Bula do Glyxambi

Glyxambi é indicado para melhorar o controle da glicose (açúcar) no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2, associado ao tratamento com metformina, dieta e exercícios físicos. Glyxambi pode ser usado como tratamento inicial em pacientes não elegíveis ao tratamento com metformina.

Glyxambi é um medicamento que possui duas substâncias ativas associadas, a empagliflozina e a linagliptina, as quais atuam juntas e de forma complementar no controle da glicose (açúcar) no sangue. A empagliflozina inibe a reabsorção do excesso de glicose no sangue pelo rim, aumentando a eliminação desse açúcar pela urina, levando também a uma perda de calorias e de peso.

A linagliptina aumenta a produção de insulina, que é o hormônio responsável pela redução de açúcar no sangue, e diminui a produção de glucagon, que é um dos hormônios que aumenta o açúcar no sangue, resultando em uma melhora geral na regulação da glicose (açúcar) no sangue.

Não usar Glyxambi se você for alérgico à empagliflozina ou à linagliptina ou a quaisquer excipientes da formulação do medicamento. Você também não deve usar Glyxambi se tiver comprometimento renal grave (TFGe < 30 mL/min/1,73m² ), inclusive se estiver fazendo diálise. A experiência terapêutica de Glyxambi em pacientes com comprometimento renal grave é limitada.

A dose inicial recomendada de Glyxambi é 10 mg/5 mg (empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg), uma vez ao dia.

Em pacientes que toleram Glyxambi 10 mg/5 mg (empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg) uma vez ao dia e que requerem controle glicêmico adicional, seu médico poderá aumentar a dose para Glyxambi 25 mg/5 mg (empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg), uma vez ao dia. Glyxambi pode ser ingerido com ou sem alimento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento renal com TFGe ≥ 30mL/min/1,73 m² ou com comprometimento hepático. Não é necessário ajuste de dose com base na idade, porém o início da terapia com Glyxambi não é recomendado em pacientes com 75 anos ou mais, pois a experiência terapêutica é limitada nesta população.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Continue tomando as próximas doses regularmente no horário habitual. Não duplique a dose na próxima tomada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Glyxambi não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1.

Foram relatados casos de cetoacidose diabética, uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais.

Em casos de aparecimento de sintomas como náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade em respirar, confusão, cansaço incomum ou sonolência ao tomar Glyxambi, informe imediatamente seu médico, para que o mesmo possa verificar a existência de cetoacidose, independentemente do seu nível de açúcar no sangue. Em caso de cetoacidose, seu médico poderá interromper seu tratamento com Glyxambi.

Glyxambi deve ser usado com precaução em pacientes que podem estar sob risco maior de cetoacidose enquanto estiverem tomando este medicamento, como aqueles em dieta com restrição de carboidratos, pacientes com doenças agudas, doenças no pâncreas, redução da dose de insulina, consumo excessivo de álcool, desidratação grave e pacientes com histórico de cetoacidose. Seu médico avaliará a necessidade de reduzir a dose de insulina, caso você a utilize. Você poderá ser monitorado por seu médico para o risco de cetoacidose e ter o tratamento com Glyxambi interrompido temporariamente caso esteja em situações clínicas que possam levar à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia). Nestas situações, considerar junto a seu médico a necessidade de avaliar os níveis de cetonas, mesmo que o tratamento com Glyxambi tenha sido interrompido.

Foram relatados casos pós-comercialização de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma infecção rara, porém grave e com risco de vida, caracterizada por uma necrose tecidual, ou seja, a morte da pele próxima à região genital, glúteo, virilha e ânus, por falta de irrigação sanguínea, em pacientes tratados com empagliflozina (um dos componentes de Glyxambi) e outros medicamentos da mesma classe. Esses relatos incluíram casos graves com hospitalização, cirurgias e morte.

Você deve procurar seu médico para avaliar seu quadro clínico no caso de dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na região ao redor dos órgãos genitais, glúteos, virilha e/ou ânus, febre e mal-estar.

Se houver suspeita de gangrena de Fournier, seu médico deve interromper o uso de Glyxambi e iniciar o tratamento imediatamente.

Deve-se tomar cuidado quando Glyxambi for utilizado em associação com uma sulfonilureia (como glimepirida, glibenclamida, gliclazida) ou insulina, pois estas substâncias são conhecidas por causar hipoglicemia.

Se houver suspeita de pancreatite (inflamação aguda do pâncreas), Glyxambi deve ser descontinuado.

Seu médico deverá avaliar a continuidade do tratamento com Glyxambi caso ocorram algumas condições clínicas agudas que possam causar um comprometimento renal significativo.

Exames da função renal poderão ser solicitados por seu médico antes do início do tratamento com Glyxambi e periodicamente durante o tratamento.

Deve-se tomar cuidado quando Glyxambi for utilizado em pacientes com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com histórico de hipotensão ou pacientes com 75 anos de idade ou mais.

A perda de água e de eletrólitos deve ser monitorada por seu médico, e corrigida por ele, se necessário.

Em caso de infecção urinária (infecções graves do trato urinário, incluindo pielonefrite, que é uma infecção nos rins, e urosepse, que é uma infecção generalizada de origem renal), seu médico avaliará a interrupção temporária de Glyxambi.

Se houver suspeita de penfigoide bolhoso (bolhas grandes e muito firmes e que demoram muitos dias para se romper), deve-se descontinuar o uso de Glyxambi.

A experiência terapêutica em pacientes com 75 anos de idade ou mais é limitada e o início da terapia com Glyxambi nesta população não é recomendado.

Glyxambi não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Artralgia grave e debilitante foi reportada em pacientes que utilizam medicamentos da mesma classe de Glyxambi. Portanto, informe seu médico caso sinta dores graves nas articulações, para que ele avalie a necessidade de descontinuar o uso do medicamento, se apropriado.

Gravidez e Amamentação

Os efeitos de Glyxambi durante a gestação e lactação são desconhecidos.

Como medida de precaução, recomenda-se evitar o uso de Glyxambi durante a gestação, a menos que seu médico julgue ser claramente necessário.

