Bula do Fumarato de Tenofovir Desoproxila Blanver S.A.

Fumarato de tenofovir desoproxila deve ser sempre utilizado em associação com outros agentes antirretrovirais para tratar pessoas com infecção pelo HIV-1 em adultos com 18 anos ou mais.

Fumarato de tenofovir desoproxila é também usado no tratamento da hepatite B crônica (uma infecção com o vírus da hepatite B [VHB]) em adultos com 18 anos ou mais.

Fumarato de tenofovir desoproxila não cura a infecção pelo HIV-1 ou AIDS. Os efeitos de longo prazo de fumarato de tenofovir desoproxila não são conhecidos até o momento. Pessoas que tomam fumarato de tenofovir desoproxila permanecem em risco de contrair infecções oportunistas ou outras condições que ocorrem devido à infecção pelo HIV-1.

Infecções oportunistas são infecções que se desenvolvem porque o sistema imune encontra-se debilitado. Algumas destas infecções são:

Pneumonia, infecções pelo vírus da herpes, infecções pelo complexo Mycobacterium avium (MAC).

Fumarato de tenofovir desoproxila reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou VHB?

Fumarato de tenofovir desoproxila não reduz o risco de transmissão do HIV-1 ou do VHB através do contato sexual ou sangue contaminado. Continue praticando sexo seguro e não use ou compartilhe agulhas usadas. Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dentes ou lâminas de barbear. Existe uma vacina para proteger as pessoas em risco de serem infectadas pelo VHB.

Fumarato de tenofovir desoproxila é um medicamento denominado inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleotídeo (ITRN) do HIV-1 (vírus da imunodeficiência humana) e um inibidor da polimerase do VHB.

Utilização no tratamento da infecção pelo HIV-1

Fumarato de tenofovir desoproxila deve ser sempre utilizado em associação com outros medicamentos anti-HIV para tratar pessoas com infecção pelo HIV-1.

A infecção pelo HIV destrói células CD4+ T que são importantes ao sistema imune. Após a destruição de um grande número de células T, o paciente desenvolve a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). fumarato de tenofovir desoproxila ajuda a bloquear a transcriptase reversa, uma substância química (enzima) necessária à multiplicação do HIV-1 em seu corpo. Fumarato de tenofovir desoproxila reduz a quantidade de HIV-1 no sangue (chamada carga viral) e pode ajudar a aumentar o número de células T (chamadas células CD4). Reduzindo-se a quantidade de HIV-1 no sangue (a carga viral), reduzem-se as chances de morte ou infecções que acontecem quando o sistema imune está debilitado (infecções oportunistas).

Utilização no tratamento da hepatite B crônica

Fumarato de tenofovir desoproxila atua interferindo no funcionamento normal de uma enzima (ADN polimerase do VHB) essencial para a reprodução do vírus VHB. O fumarato de tenofovir desoproxila pode ajudar na redução da quantidade de vírus da hepatite B no organismo, reduzindo a capacidade do vírus de se multiplicar e de infectar novas células hepáticas.

Não sabemos por quanto tempo o Fumarato de tenofovir desoproxila pode ajudar a combater a sua hepatite. Às vezes, os vírus modificam-se em seu organismo e os medicamentos deixam de atuar. Isto chama-se resistência ao medicamento.

O fumarato de tenofovir desoproxila pode melhorar o estado de seu fígado, mas não sabemos se o fumarato de tenofovir desoproxila diminuirá suas chances de contrair danos hepáticos (cirrose) ou câncer no fígado causado pela hepatite B crônica.

Junto com seu médico, você deve decidir se fumarato de tenofovir desoproxila é certo para você.

Não tome fumarato de tenofovir desoproxila se:

• Você for alérgico a fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer um de seus ingredientes.
• Você já estiver tomando Truvada^® (comprimido combinação de entricitabina/ fumarato de tenofovir desoproxila) ou Atripla™ (comprimido combinação de efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila), pois fumarato de tenofovir desoproxila é um dos ingredientes ativos de Truvada^® e de Atripla.
• Você está sob tratamento com adefovir dipivoxil no momento.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto a segurança e eficácia de fumarato de tenofovir desoproxila em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

O que devo evitar enquanto estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila?

Não amamente. Veja o item: “Quais cuidados devo ter ao usar o Fumarato de Tenofovir Desoproxila Blanver?”.

• Só tome fumarato de tenofovir desoproxila sob orientação médica. Não mude seu tratamento nem o interrompa sem falar primeiro com o seu médico.
• Se estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila para tratar a sua infecção por HIV, ou se tiver uma infecção pelo HIV e VHB e estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila sempre tome o fumarato de tenofovir desoproxila em combinação com outros medicamentos anti-HIV. fumarato de tenofovir desoproxila e outros produtos como fumarato de tenofovir desoproxila podem ser menos eficazes no futuro se não tomados com outros medicamentos anti-HIV porque você pode desenvolver resistência a esses medicamentos.
• Fale com seu médico sobre a possibilidade de realizar um teste de HIV antes de começar o tratamento de hepatite B crônica com o fumarato de tenofovir desoproxila.
• A dose padrão de fumarato de tenofovir desoproxila é de 1 comprimido ao dia. Se você tem problemas renais seu médico pode recomendar que você tome fumarato de tenofovir desoproxila menos frequentemente.
• Fumarato de tenofovir desoproxila pode ser tomado com ou sem uma refeição.
• Quando o seu fumarato de tenofovir desoproxila estiver acabando, consiga mais com o seu médico ou farmacêutico. Isso é muito importante porque a quantidade de vírus no seu sangue pode aumentar se o medicamento for interrompido mesmo por curto período. O vírus pode desenvolver resistência a fumarato de tenofovir desoproxila e tornar o tratamento mais difícil.
• Só tome medicamento que tenha sido prescrito especificamente para você. Não dê fumarato de tenofovir desoproxila a outros e nem tome medicamentos prescritos para outras pessoas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu

Advertência - O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. médico.

É importante que você não perca nenhuma dose. Se você perder uma dose de fumarato de tenofovir desoproxila, tome- a o mais rápido possível, e depois tome sua próxima dose programada no horário regular. Se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose, não tome a dose perdida e espere para tomar na hora programada. Não tome a próxima dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale para seu médico:

• Se você estiver grávida ou planejando engravidar. Os efeitos de fumarato de tenofovir desoproxila em mulheres grávidas ou no feto não são conhecidos. Você e o médico precisam decidir se o Fumarato de tenofovir desoproxila é o medicamento correto para o seu caso.
• Se você estiver amamentando: Não é conveniente amamentar se você estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila. Há evidências de que o fumarato de tenofovir desoproxila é excretado no leite materno e não é conhecido se pode prejudicar seu bebê. Não amamente se você está infectada pelo HIV. Se o bebê não tem o HIV, há uma possibilidade de contraí-lo através da amamentação no peito. Fale com o seu médico sobre qual a melhor maneira para alimentar seu bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Se você tiver problemas nos rins ou nos ossos.
• Se você tiver problemas no fígado, inclusive infecção pelo vírus da hepatite B.
• Foram relatados casos de ácidose láctica (aumento de ácido lático no seu sangue) e hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado) grave com esteatose (presença de gordura no seu fígado), incluindo casos fatais, com o uso de análogos de nucleosídeos, incluindo Fumarato de tenofovir desoproxila em combinação com outros antirretrovirais. A maioria dos casos ocorreu em mulheres e a obesidade e o uso prolongado de nuclosídeos podem ser fatores de risco. Converse imediatamente com seu médico caso você apresente sintomas de ácido láctica e hepatomegalia.
• Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco. Pode ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face. A causa desses efeitos e o seu impacto nas condições de saúde a longo prazo não são conhecidos até o momento.
• Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios. Se notar quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu médico.
• Fale com o seu médico sobre todas as suas condições médicas.