Recomenda-se descontinuar a amamentação durante o tratamento com Glyxambi.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Glyxambi pode causar as seguintes reações adversas que estão classificadas por frequência:

Glyxambi 10 mg/5 mg (empagliflozina/linagliptina)

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): monilíase vaginal (infecção por fungos na vagina), vulvovaginite (infecção na vulva e na vagina), balanite (inflamação ou infecção da glande peniana) e outras infecções genitais, infecção do trato urinário (infecção nos rins, bexiga ou uretra, incluindo pielonefrite, que é uma infecção nos rins, e urosepse, que é uma infecção generalizada de origem renal), nasofaringite (infecção de nariz e faringe), hipoglicemia (redução da quantidade de glicose no sangue para níveis muito baixos, quando usado com sulfonilureia ou insulina), aumento da frequência e volume de urina, tosse, erupção cutânea (vermelhidão, descamação e coceira na pele), lipase ou amilase aumentadas (enzimas que podem ser verificadas em exame de sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas), aumento de um tipo de gordura (lipídeos) no sangue e constipação intestinal.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), urticária (placas avermelhadas e elevadas na pele, geralmente com coceira), prurido (coceira), disúria (dificuldade para urinar), pancreatite (inflamação do pâncreas), hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo) e taxa de filtração glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada pelos rins).
• Reações de frequência desconhecida: angioedema (inchaço da língua, lábios e garganta), cetoacidose (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de glicose para obter energia), ulceração da boca (aftas), sede, aumento da creatinina no sangue, aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue (aumento do hematócrito), penfigoide bolhoso (bolhas grandes e muito firmes e que demoram muitos dias para se romper) e fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital, glúteos, virilha e ânus com lesão na pele).

Glyxambi 25 mg/5 mg (empagliflozina/linagliptina)

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): monilíase vaginal (infecção por fungos na vagina), vulvovaginite (infecção na vulva e na vagina), balanite (inflamação ou infecção da glande peniana) e outras infecções genitais, infecção do trato urinário (infecção nos rins, bexiga ou uretra, incluindo pielonefrite, que é uma infecção nos rins, e urosepse, que é uma infecção generalizada de origem renal), nasofaringite (infecção de nariz e faringe), hipoglicemia (redução da quantidade de glicose no sangue para níveis muito baixos, quando usado com sulfonilureia ou insulina), aumento da frequência e volume de urina, tosse, prurido (coceira), lipase aumentada (enzima que pode ser verificada em exame de sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas), aumento de um tipo de gordura (lipídeos) no sangue e constipação intestinal.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade (reação alérgica), angioedema (inchaço da língua, lábios e garganta), disúria (dificuldade para urinar), erupção cutânea (vermelhidão, descamação e coceira na pele), hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo), sede, aumento da creatinina no sangue, taxa de filtração glomerular diminuída (diminuição da filtração realizada pelos rins), amilase aumentada (enzima que pode ser verificada em exame de sangue para diagnosticar alguma alteração no pâncreas).
• Reações de frequência desconhecida: urticária (placas avermelhadas e elevadas na pele, geralmente com coceira), cetoacidose (doença em que o sangue fica repleto de cetonas, que são substâncias que o corpo produz quando utiliza gordura em vez de glicose para obter energia), pancreatite (inflamação do pâncreas), ulceração da boca (aftas), aumento da concentração dos glóbulos vermelhos do sangue (aumento do hematócrito), penfigoide bolhoso (bolhas grandes e muito firmes e que demoram muitos dias para se romper) e fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier, que é uma infecção grave na região genital, glúteos, virilha e ânus com lesão na pele).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos

• 10 mg/5 mg: embalagens com 30 comprimidos.
• 25 mg/5 mg: embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 10 mg/5 mg contém:

Empagliflozina	10 mg
Linagliptina	5 mg

Excipientes: manitol, amido (pré-gelatinizado e de milho), copovidona, crospovidona, talco, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de 25 mg/5mg contém:

Empagliflozina	25 mg
Linagliptina	5 mg

Excipientes: manitol, amido (pré-gelatinizado e de milho), copovidona, crospovidona, talco, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro vermelho.

No caso de uma superdosagem, o médico tomará as medidas de suporte comuns, por exemplo, remoção de material não absorvido do trato gastrointestinal, monitoramento clínico e medidas clínicas conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram observadas interações entre empagliflozina e linagliptina, as duas substâncias ativas de Glyxambi, em estudos clínicos.

Não foram observadas interações quando empagliflozina ou linagliptina foram administradas com outros medicamentos normalmente utilizados. Não é necessário nenhum ajuste de dose quando Glyxambi é administrado juntamente com medicamentos normalmente prescritos, exceto quando se utiliza insulina, alguns medicamentos para diabetes (como sulfonilureias e alguns diuréticos), indutores e inibidores das enzimas da família das uridinas – UGTs (como ritonavir, fluconazol e ácido valproico) e rifampicina. Não foram estudadas possíveis interações com carbamazepina, fenobarbital e fenitoína.

O monitoramento do controle da glicemia (nível de açúcar no sangue) com teste de 1,5-AG (anidroglucitol) não é recomendado em pacientes em uso de Glyxambi. Portanto devem ser utilizados métodos alternativos para monitoramento do controle glicêmico nesses pacientes.

O uso concomitante de inibidores da SGLT2, incluindo empagliflozina, com lítio pode diminuir os níveis sanguíneos de lítio, através do aumento da sua eliminação pelos rins. Assim, seu médico deve monitorar as concentrações de lítio no sangue mais frequentemente com o início da empagliflozina ou após alterações da dose.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Um total de 2.173 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e controle glicêmico inadequado participaram dos estudos clínicos de segurança e eficácia de Empagliflozina + Linagliptina. 1.005 pacientes foram tratados com Empagliflozina + Linagliptina 10 mg ou 25 mg, e linagliptina 5 mg. Os pacientes participantes dos estudos foram tratados por até 24 ou 52 semanas.

Empagliflozina + Linagliptina adicionado à metformina¹

Em um estudo fatorial com pacientes com DM2 sem controle glicêmico adequado em uso de metformina, a associação do tratamento com Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg e Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg durante 24 semanas forneceu melhoras estatisticamente significativas na hemoglobina glicada (HbA1c) e glicemia de jejum (GPJ), comparadas à linagliptina 5 mg e também à empagliflozina 10 ou 25 mg. Em comparação com a linagliptina 5 mg, Empagliflozina + Linagliptina proporcionou melhoras estatisticamente significativas no peso corporal.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤45 Kg/m², HbA1c >7 a ≤10,5% com uso prévio de metformina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia >240 mg/dL após uma noite de jejum confirmada), tratamento com qualquer antidiabético que não metformina até 12 semanas antes da randomização, TFG <60 mL/min/1,73 m² (MDRD), síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos últimos 2 anos, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com Empagliflozina + Linagliptina conseguiu atingir um alvo de HbA1c <7% em comparação com as substâncias ativas individuais (Tabela 1). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina/linagliptina, ambas as pressões sanguíneas sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram reduzidas, -5,6 / -3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) para Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg e -4,1 / - 2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) para Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg.