Uso em pacientes pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes abaixo de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em pacientes idosos

Os estudos clínicos de fumarato de tenofovir desoproxila não incluíram um número suficiente de pacientes com mais de 65 anos para determinar se a sua resposta é diferente da dos indivíduos mais jovens.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Se você tem problemas nos rins, seu médico pode recomendar que você tome Fumarato de tenofovir desoproxila menos frequentemente.

Informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.

Este medicamento contém lactose.

Estudos clínicos

Os efeitos colaterais mais comuns do fumarato de tenofovir desoproxila são:

• Erupção cutânea, dor de cabeça, dor, diarreia, depressão, fraqueza e náuseas. Os efeitos colaterais menos comuns incluem vômitos, tontura e gases intestinais.

Estudos clínicos em pacientes com hepatite B crônica

• O efeito colateral mais comum do fumarato de tenofovir desoproxila é náusea.
• Efeitos colaterais menos comuns incluem: dor abdominal, diarreia, dor de cabeça, tontura, fadiga, sintomas de resfriado como dor de garganta e coriza, dores nas costas e erupção cutânea.

Em algumas pessoas com infecção por VHB, outros efeitos adversos comuns podem incluir:

• Problemas para dormir, coceira, vômito, tontura e febre.

Experiência da comercialização

• Outros efeitos colaterais relatados depois que o fumarato de tenofovir desoproxila foi comercializado incluem acidose láctica, problemas renais (incluindo declínio ou falência da função renal), inflamação do pâncreas, inflamação do fígado, reações alérgicas (incluindo comichão ou inchaço da face, lábios, língua ou garganta), fôlego curto, dor de estômago e alto volume de urina e sede provocada por problemas renais. Foram relatadas dor e fraqueza muscular, dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como consequência de problemas renais.
• Problemas renais novos ou agravados, incluindo insuficiência renal, podem ocorrer em algumas pessoas que tomam fumarato de tenofovir desoproxila. Seu profissional da saúde deve realizar testes de sangue para verificar seus rins antes de você iniciar o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila. Se você teve problemas renais no passado ou necessitar tomar outro medicamento que pode causar problemas renais, seu profissional da saúde pode precisar fazer testes de sangue para verificar seus rins durante seu tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila.
• Testes de laboratório mostraram alterações nos ossos de pacientes tratados com fumarato de tenofovir desoproxila. Alguns pacientes HIV tratados com o Fumarato de tenofovir desoproxila desenvolveram afinamento dos ossos (osteopenia) que pode causar fraturas. Caso você já tenha tido problemas ósseos no passado, o seu médico pode necessitar solicitar exames adicionais ou prescrever medicação adicional. Além disso, pode ocorrer dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como conseqüência de problemas renais
• Foram observadas alterações na distribuição de gordura corpórea em alguns pacientes que tomam medicamentos anti-HIV. Estas alterações podem incluir aumento de gordura na região dorsal e pescoço (corcova de búfalo), nos seios e ao redor do tronco. Pode ocorrer perda de gordura nas pernas, braços e face. A causa desses efeitos e o seu impacto nas condições de saúde a longo prazo não são conhecidos até o momento.
• Em alguns pacientes com infecção por HIV avançada (AIDS), sinais e sintomas de inflamação devidos a infecções anteriores podem ocorrer pouco depois do início do tratamento com anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios. Se notar quaisquer sintomas de infecção, informe imediatamente o seu médico.
• Após interromper o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila, alguns pacientes com VHB apresentaram sintomas ou exames de sangue que comprovaram uma piora na hepatite (exacerbação). Por este motivo, seu médico deve verificar seu estado de saúde, incluindo exames sanguíneos por, no mínimo, vários meses após a interrupção do tratamento com Fumarato de tenofovir desoproxila. Após interromper o tratamento, comunique imediatamente a ocorrência de sintomas novos ou incomuns ao seu médico.
• Se tiver uma infecção pelo VHB ou se estiver infectado por ambos os vírus HIV e VHB, você poderá ter um recrudescimento da hepatite B, durante o qual a doença reaparece repentinamente pior do que antes, caso você pare de tomar Fumarato de tenofovir desoproxila. Não interrompa o tratamento com Fumarato de tenofovir desoproxila sem a orientação do seu médico. Depois de interromper o tratamento com Fumarato de tenofovir desoproxila informe imediatamente o seu médico sobre quaisquer sintomas novos, incomuns ou agravados que notar. Após parar de tomar Fumarato de tenofovir desoproxila, o seu médico ainda precisará avaliar o seu estado de saúde e fazer exames de sangue para checar o seu fígado durante muitos meses.
• Têm sido observados outros efeitos colaterais em pacientes que tomam fumarato de tenofovir desoproxila. Porém, esses efeitos colaterais podem estar associados a outros medicamentos que os pacientes estavam tomando ou à própria doença. Alguns desses efeitos colaterais podem ser graves.
• Esta lista de efeitos colaterais não está completa. Se você tem perguntas sobre os efeitos colaterais, pergunte ao seu médico, enfermeira ou farmacêutico. Você deve informar imediatamente ao seu médico sobre qualquer sintoma continuado ou novo. Seu médico pode lhe ajudar a lidar com esses efeitos colaterais.

Qual a informação mais importante que devo saber sobre fumarato de tenofovir desoproxila?

Alguns indivíduos sob tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila (análogos nucleosídeos) reportaram o desenvolvimento de uma condição grave chamada acidose lática (acúmulo de ácido lático no sangue). A acidose lática é uma emergência médica que deve ser tratada em um hospital.

Entre em contato imediatamente com seu provedor de serviços de saúde se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de acidose lática:

• Fraqueza ou fadiga.
• Dores musculares invulgares (não normais).
• Dificuldade respiratória.
• Dores estomacais com náusea e vômito.
• Sensação de frio, especialmente nos braços e nas pernas.
• Tonturas ou vertigens.
• Batimento cardíaco acelerado ou irregular.

Alguns indivíduos sob tratamento com medicamentos como o fumarato de tenofovir desoproxila desenvolveram problemas hepáticos graves, chamados hepatotoxicidade, com aumento do fígado (hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose hepática).

Entre em contato imediatamente com seu médico se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de problemas hepáticos:

• Sua pele ou o branco dos seus olhos fica amarelo (icterícia).
• Sua urina fica escura.
• Suas fezes ficam claras.
• Perda de apetite por vários dias ou mais.
• Sente o estômago embrulhado (náusea).
• Sente dores abdominais.
• Há maiores probabilidades de acidose lática ou problemas hepáticos severos se você for mulher, estiver com o peso acima do normal (obesa) ou estiver tomando medicamentos de análogos de nucleosídeos, como o fumarato de tenofovir desoproxila, há muito tempo.

Se também estiver infectado pelo vírus da hepatite B (VHB) necessitará de monitoramento cuidadoso durante vários meses após interromper o tratamento com o fumarato de tenofovir desoproxila O monitoramento inclui exames médicos e testes de sangue para verificar se houve um agravamento da infecção pelo VHB. Pacientes infectados pelo vírus da hepatite B, que recebiam tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila e interromperam o tratamento podem sofrem exacerbações da hepatite. Uma exacerbação é o retorno súbito da doença em um estágio pior do que o anterior.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico Lei 9.787, de 1999.

Comprimido revestido 300 mg

Os comprimidos estão embalados em frascos com 30 comprimidos contendo um dessecante (sache de sílica gel).

Uso oral.

Uso adulto.

Ingrediente ativo

Cada comprimido revestido contém:

300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila, equivalente a 245 mg de tenofovir desoproxila.

Ingredientes inativos

Cada comprimido contém os excipientes:

Croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, laurel sulfato de sódio, água purificada e amido. Os comprimidos são revestidos por película contendo azul de indigotina laca de alumínio, hidroxipropilmetilcelulose E6, polietilenoglicol 400 polietilenoglicol 6000, álcool etílico 96° e água purificada e dióxido de titânio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Fale com o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, inclusive medicamentos receitados ou não receitados e suplementos nutricionais.

É importante informar o seu médico se estiver tomando:

• Didanosina. fumarato de tenofovir desoproxila pode aumentar a concentração de didanosina no sangue. Você deve ter um acompanhamento mais cuidadoso se estiver tomando didanosina e Fumarato de tenofovir desoproxila juntos. Se você estiver tomando didanosina e Fumarato de tenofovir desoproxila juntos, seu médico poderá reduzir sua dose de didanosina.
• Sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir. Estes medicamentos podem aumentar a quantidade de fumarato de tenofovir desoproxila no sangue o que pode gerar mais efeitos colaterais. Se estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila e sulfato de atazanavir ou lopinavir/ritonavir juntos, precisará de acompanhamento médico cuidadoso. fumarato de tenofovir desoproxila pode diminuir a quantidade de sulfato de atazanavir no seu sangue. Se você estiver tomando fumarato de tenofovir desoproxila e sulfato de atazanavir juntos, você também deve tomar ritonavir.
• Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para tratar a infecção por Hepatite C.
• Medicamentos que afetam seus rins, tais como, mas não limitados: cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, aminoglicosídeos (por ex. gentamicina) e altas doses ou diversos AINEs.
• Fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser administrado com outros medicamentos que tenham fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir alafenamida.
• Fumarato de tenofovir desoproxila não deve ser administrado em conjunto com adefovir dipivoxil no tratamento da hepatite B crônica.

Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for adicionado ou retirado da terapêutica. Toda vez que você for ao seu médico ou prestador de serviços de saúde, forneça uma cópia dessa lista antes que ele prescreva ou avie uma receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica em pacientes com infecção pelo HIV-1

Pacientes sem tratamento prévio

Estudo 903

Serão relatados a seguir os dados até a semana 144 do Estudo 903, um estudo duplo cego, multicêntrico ativamente controlado que comparou Fumarato de Tenofovir Desoproxila (300 mg uma vez ao dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus estavudina (d4T), lamivudina e efavirenz em 600 pacientes sem experiência prévia de tratamento antirretroviral. A média de idade dos pacientes foi 36 anos (variando de 18 a 64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. O valor médio de CD4⁺ no início do estudo era de 279 células/mm³ (variando de 3 – 956). A carga viral mediana foi de 77.600 cópias/mL (variando de 417 – 5.130.000). Os pacientes foram estratificados por RNA HIV-1 e CD4⁺ basais. Quarenta e três por cento dos pacientes tinham cargas virais basais >100.000 cópias/mL e 39% tinham contagem de células CD4⁺ <200 células/mm³. Os resultados do tratamento nas semanas 48 e 144 estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados do tratamento randomizado nas semanas 48 e 144 (Estudo 903)

-	48ª semana		144ª semana
Resultados	Fumarato de Tenofovir Desoproxila + 3TC + EFV (N = 299)	d4T + 3TC + EFV (N = 301)	Fumarato de Tenofovir Desoproxila + 3TC + EFV (N = 299)	d4T + 3TC + EFV (N = 301)
Respondedora	79%	82%	68%	62%
Falha virológicab	6%	4%	10%	8%
Rebote	5%	3%	8%	7%
Nunca suprimiu	0%	1%	0%	0%
Adicionou um agente antirretroviral	1%	1%	2%	1%
Morte	<1%	1%	<1%	2%
Descontinuou por efeito adverso	6%	6%	8%	13%
Descontinuou por outras razõesc	8%	7%	14%	15%

^a. Pacientes atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL confirmado até a semana 48 e 144.
^b. Inclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma carga viral <400 cópias/mL até a semana 48 e 144.
^c. Inclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

A capacidade em atingir concentrações de RNA HIV-1 plasmáticas inferiores a 400 cópias/mL até a semana 144, foi similar em ambos os grupos de tratamento para a população estratificada no início do estudo com base na concentração de RNA HIV-1 (> ou <100.000 cópias/mL) e contagem de células CD4⁺ (< ou ≥ 200 células/mm³). Até a 144ª semana de terapia, 62% e 58% dos pacientes nos braços Fumarato de Tenofovir Desoproxila e estavudina respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <50 cópias/mL confirmadas. A elevação média da contagem de células CD4⁺ a partir do basal foi de 263 células/mm³ para o braço do Fumarato de Tenofovir Desoproxila e 283 células/mm³ para o braço da estavudina.

Até a semana 144, 11 pacientes no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila e 9 pacientes no grupo estavudina apresentaram um novo evento da Classe C do CDC.

Estudo 934

Dados obtidos em 144 semanas são relatados para o Estudo 934, um ensaio clínico randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo comparando entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila administrados em combinação com efavirenz versus uma combinação de dose fixa zidovudina/lamivudina administrada em combinação com efavirenz em 511 pacientes não tratados previamente com antirretrovirais. Os pacientes receberam uma combinação de dose fixa de entricitabina e tenofovir DF com efavirenz no lugar de entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila com efavirenz no período entre a 96ª e a 144ª semana. Os pacientes apresentavam uma média de idade de 38 anos (idade 18 – 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A contagem de células CD4⁺ basal média era de 245 células/mm³ (faixa 2 – 1191) e a mediana de RNA HIV-1 plasmático basal era 5,01 log10 cópias/mL (faixa 3,56-6,54). Os pacientes foram estratificados por contagem de CD4⁺ basal (< ou >200 células/mm³); 41% apresentavam contagens de células CD4⁺ 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento após 48 e 144 semanas para aqueles pacientes que não apresentaram resistência ao efavirenz no basal são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados do tratamento randomizado nas Semanas 48 e 144 (Estudo 934)

Resultados	48ª semana		144ª semana
	FTC + Fumarato de Tenofovir Desoproxila + EFV	AZT/3TC + EFV	FTC + Fumarato de Tenofovir Desoproxila + EFV	AZT/3TC + EFV
	(N=244)	(N=243)	(N=227)a	(N=229)a
Respondedorb	84%	73%	71%	58%
Falha virológicac	2%	4%	3%	6%
Rebote	1%	3%	2%	5%
Nunca suprimiu	0%	0%	0%	0%
Alteração no regime antirretroviral	1%	1%	1%	1%
Morte	<1%	1%	1%	1%
Descontinuou devido a evento adverso	4%	9%	5%	12%
Descontinuou por outras razõesd	10%	14%	20%	22%

^a. Pacientes respondedores nas semanas 48 ou 96 (HIV-1 RNA <400 cópias/mL) mas que não consentiram em continuar o estudo após as semanas 48 ou 96 foram excluídos da análise.
^b. Pacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL confirmado durante as semanas 48 e 144.
^c. Inclui falha e rebote viral confirmado para atingir <400 cópias/mL confirmados durante as semanas 48 e 144.
^d. Inclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outras razões.