Foram observadas reduções clinicamente significativas na HbA1c (Tabela 1) e nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica na semana 52, -3,8 / -1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) para Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg e -3.1 / -1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) para Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg.

Após 24 semanas, foi utilizada terapia de resgate em 1 (0,7%) paciente tratado com Empagliflozina + Linagliptina 25mg/5mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com Empagliflozina + Linagliptina 10 mg /5 mg, em comparação a 4 (3,1%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg, 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg.

Tabela 1 - Parâmetros de eficácia em estudo clínico comparando Empagliflozina + Linagliptina às substâncias ativas individuais como terapia adicional em pacientes inadequadamente controlados com metformina

-	Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5mg	Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5mg	Empagliflozina 25 mg	Empagliflozina 10 mg	Linagliptina 5 mg
Desfecho primário HbA1c (%) - 24 semanas
Número de pacientes analisados	134	135	140	137	128
Média basal	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02 (0,08)
Alteração a partir do basal na semana 241: - média ajustada2	-1,19 (0,06)	-1,08 (0,06)	-0,62 (0,06)	-0,66 (0,06)	-0,70 (0,06)
Comparação vs. empagliflozina1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	vs. 25 mg -0,58 (0,09) -0,75, -0,41 <0,0001	vs. 10 mg -0,42 (0,09) (-0,59, -0,25) <0,0001	-	-	-
Comparação vs. linagliptina 5 mg1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	-0,50 (0,09) -0,67, -0,32 <0,0001	-0,39 (0,09) -0,56, -0,21 <0,0001	-	-	-
HbA1c (%) – 52 semanas4
Número de pacientes analisados	134	135	140	137	128
Média basal	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02 (0,08)
Alteração a partir do basal na semana 521: - média ajustada2	-1,21 (0,07)	-1,05 (0,07)	-0,64 (0,07)	-0,69 (0,07)	-0,48 (0,07)
Comparação vs. empagliflozina1: - média ajustada2 - IC 95,0%	vs. 25 mg -0,57 (0,10) -0,77, -0,37	vs.10 mg -0,36 (0,10) -0,56, -0,17	-	-	-
Comparação vs. linagliptina 5mg1: - média ajustada2 - IC 95,0%	-0,73 (0,10) -0,93, -0,53	-0,57 (0,10) -0,77, -0,37	-	-	-
Desfecho secundário chave: glicemia de jejum [mg/dL] - 24 semanas
Número de pacientes analisados	133	134	139	136	127
Média basal	154,62 (2,89)	156,68 (2,98)	159,89 (3,21)	161,64 (2,98)	156,35 (2,72)
Alteração a partir do basal na semana 241: - média ajustada2	-35,25 (2,53)	-32,18 (2,52)	-18,83 (2,47)	-20,84 (2,50)	-13,05 (2,59)
Comparação vs. empagliflozina1: - média ajustada2 - IC 95,0% -valor de p	vs. 25 mg -16,43 (3,54) -23,37, -9,48 <0,0001	vs. 10 mg -11,34 (3,55) -18,31, -4,37 0,0015	-	-	-
Comparação vs. linagliptina 5 mg1: - média ajustada2 - IC 95,0% -valor de p	-22,20 (3,62) -29,30, -15,10 <0,0001	-19,12 (3,61) -26,21, -12,03 <0,0001	-	-	-
Desfecho secundário chave: Peso corporal (kg) - 24 semanas
Número de pacientes analisados	134	135	140	137	128
Média basal	85,47 (1,64)	86,57 (1,64)	87,68 (1,49)	86,14 (1,55)	85,01 (1,62)
Média basal	85,47 (1,64)	86,57 (1,64)	87,68 (1,49)	86,14 (1,55)	85,01 (1,62)
Alteração a partir do basal na semana 241: - média ajustada2,3	-2,99 (0,31)	-2,60 (0,30)	-3,18 (0,30)	-2,53 (0,30)	-0,69 (0,31)
Comparação vs. linagliptina 5 mg1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	-2,30 (0,44) -3,15, -1,44 <0,0001	-1,91 (0,44) -2,77, -1,05 <0,0001	-	-	-
Desfecho secundário chave: Pacientes com HbA1c <7% - 24 semanas
Número de pacientes (%)	123 (100,0)	128 (100,0)	132 (100,0)	125 (100,0)	119 (100,0)
Pacientes com HbA1c <7% na semana 24	76 (61,8)	74 (57,8)	43 (32,6)	35 (28,0)	43 (36,1)
Comparação5 vs. empagliflozina - razão de probabilidades - IC 95,0% - valor de p	vs. 25 mg 4,191 2,319, 7,573 <0,0001	vs. 10 mg 4,500 2,474, 8,184 <0,0001	-	-	-
Comparação5 vs. linagliptina 5 mg - razão de probabilidades - IC 95,0% -valor de p	3,495 1,920, 6,363 <0,0001	2,795 1,562, 5,001 0,0005	-	-	-

¹ Última observação (antes do resgate da glicemia) (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo ANCOVA inclui o peso corporal basal, HbA1c basal, TFGe (MDRD) basal, região geográfica e tratamento; baseado no FAS (LOCF). A comparação vs. empagliflozina foi exploratória e não faz parte da hierarquia dos testes (Empagliflozina + Linagliptina 25mg/ 5mg vs. empagliflozina 25 mg: média ajustada 0,19 (IC 95% - 0,65, 1,03) kg; Empagliflozina + Linagliptina 10mg/ 5mg vs. empagliflozina 10mg: -0,07 (-0,91, 0,77) kg).
⁴ Não avaliado para significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para o desfecho secundário.
⁵ Regressão logística inclui HbA1c basal, TFGe (MDRD) basal, região geográfica e tratamento; baseado no FAS (NCF), pacientes com HbA1c de 7% e acima da linha basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c basal maior ou igual a 8,5%, a redução a partir do período basal na HbA1c com Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg foi de -1,8% em 24 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,001 versus empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (p<0,0001 versus linagliptina 5 mg, p<0,05 versus empagliflozina 25 mg) e, com Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg, -1,6% em 24 semanas (p<0,01 versus linagliptina 5 mg, n.s. versus empagliflozina 10 mg) e -1,5% em 52 semanas (p<0,01 versus linagliptina 5 mg, n.s. versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina + Linagliptina em pacientes sem tratamento prévio (virgens de tratamento)²

Em um estudo fatorial, cujo desfecho primário era a mudança em relação ao basal da HbA1c na semana 24, após o tratamento com Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg e Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg por 24 semanas em pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução da HbA1c em comparação com o valor basal em todos os braços de tratamento. A eficácia na redução da HbA1c em relação ao basal foi mantida na semana 52.