Durante a semana 48, 84% e 73% dos pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, alcançaram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL (71% e 58% durante a semana 144). A diferença na proporção de pacientes que atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <400 cópias/mL durante 48 semanas em grande parte resulta do maior número de descontinuações devido a eventos adversos e outras razões no grupo recebendo zidovudina/lamivudina neste estudo aberto. Em adição, 80% e 70% dos pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram RNA HIV-1 <50 cópias/mL durante a semana 48 (64% e 56% durante a semana 144). O aumento médio a partir do basal na contagem de células CD4⁺ foi de 190 células/mm³ no grupo Emtriva (entricitabina) + Fumarato de Tenofovir Desoproxila e 158 células/mm³ no grupo recebendo zidovudina/lamivudina na semana 48 (312 e 271 células/mm³ na semana 144).

Durante 48 semanas, 7 pacientes no grupo entricitabina + Fumarato de Tenofovir Desoproxila e 5 pacientes no grupo zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento CDC de Classe C (10 e 6 pacientes durante 144 semanas).

Pacientes previamente tratados

Estudo 907

O Estudo 907 foi um ensaio multicêntrico, duplo cego, controlado por placebo, com a duração de 24 semanas, no qual o Fumarato de Tenofovir Desoproxila foi adicionado a um regime antirretroviral estável, em 550 pacientes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em estudo cego, a todos os pacientes que continuaram no estudo foi oferecido Fumarato de Tenofovir Desoproxila de rótulo aberto por 24 semanas adicionais. Os pacientes apresentavam uma contagem média inicial de células CD4⁺ de 427 células/mm³ (intervalo 23-1.385), um valor mediano de carga viral inicial de 2.340 cópias/mL (intervalo 50-75.000) e uma duração média do tratamento anti-HIV-1 anterior de 5,4 anos. A média da idade dos pacientes era de 42 anos, 85% do sexo masculino, 69% caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.

Alterações médias dos níveis basais plasmáticos de carga viral em (log10 cópias/mL) em períodos de até 48 semanas são apresentados na Figura 1 abaixo.

Figura 1. Alteração média da carga viral (em log¹⁰ cópias/mL), até às 48 semanas: Estudo 907 (todos os dados disponiveis)^†

A Tabela 3 resume a porcentagem de pacientes com carga viral <400 cópias/mL e os resultados dos pacientes na semana 48.

Tabela 3. Resultados do tratamento randomizado (Estudo 907)

Resultados	(0 - 24 semanas)		(0 - 48 semanas)	(24 - 48 semanas)
	Fumarato de Tenofovir Desoproxila	Placebo	Fumarato de Tenofovir Desoproxila	Placebo trocado por Fumarato de Tenofovir Desoproxila
	(N=368)	(N=182)	(N=368)	(N=170)
Carga viral <400 cópias/mLa	40%	11%	28%	30%
Falha virológicab	53%	84%	61%	64%
Descontinuou devido a efeitos adversos	3%	3%	5%	5%
Descontinuou devido a outros motivosc	3%	3%	5%	1%

^a. Pacientes com RNA HIV-1 <400 cópias/mL sem interrupção prévia da droga do estudo nas semanas 24 e 48 respectivamente.
^b. Pacientes com RNA HIV-1 ≥400 cópias/mL falência de eficácia ou RNA HIV-1 faltante nas semanas 24 e 48 respectivamente.
c. Inclui pacientes perdidos durante o seguimento, pacientes que abandonaram ou foram retirados, não adesão, violação do protocolo e outros motivos.

Com 24 semanas de terapia havia uma maior proporção de pacientes com RNA HIV-1 <50 cópias/mL no braço do Fumarato de Tenofovir Desoproxila comparado com o braço placebo (19% e 1% respectivamente). A alteração média na contagem absoluta de CD4⁺ na semana 24 foi +11 células/mm³ para o grupo do Fumarato de Tenofovir Desoproxila e de –5 células/mm³ no grupo placebo. A alteração média na contagem absoluta de CD4⁺ na semana 48 foi +4 células/ mm³ no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila.

Na semana 24, um paciente no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila apresentou um novo evento da Classe C do CDC; nenhum paciente no grupo placebo apresentou um novo evento da Classe C do CDC.

Eficácia clínica em pacientes com hepatite B crônica

Hepatite B crônica HBeAg-Negativo

O estudo 0102 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego, ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila 300 mg comparado ao Hepsera (10 mg em 375 sujeitos HBeAg- (anti-HBe+) com função hepática compensada, a maioria não tratada previamente com nucleosídeos. A idade média dos sujeitos era 44 anos, 77% homens, 25% asiáticos, 65% caucasianos, 17% receberam anteriormente terapia interferon- alfa e 18% haviam sido tratados anteriormente com nucleosídeos (16% com experiência anterior com lamivudina). No basal, os sujeitos apresentavam média pontual de 7,8 na escala necroinflamatória de Knodell; valores médios plasmáticos de DNA de VHB de 6,9 log10 cópias/mL; e a média da ALT sérica era de 140 U/L.

Hepatite B crônica HBeAg-Positivo

O estudo 0103 foi um estudo Fase 3, randomizado, duplo cego, ativo controlado do Fumarato de Tenofovir Desoproxila 300 mg comparado ao Hepsera (10 mg em 266 sujeitos HBeAg+ não tratados previamente com nucleosídeos com função hepática compensada. A idade média dos sujeitos era 34 anos, 69% homens, 36% asiáticos, 52% caucasianos, 16% receberam anteriormente terapia interferon-alfa e <5% haviam sido tratados anteriormente com nucleosídeos. No basal, os sujeitos apresentavam média pontual de 8,4 na escala necroinflamatória de Knodell; valores médios plasmáticos de DNA de VHB de 8,7 log10 cópias/mL; e a média da ALT sérica era de 147 U/L.

A análise primária dos dados foi realizada depois que todos os sujeitos atingiram 48 semanas de tratamento e os resultados estão resumidos a seguir.

Em ambos os estudos, o desfecho primário de eficácia foi a resposta completa ao tratamento definido como sendo DNA de VHB <400 cópias/mL (69 UI/mL) e uma melhora de pelo menos 2 pontos na escala necroinflamatória de Knodell, sem piora na escala de fibrose de Knodell na 48ª semana (Tabela 4).

Tabela 4. Resposta histológica, virológica, bioquímica e sorológica na 48ª semana

-	0102 (HBeAg-)		0103 (HBeAg+)
	Fumarato de Tenofovir Desoproxila (N=250)	Hepsera (N=125)	Fumarato de Tenofovir Desoproxila (N=176)	Hepsera (N=90)
Resposta completa	71%	49%	67%	12%
Histologia
Resposta histológicaa	72%	69%	74%	68%
DNA VHB
<400 cópias/mL (<69 UI /mL)	93%	63%	76%	13%
ALT
ALT normalizadab	76%	77%	68%	54%
Sorologia
Perda/soroconversão HBeAg	NAc	NAc	20%/19%	16%/16%
Perda/soroconversão HBsAg	0/0	0/0	3%/1%	0/0

^a. Melhoria na escala necroinflamatória de Knodell de pelo menos 2 pontos sem piora na escala de fibrose de Knodell.
^b. A população usada para a análise de normalização da ALT incluiu somente sujeitos com ALT acima do LSN na linha basal.
^c. NA = Não aplicável.

Tratamento após 48 semanas

Nos estudos 0102 (HBeAg-negativo) e 0103 (HBeAg-positivo), os sujeitos passaram sem interrupções no tratamento para um programa aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila até a 96ª semana após terem recebido tratamento duplo cego durante 48 semanas (Fumarato de Tenofovir Desoproxila ou Hepsera). A partir da 72ª semana, inclusive, foi possível adicionar entricitabina ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila em sujeitos com valores detectáveis de DNA de VHB.

No estudo 0102, 90% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila completaram as 96 semanas de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila seguido pelo tratamento aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, 89% apresentaram DNA de VHB não detectável (< 400 cópias/mL), e 71% apresentaram normalização da ALT na 96ª semana. No grupo de sujeitos randomizados para o Hepsera seguido pelo tratamento aberto com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, 88% completaram 96 semanas de tratamento; 96% deste coorte apresentaram DNA de VHB não detectável (< 400 cópias/mL) e 71% apresentaram normalização da ALT na 96ª semana. A entricitabina foi adicionada ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila em 2 (<1%) sujeitos inicialmente randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila e em nenhum dos randomizados para o Hepsera. Nenhum sujeito em qualquer grupo de tratamento apresentou perda/soroconversão HBsAg até a 96ª semana.

No estudo 0103, 82% dos sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila completaram as 96 semanas de tratamento. Entre os sujeitos randomizados para o Fumarato de Tenofovir Desoproxila, 81% apresentaram DNA de VHB não detectável (< 400 cópias/mL), 64% apresentaram normalização da ALT, 27% apresentou perda HBeAg (23% soroconversão para anticorpo anti-HBe), e 5% apresentou perda HBsAg (4% soroconversão para anticorpo anti-HBs) até a 96ª semana. Entre os sujeitos randomizados para o Hepsera seguido por um tratamento aberto de até 48 semanas com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, 92% dos sujeitos completaram 96 semanas de tratamento; 76% apresentaram DNA de VHB não detectável (< 400 cópias/mL), 67% apresentaram normalização da ALT, 24% apresentaram perda HBeAg (21% soroconversão para anticorpo anti-HBe), e 6% apresentou perda HBsAg (5% soroconversão para anticorpo anti-HBs) até a 96ª semana. A entricitabina foi adicionada ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila em 15 (9%) sujeitos randomizados para Fumarato de Tenofovir Desoproxila, e em 13 (14%) sujeitos randomizados para Hepsera.

Entre os estudos combinados de tratamento do VHB, o número de sujeitos com substituições associadas à resistência à lamivudina ou adefovir era muito pequeno para se estabelecer a eficácia neste subgrupo.

Características Farmacológicas

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Descrição

Fumarato de Tenofovir Desoproxila é o nome comercial do fumarato de tenofovir desoproxila (uma pró-droga do tenofovir), que é um sal do ácido fumárico do bis-isopropoxicarboniloximetil éster derivado do tenofovir. O fumarato de tenofovir desoproxila é convertido, in vivo, em tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo acíclico (nucleotídeo) análogo da adenosina 5'-monofosfato. O tenofovir é ativo contra a transcriptase reversa do HIV-1.

O nome químico do fumarato de tenofovir desoproxila é fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina (1:1).

A sua fórmula molecular é C₁₉H₃₀N₅O₁₀P • C₄H₄O₄ e o seu peso molecular é de 635,52. A sua fórmula estrutural é a seguinte:

O fumarato de tenofovir desoproxila é um pó cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de 13,4 mg/mL em água destilada a 25°C. Tem um coeficiente de partição em tampão octanol/fosfato (pH 6,5) (log p) de 1,25 a 25°C.

Os comprimidos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila devem ser administrados por via oral.

Salvo indicação em contrário, nesta bula, todas as dosagens são expressas em termos de fumarato de tenofovir desoproxila.

Microbiologia

Mecanismo de ação

O fumarato de tenofovir desoproxila é um medicamento antiviral. O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão na substância ativa, tenofovir, e fosforilações subsequentes por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato, o metabólito ativo. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 e da transcriptase reversa do VHB competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases α e β do DNA dos mamíferos e da polimerase γ do DNA mitocondrial. 

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue periférico. A CE₅₀ (concentração efetiva 50%) do tenofovir situou-se no intervalo de 0,04 μM e 8,5 μM. Em estudos de associação farmacológica, o tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1 (com valores de CE₅₀ variando de 0,5 μM a 2,2 μM) e atividade específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE₅₀ variaram de 1,6 μM a 5,5 μM).

Resistência

Foram selecionadas cepas de culturas de células HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressavam uma mutação K65R na sequência que codifica a transcriptase reversa e evidenciaram uma suscetibilidade 2 a 4 vezes menor ao tenofovir.

No Estudo 903 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de Tenofovir Desoproxila + lamivudina + efavirenz versus estavudina + lamivudina + efavirenz), análises genotípicas de isolados de pacientes com falha virológica até a semana 144 demonstraram desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz e lamivudina ocorrendo mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8/47 (17%) dos isolados de paciente analisados no braço recebendo Fumarato de Tenofovir Desoproxila e em 2/49 (4%) dos isolados de pacientes analisados no braço da estavudina. Dos 8 pacientes cujos vírus desenvolveram K65R no braço de Fumarato de Tenofovir Desoproxila em 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e um na semana 96. Outras mutações resultando em resistência ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila não foram identificadas neste estudo.

No Estudo 934 de pacientes não tratados previamente (Fumarato de Tenofovir Desoproxila + Emtriva (entricitabina) + efavirenz versus zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz), análises genotípicas realizadas em isolados de HIV-1 de todos os pacientes com falha virológica confirmada com >400 cópias/mL de RNA HIV-1 na semana 144 ou descontinuação precoce demonstraram desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efavirenz ocorrendo mais frequentemente e de forma similar entre os dois braços de tratamento. A mutação M184V, associada à resistência a Emtriva (entricitabina) e lamivudina, foi observada em 2/19 dos isolados de pacientes analisados no grupo Fumarato de Tenofovir Desoproxila + Emtriva (entricitabina) e em 10/29 dos isolados de pacientes analisados no grupo recebendo zidovudina/lamivudina. Durante 144 semanas do Estudo 934, nenhum paciente desenvolveu uma mutação K65R detectável no seu HIV-1, conforme observado através de análises genotípicas padrão.