Na comparação entre os braços de tratamento com a associação em dose fixa (ADF) e os braços com monoterapias após o tratamento por 24 semanas foi observado que:

• Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio levou à maior redução da HBA1c, com queda de 1,24% da HbA1c em relação à basal e havendo diferença estatisticamente relevante em relação à empagliflozina 10 mg (com redução de 0,41% na HbA1c) e linagliptina (com redução de 0,57% na HbA1c) (Tabela 2).
• Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio, observou-se melhora estatisticamente significativa na HbA1c em comparação à linagliptina 5 mg (com redução de 0,41% na HbA1c), não havendo diferença estatisticamente significativa entre Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg e empagliflozina 25 mg (Tabela 2).

Na comparação entre os braços de tratamento com ADF e os braços com monoterapias após o tratamento por 52 semanas foi observado que:

• Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio levou à maior redução da HBA1c, com queda de 1,22% da HbA1c em relação à basal e havendo diferença estatisticamente relevante em relação à empagliflozina 10 mg (com redução de 0,37% na HbA1c) e linagliptina (com redução de 0,71% na HbA1c) (Tabela 2).
• Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio, observou-se melhora estatisticamente significativa na HbA1c em comparação à linagliptina 5 mg (com redução de 0,66% na HbA1c), não havendo diferença estatisticamente significativa entre Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg e empagliflozina 25 mg (Tabela 2).

Em relação aos desfechos secundários chave em 24 semanas (Tabela 2):

Pacientes com HbA1c inicial ≥7% que atingiram valores de HbA1c <7%

• 62,3% dos pacientes em uso de Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg atingiram níveis de HbA1c <7%, havendo significância estatística em comparação aos monocomponentes empagliflozina 10 mg e linagliptina 5 mg.
• 55,4% dos pacientes em uso de Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg atingiram níveis de HbA1c <7%, havendo significância estatística em comparação aos monocomponentes empagliflozina 25 mg e linagliptina 5mg.

Redução de glicemia de jejum em relação ao basal:

• Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 28,21mg/dL da glicemia de jejum em relação ao basal, havendo diferença estatisticamente relevante em relação à linagliptina 5 mg e não havendo diferença estatisticamente significativa em relação à empagliflozina 10 mg.
• Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 29,55 mg/dL da glicemia de jejum em relação ao basal, havendo diferença estatisticamente significativa em comparação à linagliptina 5 mg e não havendo diferença estatisticamente significativa em relação à empagliflozina 25 mg.

Redução do peso corporal em relação ao basal:

• Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 2,7 Kg do peso corporal em relação ao basal, havendo diferença estatisticamente relevante em relação à linagliptina 5mg e não havendo diferença estatisticamente significativa em relação à empagliflozina 10 mg.
• Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg em pacientes sem tratamento prévio, observou-se redução de 2,0 Kg do peso corporal em relação ao basal, havendo diferença estatisticamente significativa em comparação à linagliptina 5 mg e não havendo diferença estatisticamente significativa em relação à empagliflozina 25 mg.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤ 45 Kg/m², HbA1c >7 a ≤10,5% que não receberam tratamento com antidiabéticos orais, análogos de GLP-1 ou insulina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia >240 mg/dL após uma noite de jejum confirmada), TFG <60 mL/min/1,73m² (MDRD), síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos últimos 2 anos, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Tabela 2 - Parâmetros de eficácia em estudo clínico comparando Empagliflozina + Linagliptina às substâncias ativas individuais como terapia adicional em pacientes sem tratamento prévio

-	Empagliflozina + Linagliptina 25 mg / 5 mg	Empagliflozina + Linagliptina 10 mg / 5 mg	Empagliflozina 25 mg	Empagliflozina 10 mg	Linagliptina 5 mg
Desfecho primário HbA1c (%) - 24 semanas
Numero de pacientes analisados	134	135	133	132	133
Média basal	7,99 (0,08)	8,04 (0,08)	7,99 (0,08)	8,05 (0,09)	8,05 (0,08)
Alteração a partir do basal na semana 241: - média ajustada2	-1,08 (0,07)	-1,24 (0,07)	-0,95 (0,07)	-0,83 (0,07)	-0,67 (0,07)
Comparação vs. empagliflozina1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	vs. 25 mg -0,14 (0,10) -0,33, 0,06 0,1785	vs. 10 mg -0,41 (0,10) -0,61, -0,21 <0,001	-	-	-
Comparação vs. linagliptina 5 mg1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	-0,41 (0,10) -0,61, -0,22 <0,001	-0,57 (0,10) -0,76, -0,37 <0,001	-	-	-
HbA1c (%) – 52 semanas4
Numero de pacientes analisados	134	135	133	132	133
Média basal	7,99 (0,08)	8,04 (0,08)	7,99 (0,08)	8,05 (0,09)	8,05 (0,08)
Alteração a partir do basal na semana 521: - média ajustada2	-1,17 (0,08)	-1,22 (0,08)	-1,01 (0,08)	-0,85 (0,08)	-0,51 (0,08)
Comparação vs. empagliflozina1: - média ajustada - IC 95,0% - valor de p	vs. 25 mg -0,16 (0,12) -0,39, 0,07 0,176	vs. 10 mg -0,37 (0,12) -0,60, -0,14 <0,001	-	-	-
Comparação vs. linagliptina 5mg1: - média ajustada - IC 95,0% - valor de p	-0,66 (0,12) -0,90, -0,43 <0,001	-0,71 (0,12) -0,94, -0,48 <0,001	-	-	-
Desfecho secundário chave: Glicemia de Jejum [mg/dL]- 24 semanas
Numero de pacientes analisados	134	135	133	132	133
Média basal	156,10 (3,09)	157,18 (3,05)	152,83 (3,38)	160,27 (3,59)	156,03 (3,22)
Alteração a partir dobasal na semana 241: - média ajustada2	-29,55 (2,67)	-28,21 (2,66)	-24,24 (2,68)	-22,39 (2,69)	-5,92 (2,68)
Comparação vs. empagliflozina1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	vs. 25 mg -5,31 (3,78) -12,74, 2,11 0,161	vs. 10 mg -5,82 (3,78) -13,25, 1,61 0,125	-	-	-
Comparação vs. linagliptina 5mg1: - média ajustada2 - IC 95,0% -valor de p	-23,63 (3,78) -31,06, -16,21 <0,001	-22,29 (3,77) -29,71, -14,88 <0,001	-	-	-
Desfecho secundário chave: Peso corporal (kg) - 24 semanas
Número de pacientes analisados	134	135	133	132	133
Média basal	87,92 (1,57)	87,30 (1,59)	86,73 (1,71)	87,82 (2,08)	89,51 (1,74)
Alteração a partir do basal na semana 241: - média ajustada3	-2,00 (0,36)	-2,74 (0,36)	-2,13 (0,36)	-2,27 (0,37)	-0,78 (0,36)
Comparação vs. linagliptina 5mg1: - média ajustada2 - IC 95,0% - valor de p	-1,22 (0,51) -2,23, -0,21 0,018	-1,96 (0,51) -2,97, -0,95 <0,001	-	-	-
Desfecho secundário chave: Pacientes com HbA1c <7% - 24 semanas
Número de pacientes (%)	121 (100.0)	122 (100.0)	118 (100.0)	121 (100.0)	127 (100.0)
Pacientes com HbA1c <7% na semana 24	67 (55,4)	76 (62,3)	49 (41,5)	47 (38,8)	41 (32,3)
Comparação5 vs. empagliflozina: - razão de probabilidades - IC 95,0% - valor de p	vs. 25 mg 1,893 1,095, 3,274 0,022	vs. 10 mg 2,961 1,697, 5,169 <0,001	-	-	-
Comparação5 vs. linagliptina 5mg - razão de probabilidades - IC 95,0% - valor de p	3,065 1,768, 5,314 <0,001	4,303 2,462, 7,522 <0,001	-	-	-

¹ Última observação (antes do resgate da glicemia) (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo ANCOVA inclui o peso corporal basal, HbA1c basal, TFGe (MDRD) basal, região geográfica e tratamento; baseado no FAS (LOCF). A comparação vs. empagliflozina foi exploratória e não faz parte da hierarquia dos testes (Empagliflozina + Linagliptina 25mg/ 5mg vs. empagliflozina 25 mg: média ajustada 0,19 (IC 95% - 0,65, 1,03) kg; Empagliflozina + Linagliptina 10mg/ 5mg vs. empagliflozina 10mg: -0,07 (-0,91, 0,77) kg).
⁴ Não avaliado para significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para o desfecho secundário.
Especificação “não avaliada” significa que o teste hierárquico anterior na sequência confirmatória falhou e não foi realizado teste subsequente.
⁵ Regressão logística inclui HbA1c basal, TFGe (MDRD) basal, região geográfica e tratamento; baseado no FAS (NCF), pacientes com HbA1c de 7% e acima da linha basal.

Empagliflozina em pacientes controlados de forma inadequada em tratamento com metformina e linagliptina^3,4,5

Em pacientes não controlados adequadamente com metformina e linagliptina 5 mg, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg forneceu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c, glicemia de jejum e peso corporal em comparação com placebo/linagliptina 5 mg.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤ 45 Kg/m², HbA1c ≥8,0 a ≤10,5% com uso prévio de metformina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia >240 mg/dL após uma noite de jejum, confirmada), TFG <60 mL/min/1,73m² (MDRD), intolerância hereditária à galactose, síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos últimos 2 anos ou programada, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c basal ≥7,0% e tratados com ambas as doses de empagliflozina/linagliptina alcançou uma HbA1c alvo < 7% em comparação com placebo/linagliptina 5 mg (Tabela 3). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/ -1,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em
comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo/linagliptina 5 mg.

Tabela 3 - Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo como terapia adjuvante em pacientes não controlados adequadamente em tratamento com metformina e linagliptina 5 mg

Metformina + Linagliptina 5 mg
-	Empagliflozina 10 mg1	Empagliflozina 25 mg1	Placebo2
HbA1c (%) – 24 semanas3
N	109	110	106
Média basal	7,97	7,97	7,96
Alteração a partir do basal (média ajustada)	-0,65	-0,56	0,14
Glicemia de jejum (mg/dL) – 24 semanas3
N	109	109	106
Média basal	167,9	170,1	162,9
Alteração a partir do basal (média ajustada)	-26,3	-31,6	6,1
Peso Corporal – 24 semanas3
N	109	110	106
Média basal em kg	88,4	84,4	82,3
Alteração a partir do basal (média ajustada)	-3,1	-2,5	-0,3
Pacientes (%) alcançando HbA1c <7% com HbA1c basal ≥ 7% – 24 semanas4
N	100	107	100
Pacientes (%) alcançando A1C <7%	37,0	32,7	17,0
Comparação vs. placebo (razão de probabilidade) (IC 95%)5	4,0 (1,9, 8,7)	2,9 (1,4, 6,1)	-

¹Os pacientes randomizados para os grupos de empagliflozina 10 mg ou 25 mg estavam recebendo Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg ou 25 mg/5 mg com metformina de suporte.
²Os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais linagliptina 5 mg com metformina de suporte.
³Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, visita, tratamento, e visita por interação com o tratamento. A glicemia de jejum basal também está incluída. O peso basal também está incluído.
⁴Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários.
⁵A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base nos pacientes com HbA1c de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas (p <0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg) e com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo + linagliptina 5 mg).

Linagliptina 5 mg em pacientes controlados de forma inadequada em tratamento com empagliflozina 10 mg e metformina^5,6,7

Em pacientes não controlados adequadamente com empagliflozina 10 mg e metformina, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg forneceu melhoras estatisticamente significativas
da HbA1c e glicemia de jejum em comparação com placebo/empagliflozina 10 mg. Em comparação com placebo/empagliflozina 10 mg, empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg forneceu resultados semelhantes sobre o peso corporal.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤45 Kg/m², HbA1c ≥8,0 a ≤10,5% com uso prévio de metformina.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia >240 mg/dL após uma noite de jejum confirmada), tratamento com qualquer antidiabético que não metformina até 12 semanas antes da randomização, intolerância hereditária à galactose, TFG <60 mL/min/1,73m² (MDRD), síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos últimos 2 anos ou planejada, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma proporção estatisticamente significativamente maior de pacientes com uma HbA1c basal ≥ 7,0% e tratadas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg alcançou uma HbA1c alvo < 7% em comparação com placebo/empagliflozina 10 mg (Tabela 4). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram semelhantes ao placebo/empagliflozina 10 mg (n.s. para PAS e PAD).

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 2 (1,6%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg e em 5 (4,0%) pacientes tratados com placebo/empagliflozina 10 mg.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes (n = 66) com HbA1c basal maior ou igual a 8,5%, a redução do valor basal na HbA1c para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (n = 31) foi de -0,97% em 24 semanas (p=0,0875 versus placebo/empagliflozina 10 mg).