Resistência cruzada

Foi reconhecida a existência de resistência cruzada com alguns inibidores da transcriptase reversa. A mutação K65R selecionada pelo tenofovir é também selecionada em alguns indivíduos infectados pelo HIV-1 tratados com abacavir, didanosina ou zalcitabina. Os isolados de HIV-1 com esta mutação também mostraram suscetibilidade reduzida a entricitabina e lamivudina. Assim, a resistência cruzada entre estas drogas pode ocorrer em pacientes cujos vírus albergam a mutação K65R. Os isolados de HIV-1 de pacientes (N=20) cujo HIV-1 expressava uma média de 3 mutações na transcriptase reversa associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade ao tenofovir.

Nos Estudos 902 e 907 conduzidos em pacientes previamente tratados (Fumarato de Tenofovir Desoproxila + Terapia Antirretroviral Padrão (TAR) comparada a placebo + TAR), 14/304 (5%) dos pacientes tratados com Fumarato de Tenofovir Desoproxila com falha virológica durante a semana 96, tiveram suscetibilidade reduzida ao tenofovir de >1,4 vezes (mediana 2,7 vezes). Análise genotípica da linha base e isolados que falharam, mostraram o desenvolvimento da mutação K65R no gene transcriptase reversa do HIV-1.

Avaliou-se a resposta virológica à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila em função da genotipagem viral no momento da inclusão no estudo (N=222) em pacientes previamente tratados, que participaram dos Estudos 902 e 907.

Nestes estudos clínicos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de HIV-1 iniciais que expressavam pelo menos uma mutação dos ITRN. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), e mutação de resistência associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V), dentre outras. A maioria dos pacientes avaliados apresentava ainda mutações associadas à utilização de IP ou ITRNN. As respostas virológicas dos pacientes no subgrupo em que foi efetuada a genotipagem foram semelhantes aos resultados globais dos estudos.

Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões de mutação nos resultados virológicos. Devido ao elevado número de comparações potenciais, estas não foram submetidas à análise estatística. Vários graus de resistência cruzada do Fumarato de Tenofovir Desoproxila a mutações preexistentes associadas à resistência à zidovudina foram observados e pareceram depender do número de mutações específicas. Os pacientes cujo HIV-1 expressava 3 ou mais mutações associadas à zidovudina, incluindo a mutação da transcriptase reversa M41L ou L210W, medicados com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, evidenciaram respostas reduzidas à terapia com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, no entanto, essas respostas apresentavam ainda assim uma melhora comparativamente aos pacientes do grupo placebo. A presença das mutações D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não parecem afetar a resposta ao tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila. Pacientes cujo vírus apresentou uma substituição L74V sem substituições associadas à resistência à zidovudina (N=8) tinham resposta reduzida ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila. Dados limitados estão disponíveis para os sujeitos cujo vírus apresentou uma substituição Y115F (N=3), uma substituição Q151M (N=2), ou uma inserção T69 (N=4), e todos tiveram uma resposta reduzida.

Nas análises definidas no protocolo, a resposta virológica ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila não foi reduzida nos pacientes com HIV-1 que expressavam a mutação de resistência associada à abacavir/entricitabina/lamivudina (M184V). As respostas de RNA HIV-1 entre estes pacientes foram mantidas até a semana 48.

Análise fenotípica dos Estudos 902 e 907

A resposta virológica à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila foi avaliada em relação ao fenótipo no momento da inclusão no estudo (N=100) em pacientes previamente tratados que participaram nos dois ensaios controlados. A análise fenotípica do HIV-1, no momento da inclusão dos pacientes nestes estudos demonstrou uma correlação entre a suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila e a resposta à terapêutica com Fumarato de Tenofovir Desoproxila. A tabela 5 resume a variação da carga viral de acordo com a suscetibilidade ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila.

Tabela 5. Variação da carga viral à 24ª semana em função da suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (Intenção de tratar)^a

Suscetibilidade inicial ao Fumarato de Tenofovir Desoproxilab	Variação de RNA HIV-1c (N)
<1	-0,74 (35)
>1 e ≤ 3	-0,56 (49)
>3 e ≤ 4	-0,3 (7)
>4	-0,12 (9)

^a. A suscetibilidade ao tenofovir foi determinada por ensaio fenotípico recombinante Antivirogram (Virco).
^b. Alteração da suscetibilidade (n° de vezes) em relação ao vírus selvagem.
^c. Variação média da carga viral log₁₀ cópias/mL em relação aos valores iniciais, na 24ª semana (DAVG24).

Atividade contra o VHB

Atividade antiviral

A atividade antiviral do tenofovir contra o VHB foi avaliada em células HepG2 2.2.15. Os valores CE50 para o tenofovir variaram de 0,14 a 1,5 M, com valores CC50 (50% concentração na citotoxicidade) >100 M. Em estudos de atividade antiviral combinada em cultura de células de tenofovir com nucleosídeos anti-VHB inibidores da transcriptase reversa entricitabina, entecavir, lamivudina e telbivudina, não foram observadas atividades antagonísticas.

Resistência

Foi realizada uma análise de resistência genotípica cumulativa do Fumarato de Tenofovir Desoproxila de isolados emparelhados pré e durante o tratamento usando uma análise de tratamento efetivo. Pacientes permanecendo virêmicos com DNA de VHB >400 cópias/mL na última visita de avaliação do estudo após 96 semanas de tratamento cumulativo (16%[26/160] de pacientes HBeAg positivos no estudo 103 e 3% [8/234] de pacientes HBeAg negativos no estudo 102) tiveram a resistência genotípica avaliada. Estes 34 pacientes com viremia eram primariamente pacientes não tratados previamente e receberam Fumarato de Tenofovir Desoproxila por até 96 semanas. Destes, 65% (17/26) dos pacientes HBeAg-positivos e 13% (1/8) dos pacientes HBeAg-negativos apresentavam uma carga viral basal de >9 log₁₀ cópias/mL.

Além disso, 16 dos 84 sujeitos HBeAg-positivo que receberam 48 semanas de Hepsera e depois mudaram para Fumarato de Tenofovir Desoproxila por até 48 semanas, e 18 dos 53 sujeitos previamente tratados com Hepsera de um estudo Fase 2 em andamento que receberam monoterapia de Fumarato de Tenofovir Desoproxila por até 48 semanas e que apresentavam níveis plasmáticos de DNA de VHB >400 cópias/mL, foram incluídos na análise de resistência. Os sujeitos no estudo Fase 2 tinham sido previamente tratados por 24 a 96 semanas com Hepsera para infecção crônica por VHB e apresentavam níveis plasmáticos de DNA de VHB ≥ 1.000 cópias/mL no rastreamento.

Nos três estudos do tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila foram obtidos dados genotípicos emparelhados de 55 de 68 pacientes virêmicos. Não ocorreram substituições específicas de aminoácidos no domínio da transcriptase reversa do VHB com frequência suficiente para serem associadas com a resistência ao Fumarato de Tenofovir Desoproxila (análises genotípicas ou fenotípicas).

Nos três estudos de tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, antes do tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, 13 e 10 sujeitos apresentaram VHB contendo substituições associadas com a resistência ao adefovir (rtA181T/V e/ou rtN236T) ou substituição associada a resistência à lamivudina (rtM204I/V), respectivamente. Após 96 semanas de tratamento com Fumarato de Tenofovir Desoproxila, 11 dos 13 indivíduos com VHB resistente ao adefovir e 8 dos 10 sujeitos com VHB resistente à lamivudina atingiram supressão virológica (DNA de VHB <400 cópias/mL). Dois dos 4 pacientes que apresentaram ambas as substituições rtA181T/V e rtN236T permaneceram virêmicos após 24 semanas de monoterapia com o Fumarato de Tenofovir Desoproxila.