Linagliptina 5 mg em pacientes controlados de forma inadequada em tratamento com empagliflozina 25 mg e metformina^5,6,7

Em pacientes não controlados adequadamente em tratamento com empagliflozina 25 mg e metformina, o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg forneceu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c e glicemia de jejum em comparação com placebo/empagliflozina 25 mg. Em comparação com placebo/empagliflozina 25 mg, empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg forneceu resultados semelhantes sobre o peso corporal.

O estudo foi conduzido conforme os principais critérios de inclusão e exclusão a seguir:

Critérios de inclusão

Pacientes adultos com DM2, ≥18 anos, IMC ≤ 45 Kg/m², HbA1c ≥8,0 a ≤10,5% com uso prévio de metformina IR.

Critérios de exclusão

Hiperglicemia não controlada (glicemia >240 mg/dL após uma noite de jejum confirmada), tratamento com qualquer antidiabético que não metformina até 12 semanas antes da randomização, intolerância hereditária à galactose, TFG < 60mL/min/1,73m² (MDRD), síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório até 3 meses antes do consentimento informado, cirurgia bariátrica nos últimos 2 anos ou planejada, uso de medicamentos para obesidade nos últimos 3 meses anteriores ao consentimento.

Uma proporção estatisticamente significativamente maior de pacientes com uma HbA1c basal ≥ 7,0% e tratada com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg alcançou uma HbA1c alvo < 7% em comparação com placebo/empagliflozina 25 mg (Tabela 4). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg, tanto a pressão arterial sistólica quanto a diastólica foram semelhantes ao placebo/empagliflozina 25 mg (n.s. para PAS e PAD).

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 0 (0,0%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 3 (2,7%) pacientes tratados com placebo/empagliflozina 25 mg.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes (n = 42) com HbA1c basal maior ou igual a 8,5%, a redução do valor basal em HbA1c com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (n = 20) foi de - 1,16% às 24 semanas (p = 0,0046 versus placebo + empagliflozina 25 mg).

Tabela 4 - Parâmetros de eficácia em estudos clínicos comparando Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg à empagliflozina 10 mg assim como Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg com empagliflozina 25 mg como terapia adjuvante em pacientes controlados de forma inadequada em tratamento com empagliflozina 10 mg/25 mg e metformina

-	Metformina + Empagliflozina 10 mg		Metformina + Empagliflozina 25 mg
-	Linagliptina 5 mg	Placebo	Linagliptina 5 mg	Placebo
HbA1c (%) – 24 semanas1
N	122	125	109	108
Média basal	8,04	8,03	7,82	7,88
Alteração a partir do basal (média ajustada)	-0,53	-0,21	-0,58	-0,10
Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%)	-0,32 (-0,52, -0,13) p=0,0013	-	-0,47 (-0,66, -0,28) p<0,0001	-
Glicemia de jejum (mg/dL) – 24 semanas1
N	120	123	107	107
Média basal	157,9	155,6	152,3	155,0
Alteração a partir do basal (média ajustada)	-8,0	3,7	-12,3	-4,4
Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%)	-11,7 (-20,6, -2,8) p=0,0103	-	-7,9 (-15,6, -0,2) p=0,0452	-
Peso Corporal – 24 semanas1
N	120	124	109	107
Média basal em kg	88,47	85,58	85,86	89,93
Alteração a partir do basal (média ajustada)	-0,20	-0,79	-0,17	-0,26
Comparação vs. placebo (média ajustada) (IC 95%)1	0,60 (-0,10, 1,30) p=0,0945	-	0,09 (-0,63, 0,82) p=0,8008	-
Pacientes (%) alcançando HbA1c <7% com HbA1c basal ≥ 7% – 24 semanas2
N	116	119	100	107
Pacientes (%) alcançando A1C <7%	25,9	10,9	36,0	15,0
Comparação vs. placebo (razão de probabilidade) (IC 95%)3	3,965 (1,771, 8,876) p=0,0008	-	4,429 (2,097, 9,353) p<0,0001	-

Os pacientes randomizados para o grupo de linagliptina 5 mg estavam recebendo comprimidos de associação em dose fixa de Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg mais metformina ou comprimidos de associação em dose fixa de Empagliflozina + Linagliptina 25 mg/5 mg mais metformina; os pacientes randomizados para o grupo do placebo estavam recebendo placebo mais empagliflozina 10 mg mais metformina ou placebo mais empagliflozina 25 mg mais metformina.

¹ Modelo MMRM em FAS (CO) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, visita, tratamento e visita pela interação com o tratamento. A glicemia de jejum basal também está incluída.
² Não avaliado para significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários.
³ A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base em pacientes com HbA1c de 7% e acima do valor basal.

Parâmetros laboratoriais

Aumento do hematócrito

Em um estudo controlado por placebo, alterações médias a partir da condição basal no hematócrito foram de 3,3% e 4,2 % para Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg e 25 mg/5mg, respectivamente, comparadas a 0,2% para o placebo.

Aumento dos lipídeos séricos

Em um estudo controlado por placebo, os aumentos médios em porcentagens a partir do basal para Empagliflozina + Linagliptina 10 mg/5 mg e 25 mg/5mg versus o placebo, respectivamente, foram 3,2% e 4,6% versus 0,5% para colesterol total; 8,5% e 6,2% versus 0,4% para colesterol-HDL; 5,8% e 11,0% versus 3,3% para colesterol-LDL; -0,5% e 3,3% versus 6,4% para triglicérides.

Referências bibliográficas:

1. Defronzo RA, Lewin A, Patel S, et al. Combination of empagliflozin and linagliptin as secondline therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes Care. 2015;38(3):384-93.
2. Lewin A, Defronzo RA, Patel S, et al. Initial combination of empagliflozin and linagliptin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015;38(3):394-402.
3. Søfteland E, Meier JJ, Vangen B, et al. Empagliflozin as Add-on Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Linagliptin and Metformin: A 24-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group. Diabetes Care. 2017;40:201-9.
4. Seufert J, Naderali E, Maldonado M, et al. Empagliflozin as Add-on to Linagliptin and Metformin in Patients with Type 2 Diabetes (T2DM): Subgroup Analysis by Baseline Demographics in a 24-Week Randomized Trial. Diabetes. 2016;65(Suppl 1):A292. 
5. Tinahones FJ, Gallwitz B, Nordaby M, et al. Linagliptin as add-on to empagliflozin and metformin in patients with type 2 diabetes: two 24-week randomized, double-blind, double-dummy, parallelgroup trials. Diabetes Obes Metab. 2016;19(2):266-274.
6. Sroka-Saidi, K., 2.7.3 - Summary of Clinical Efficacy.(c03270738).
7. Kîs SG, Kunthi K, Maldonaldo M, et al. Linagliptin (LINA) as Add-on to Empaglifl ozin (EMPA) and Metformin in Patients with Type 2 Diabetes (T2DM): Subgroup Analysis by Baseline Demographics in Two 24-Week Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trials. Diabetes. 2016;65(Suppl 1):A297-A298.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Associação empagliflozina-linagliptina

Empagliflozina + Linagliptina combina dois medicamentos anti-hiperglicemiantes com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2: a empagliflozina, um inibidor do co-transportador sódio-glicose (SGLT-2), e a linagliptina, um inibidor da DPP-4.

A associação de Empagliflozina + Linagliptina, após a administração oral de dose única, apresentou um efeito superior no controle glicêmico (medido por teste de tolerância oral à glicose - TTOG) conforme comparado às respectivas monoterapias testadas em ratos ZDF diabéticos.

Empagliflozina

A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2) com um IC50 de 1,3 nM que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT-1 (co-transportador de sódio e glicose 1) humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela reabsorção de glicose no intestino. No rim, a glicose filtrada é quase completamente reabsorvida por SGLT-2 (até 90%) e em menor grau, por SGLT-1 localizado nos segmentos S1 e S3 do túbulo proximal do néfron, respectivamente. Através da inibição da reabsorção de glicose pelo rim, a empagliflozina leva a uma excreção urinária aumentada de glicose, que desencadeia a redução da glicemia após administração oral única, bem como com o tratamento crônico. Além disso, o efeito glicosúrico da empagliflozina leva à perda de calorias, com consequente redução do peso corporal de pacientes com DM2.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na urina.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente de insulina e contribui para um baixo risco de hipoglicemia.

A glicosúria observada com empagliflozina é acompanhada por diurese leve, a qual pode contribuir para a redução moderada e sustentada da pressão arterial.

Linagliptina

A linagliptina é um inibidor da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), uma enzima que está envolvida na inativação dos hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo-1 semelhante ao glucagon, polipeptídios insulinotrópicos dependentes de glicose). A linagliptina se liga de forma muito eficaz à DPP-4 de maneira reversível e, assim, leva a um aumento sustentado e prolongamento dos níveis de incretinas ativas. A linagliptina se liga de forma seletiva à DPP-4 e exibe uma seletividade de >10.000 vezes versus a atividade de DPP-8 ou DPP-9 in vitro. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e a secreção de células beta pancreáticas na presença de níveis normais e elevados de glicemia. Além disso, GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, resultando em uma redução no débito de glicose hepática. A linagliptina, através do aumento da meia-vida das incretinas, aumenta a secreção de insulina e reduz a secreção de glucagon de forma dependente da glicose, resultando assim em melhora na homeostase glicêmica.

Farmacocinética

Farmacocinética da Associação em Dose Fixa

As farmacocinéticas da Empagliflozina + Linagliptina foram extensivamente caracterizadas em voluntários saudáveis e pacientes com DM2. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre voluntários saudáveis e pacientes com DM2.

Farmacocinética das substâncias ativas individuais

Empagliflozina

Absorção

Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida, com as concentrações plasmáticas de pico ocorrendo em uma t_máx mediana de 1,5 h após a dose. As concentrações plasmáticas reduziram de maneira bifásica, com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta.

Com a administração uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de empagliflozina foram alcançadas até a quinta dose. A exposição sistêmica aumentou de forma proporcional à dose, para dose única e no estado de equilíbrio, sugerindo farmacocinética linear em relação ao tempo.

A ingestão de uma refeição calórica e rica em gorduras antes da administração de 25 mg de empagliflozina resultou em exposição ligeiramente menor comparada à condição em jejum. O efeito não foi considerado clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser administrada com ou sem alimento.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado em 73,8 L, com base na análise farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de [14C]-empagliflozina a sujeitos saudáveis, a compartimentação de células vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação a proteínas plasmáticas foi de 86,2%.

Biotransformação

Não foram detectados metabólitos importantes de empagliflozina no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três conjugados de glicuronídeo (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito foi inferior a 10% do material total relacionado ao medicamento. Estudos in vitro sugeriram que a via primária de metabolismo de empagliflozina em seres humanos é a glicuronidação pelas uridinas 5'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal aparente de empagliflozina foi estimada em 12,4 h e a depuração oral aparente foi de 10,6 L/h com base na análise de farmacocinética da população. As variabilidades intersujeitos e residuais para depuração de empagliflozina oral foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Compatível com a meia-vida, foi observada acumulação de até 22% em relação à AUC plasmática em estado de equilíbrio. Após a administração de uma solução oral de [14C]-empagliflozina a sujeitos saudáveis, aproximadamente 95,6% da radioatividade relacionada ao medicamento foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao medicamento recuperada nas fezes foi o medicamento precursor inalterado e aproximadamente metade da radioatividade relacionada ao medicamento excretada na urina foi o medicamento precursor inalterado.

Linagliptina

Absorção

Após a administração oral, a linagliptina foi rapidamente absorvida, com as concentrações plasmáticas de pico ocorrendo em uma t_máx mediana de 1,5 horas após a dose.

Após a administração uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas de estado de equilíbrio foram alcançadas até a terceira dose. A AUC plasmática aumentou aproximadamente 33% após doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose. Os coeficientes de variação intrassujeitos e intersujeitos para AUC foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A AUC plasmática aumentou de maneira menor do que proporcional à dose.

A biodisponibilidade absoluta de linagliptina é de aproximadamente 30%. Uma vez que a administração concomitante de uma refeição calórica e hiperlipídica com linagliptina não tem efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, linagliptina pode ser administrada com ou sem alimento.

Distribuição

Como resultado da ligação tecidual, o volume de distribuição aparente médio no estado de equilíbrio após uma dose única intravenosa de 5 mg de linagliptina a sujeitos saudáveis é de aproximadamente 1110 litros, indicando que linagliptina é extensivamente distribuída aos tecidos. A ligação de linagliptina a proteínas plasmáticas é dependente da concentração, reduzindo de aproximadamente 99% em 1 nmol/L para 75-89% em ≥30 nmol/L, refletindo a saturação da ligação à DPP-4 com a concentração aumentada de linagliptina. Em concentrações altas, onde a ligação à DPP-4 é completamente saturada, 70-80% de linagliptina se ligou a outras proteínas plasmáticas além da DPP-4, portanto, 20-30% não estavam ligados no plasma.