Resistência cruzada

Foi observada a existência de resistência cruzada com alguns inibidores da transcriptase reversa do VHB.

Em análises celulares, cepas de VHB expressando substituições rtV173L, rtL180M e rtM204I/V associadas com resistência à lamivudina e telbivudina demonstraram suscetibilidade ao tenofovir variando entre 0,7 a 3,4 vezes a do vírus tipo selvagem. As substituições duplas rtL180M e rtM204I/V conferiram uma suscetibilidade reduzida em 3,4 vezes ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, e rtM250V associadas com resistência ao entecavir demonstraram suscetibilidade ao tenofovir variando entre 0,6 a 6,9 vezes a do vírus tipo selvagem. Uma cepa VHB expressando rtL180M, rtT184G, rtS202I e rtM204V reunidos apresentou uma redução de 6,9 vezes na suscetibilidade ao tenofovir.

Cepas de VHB expressando substituições rtA181V e/ou rtN236T associadas com resistência ao adefovir demonstraram reduções na suscetibilidade ao tenofovir variando entre 2,9 a 10 vezes a do vírus tipo selvagem.

Cepas contendo a substituição rtA181T apresentaram suscetibilidade ao tenofovir variando entre 0,9 a 1,5 vezes a do vírus tipo selvagem.

Farmacologia clínica

Farmacocinética

A farmacocinética do fumarato de tenofovir desoproxila foi avaliada em voluntários sadios e em indivíduos infectados com o HIV-1, sendo semelhante nas duas populações.

Absorção

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila é uma pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir contido no Fumarato de Tenofovir Desoproxila é de aproximadamente 25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de Fumarato de Tenofovir Desoproxila 300 mg a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (C_max) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da C_max e da AUC são de 0,30 ± 0,09 µg/mL e 2,29 ± 0,69 µg·hr/mL, respectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose de Fumarato de Tenofovir Desoproxila administrada entre 75 e 600 mg, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila após uma refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC_0-∞ do tenofovir de aproximadamente 40% e da C_max de aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de Fumarato de Tenofovir Desoproxila com uma refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética do tenofovir quando comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a Cmax do fármaco. Os valores da C_max e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12 µg/mL e 3,32 ± 1,37 µg·hr/mL, após a múltipla administração pós-prandial de Fumarato de Tenofovir Desoproxila 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 μg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6 L/kg e 1,2 ± 0,4 L/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as enzimas do sistema CYP.

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de Fumarato de Tenofovir Desoproxila, a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a administração oral múltipla (pós-prandial) de Fumarato de Tenofovir Desoproxila 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela eliminação.

Populações especiais

Etnia

Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações.

Sexo

A farmacocinética do tenofovir é similar nos sexos masculino e feminino.

Pacientes pediátricos e geriátricos

Não foram efetuados estudos farmacocinéticos em crianças (65 anos).

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg de Fumarato de Tenofovir Desoproxila foi estudada em pacientes não HIV com insuficiência hepática de moderada a grave. Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com pacientes normais. Não houve necessidade de alteração da dose de Fumarato de Tenofovir Desoproxila nos pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou com doença renal terminal que requer diálise, a C_max e a AUC _0-∞ do tenofovir foram aumentadas (Tabela 6). Recomenda-se que o intervalo de doses do Fumarato de Tenofovir Desoproxila seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.

Tabela 6. Parâmetros farmacocinéticos (média + DP) do tenofovira em pacientes com graus variáveis de insuficiência renal

Clearance de Creatinina basal (mL/min)	>80 (N=3)	50-80 (N=10)	30-49 (N=8)	12-29 (N=11)
Cmax (µg/mL)	0,34 + 0,03	0,33 + 0,06	0,37 + 0,16	0,60 + 0,19
AUC 0-∞ (µg·hr/mL)	2,18 + 0,26	3,06 + 0,93	6,01 + 2,50	15,98 + 7,22
CL/F (mL/min)	1.043,7 + 115,4	807,7 + 279,2	444,4 + 209,8	177,0 + 97,1
CL renal (mL/min)	243,5 + 33,3	168,6 + 27,5	100,6 + 27,5	43,0 + 31,2

^a 300 mg, dose única de Fumarato de Tenofovir Desoproxila.

O tenofovir é eficientemente removido por hemodiálise, com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Depois de uma dose única de 300 mg de Fumarato de Tenofovir Desoproxila, uma sessão de hemodiálise de quatro horas removeu aproximadamente 10% da dose administrada de tenofovir.

Avaliação das interações medicamentosas

Em concentrações substancialmente superiores (~300 vezes) às observadas in vivo, o tenofovir não inibiu in vitro o metabolismo de vários fármacos, mediado por qualquer das seguintes isoformas humanas do complexo CYP: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1. Contudo, observou-se uma redução pequena, mas estatisticamente significativa (6%) no metabolismo do substrato do CYP1A. Com base nos resultados dos experimentos in vitro e na via de eliminação conhecida do tenofovir, o potencial de interações mediadas pelo CYP, entre o tenofovir e outros medicamentos é reduzido.

O Fumarato de Tenofovir Desoproxila foi avaliado em voluntários sadios, em associação com abacavir, atazanavir, didanosina, efavirenz, entricitabina, entecavir, indinavir, lamivudina, lopinavir/ritonavir, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais, ribavirina, saquinavir/ritonavir e tacrolimus. As tabelas 7 e 8 resumem os efeitos farmacocinéticos do produto co-administrado sobre a farmacocinética do tenofovir e os efeitos de Fumarato de Tenofovir Desoproxila na farmacocinética da droga co-administrada.

Tabela 7. Interações medicamentosas: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos do tenofovir^a na presença do fármaco co-administrado

Fármaco Co-administrado	Dose do Fármaco Co-administrado (mg)	N	% de Alteração dos Parâmetros Farmacocinéticos do tenofovirb (IC 90%)
			Cmax	AUC	Cmin
Abacavir	300 dose única	8	⇔	⇔	NC
Atazanavirc	400 uma vez ao dia x 14 dias	33	↑ 14 (↑ 8 a ↑ 20)	↑ 24 (↑ 21 a ↑ 28)	↑ 22 (↑15 a ↑ 30)
Didanosina (revestimento entérico)	400 dose única	25	⇔	⇔	⇔
Didanosina (formulação tamponada)	250 ou 400 uma vez ao dia x 7 dias	14	⇔	⇔	⇔
Efavirenz	600 uma vez ao dia x 14 dias	29	⇔	⇔	⇔
Entricitabina	200 uma vez ao dia x 7 dias	17	⇔	⇔	⇔
Entecavir	1 mg uma vez ao dia x 10 dias	28	⇔	⇔	⇔
Indinavir	800 três vezes ao dia x 7 dias	13	⇔		⇔
Lamivudina	150 duas vezes ao dia x 7 dias	15	↑ 14 (↑ 3 a ↑ 33)	⇔	⇔
Lopinavir/Ritonavir	400/100 duas vezes ao dia x 14 dias	24	⇔	⇔	⇔
Nelfinavir	1250 duas vezes ao dia x 14 dias	29	⇔	↑ 32 (↑ 25 a ↑ 38)	↑ 51 (↑ 37 a ↑ 66)
Saquinavir/Ritonavir	1.000/100 duas vezes ao dia x 14 dias	35	⇔	⇔	↑ 23 (↑ 16 a ↑ 30)
Tacrolimus	0,05 mg/kg duas vezes ao dia x 7 dias	21	↑ 13 (↑ 1 a ↑ 27)	⇔	⇔

^a. Os pacientes receberam Fumarato de Tenofovir Desoproxila 300 mg uma vez ao dia.
b. Elevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ⇔ ; NC = Não calculado.
^c. Reyataz - Informação de bula.

Após múltiplas doses para pacientes HIV- e HBV- negativos recebendo tanto terapia prolongada com metadona ou contraceptivos orais, ou doses únicas de ribavirina, a farmacocinética do tenofovir em estado de equilíbrio foi similar àquela observada em estudos prévios, indicando não haver interações medicamentosas significantes entre estes agentes e Fumarato de Tenofovir Desoproxila.

Tabela 8. Interações medicamentosas: Alterações nos parâmetros farmacocinéticos para droga coadministrada na presença de Fumarato de Tenofovir Desoproxila

Droga Co-administrada	Dose da Droga Coadministrada (mg)	N	% de Alteração dos Parâmetros Farmacocinéticos da Droga Co-administradaa (IC 90% )
			Cmax	AUC	Cmin
Abacavir	300 uma vez	8	↓ 12 (↓ 1 a ↓ 26)	⇔	NA
Atazanavirb	400 uma vez ao dia  14 dias	34	↓ 21 (↓ 27 a ↓ 14)	↓ 25 (↓ 30 a ↓ 19)	↓ 40 (↓ 48 a ↓ 32)
Atazanavirb	Atazanavir/ Ritonavir 300/100 uma vez ao dia  42 dias	10	↓ 28 (↓ 50 a ↑ 5)	↓ 25c (↓ 42 a ↓ 3)	↓ 23c (↓ 46 a ↑ 10)
Efavirenz	600 uma vez ao dia x 14 dias	30	⇔	⇔	⇔
Entricitabina	200 uma vez ao dia x 7 dias	17	⇔	⇔	↑ 20 (↑ 12 a ↑ 29)
Entecavir	1 mg uma vez ao dia x 10 dias	28	⇔	↑ 13 (↑ 11 a ↑ 15)	⇔
Indinavir	800 três vezes ao dia  7 dias	12	↓ 11 (↓ 30 a ↑ 12)	⇔	⇔
Lamivudina	150 duas vezes ao dia x 7 dias	15	↓ 24 (↓ 34 a ↓ 12)	⇔	⇔
Lopinavir Ritonavir	Lopinavir/Ritonavir 400/100 duas vezes ao dia x 14 dias	24	⇔	⇔	⇔
Metadonad	40–110 uma vez ao dia x 14 diase	13	⇔	⇔	⇔
Nelfinavir Metabólito M8	1.250 duas vezes ao dia x 14 dias	29	⇔	⇔	⇔
Contraceptivos Oraisf	Etinil estradiol/ Norgestimato (OrthoTricyclen) uma vez ao dia x 7 dias	20	⇔	⇔	⇔
Ribavirina	600 uma vez	22	⇔	⇔	NA
Saquinavir Ritonavir	Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 duas vezes ao dia x 14 dias	32	↑ 22 (↑ 6 a ↑ 41) ⇔	↑ 29g (↑ 12 a ↑ 48) ⇔	↑ 47g (↑ 23 a ↑ 76) ↑ 23 (↑ 3 a ↑ 46)
Tacrolimus	0,05 mg/kg duas vezes ao dia x 7dias	21	⇔	⇔	⇔

^a. Aumento = ↑; Redução = ↓; Sem Efeito = ⇔; NA = Não Aplicável.
^b. Informações de bula Reyataz. 
^c. Em pacientes infectados por HIV, a adição de tenofovir DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir resultou em valores AUC e C_min de atazanavir que foram 2,3 e 4 vezes maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de atazanavir administrados isoladamente. d. Exposições a metadona R-(ativa), S- e total foram equivalentes quando administrada isoladamente ou com Fumarato de Tenofovir Desoproxila.
^e. Indivíduos foram mantidos com suas doses individuais de metadona estável. Nenhuma alteração farmacodinâmica (toxicidade a opiáceos ou sinais ou sintomas de retirada) foi relatada.
^f. Exposições a Etinil estradiol e 17-deacetil norgestimato (metabólito farmacologicamente ativo) foram equivalentes quando administrados isoladamente ou com Fumarato de Tenofovir Desoproxila.
^g. Não era esperado que aumentos em AUC e C_min fossem clinicamente relevantes; portanto, nenhum ajuste de dose foi requerido quando tenofovir DF e saquinavir reforçado com ritonavir foram co-administrados.

A tabela 9 resume a interação entre Fumarato de Tenofovir Desoproxila e a didanosina. A administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila com didanosina deve ser feita com cautela. Quando administrada com múltiplas doses de Fumarato de Tenofovir Desoproxila, a C_max e a AUC de 400 mg de didanosina aumentam significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. A administração concomitante de Fumarato de Tenofovir Desoproxila com cápsulas de 250 mg de didanosina com revestimento entérico fez com que as exposições sistêmicas à didanosina fossem semelhantes às observadas com as cápsulas de 400 mg com revestimento entérico administradas isoladamente, em jejum.

Tabela 9. Interações medicamentosas: Parâmetros farmacocinéticos da didanosina na presença de Fumarato de Tenofovir Desoproxila

Didanosina Dose (mg) / Método de Administração	Fumarato de Tenofovir Desoproxila Método de Administraçãoa	N	% de Diferença (IC 90%) versus didanosina 400 mg isoladamente, jejumb
			Cmax	AUC
Comprimidos tamponados
400 uma vez ao diac x 7 dias	Jejum, 1 hora após didanosina	14	↑ 28 (↑ 11 a ↑ 48)	↑ 44 (↑ 31 a ↑ 59)
Cápsulas com revestimento entérico
400 dose única, jejum	Com alimento, 2 horas após didanosina	26	↑ 48 (↑ 25 a ↑ 76)	↑ 48 (↑ 31 a ↑ 67)
400 dose única, com alimento	Simultaneamente com a didanosina	26	↑ 64 (↑ 41 a ↑ 89)	↑ 60 (↑ 44 a ↑ 79)
250 dose única, jejum	Com alimento, 2 horas após didanosina	28	↓ 10 (↓ 22 a ↑ 3)	⇔
250 dose única, jejum	Simultaneamente com a didanosina	28	⇔	↑ 14 (0 a ↑
250 dose única, com alimento	Simultaneamente com a didanosina	28	↓ 29 (↓ 39 a ↓ 18)	↓ 11 (↓ 23 a ↑ 2)

^a. Os alimentos administrados constituíam uma refeição leve (~ 373 kcal, 20% de gorduras).
^b. Elevação = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ⇔.
^c. Inclui 4 indivíduos que pesavam <60 kg e receberam 250 mg de ddI.

Conservar em temperatura ambiente entre 15 e 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos têm a forma circular, biconvexo, liso, coloração azul e isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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CRF-SP n.º 38.716

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