Biotransformação

O metabolismo desempenha um papel secundário na eliminação de linagliptina. Após uma dose oral de 10mg de [14C] linagliptina, apenas 5% da radioatividade foi excretada na urina. O principal metabólito com
uma exposição relativa de 13,3% de linagliptina no estado de equilíbrio foi farmacologicamente inativo e, assim, não contribui para a atividade inibitória de DPP-4 plasmática pela linagliptina.

Eliminação

As concentrações plasmáticas reduziram de maneira pelo menos bifásica, com uma meia-vida terminal longa (mais de 100 horas), que é principalmente relacionada à ligação forte e saturável de linagliptina à DPP-4 e não contribui para a acumulação do medicamento. A meia-vida efetiva para acumulação, como determinada a partir da administração oral de doses múltiplas de 5 mg de linagliptina, é de aproximadamente 12 horas.

Após a administração de uma dose oral de [14C] linagliptina a sujeitos saudáveis, aproximadamente 85% da radioatividade administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou na urina (5%), dentro de 4 dias da administração. A depuração renal no estado de equilíbrio foi de aproximadamente 70 mL/min.

Comprometimento Renal

Com base na farmacocinética, nenhum ajuste de dose para Empagliflozina + Linagliptina é recomendado para pacientes com comprometimento renal.

Empagliflozina

Em pacientes com comprometimento renal (CR) leve (TFGe: 60 - <90 mL/min/1,73 m²), moderado (TFGe: 30 - <60 mL/min/1,73 m²), grave (TFGe: <30 mL/min/1,73 m²) e pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT), a AUC de empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação aos sujeitos saudáveis. Os níveis plasmáticos de pico foram semelhantes em pacientes com CR moderado e DRT, em comparação aos sujeitos saudáveis. Os níveis plasmáticos de pico foram aproximadamente 20% maiores nos pacientes com CR leve e grave, comparado aos sujeitos saudáveis. A análise de farmacocinética da população mostrou que a depuração aparente de empagliflozina oral diminuiu com a redução da TFGe, levando a um aumento na exposição ao medicamento. Com base na farmacocinética, não é recomendado qualquer ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal.

Linagliptina

Um estudo foi conduzido para comparar a farmacocinética em pacientes com comprometimento renal (CR) leve (50 a <80 mL/min), moderado (30 a <50 mL/min) e grave (<30 mL/min) e pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT) em hemodiálise. Além disso, pacientes com DM2 e CR grave (<30 mL/min) foram comparados aos pacientes com DM2 com função renal normal.

Em condições de estado de equilíbrio, a exposição à linagliptina em pacientes com CR leve foi comparável aos sujeitos saudáveis. Em pacientes com CR moderado, foi observado um aumento moderado na exposição de cerca de 1,7 vezes comparado ao controle. A exposição em pacientes com DM2 e CR grave foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparado aos pacientes com DM2 e função renal normal. As predições de estado de equilíbrio para a AUC de linagliptina em pacientes com DRT indicaram exposição comparável à de pacientes com CR moderado ou grave. Além disso, não é esperado que a linagliptina seja eliminada em um grau terapeuticamente significativo pela hemodiálise ou diálise peritoneal. Além disso, insuficiência renal leve não teve efeito sobre a farmacocinética de linagliptina em pacientes com DM2, como avaliado pelas análises de farmacocinética da população.

Comprometimento hepático

Com base na farmacocinética das duas substancias ativas individuais, não é recomendado ajuste de dose de Empagliflozina + Linagliptina para pacientes com comprometimento hepático.

Índice de Massa Corporal (IMC)

Não é necessário ajuste de dose para Empagliflozina + Linagliptina com base no IMC. O índice de massa corporal não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de empagliflozina ou de linagliptina com base na análise de farmacocinética da população.

Gênero

Não é necessário ajuste de dose para Empagliflozina + Linagliptina. O gênero não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de empagliflozina ou linagliptina com base na análise de farmacocinética da população.

Etnia

Não é necessário ajuste de dose para Empagliflozina + Linagliptina com base na análise de farmacocinética da população e nos estudos de fase I específicos.

Pacientes Idosos

A idade não teve um impacto clinicamente significativo sobre a farmacocinética de empagliflozina ou linagliptina com base na análise de farmacocinética da população. Os sujeitos idosos (65 a 80 anos) apresentaram concentrações plasmáticas de linagliptina comparáveis aos sujeitos mais jovens.

Pacientes Pediátricos

Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética de empagliflozina ou linagliptina em pacientes pediátricos.

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

Empagliflozina

A empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas de CYP450. Dados in vitro sugerem que a via primária de metabolismo de empagliflozina em seres humanos é a glucuronidação pelas uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe UGT1A1. Em doses terapêuticas, o potencial de empagliflozina de inibir de forma reversível ou inativar as principais isoformas de CYP450 ou UGT1A1 é remoto. As interações medicamentosas que envolvem as principais isoformas de CYP450 ou UGT1A1 com empagliflozina e substratos destas enzimas administrados concomitantemente são, portanto, consideradas improváveis.

A empagliflozina é um substrato para a glicoproteína-P (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base em estudos in vitro, a empagliflozina é considerada improvável de causar interações com medicamentos que são substratos de P-gp. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de captação humanos OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe quaisquer destes transportadores de captação humanos em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, como tal, as interações medicamentosas com substratos destes transportadores de captação são consideradas improváveis.

Linagliptina

A linagliptina é um competidor fraco e um inibidor de CYP3A4 baseado no mecanismo fraco a moderado, mas não inibe outras isoenzimas de CYP. Não é um indutor de isoenzimas de CYP.

A linagliptina é um substrato de glicoproteína-P e inibe o transporte de digoxina mediado por glicoproteína-P com baixa potência. Com base nestes resultados e em estudos de interação medicamentosa in vivo, a
linagliptina é considerada improvável de causar interações com outros substratos de P-gp.

A linagliptina foi um substrato para OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- e OCTN2, sugerindo uma possível captação hepática mediada por OATP8, captação renal mediada por OCT2 e OAT4-, secreção e reabsorção renal de linagliptina mediada por OCTN1- e OCTN2 in vivo. As atividades de OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 e OATP2 foram ligeira a fracamente inibidas por linagliptina.

Avaliação in vivo de interações medicamentosas

Não foram observadas interações clinicamente significativas quando a empagliflozina ou a linagliptina foram administradas concomitantemente com outros medicamentos comumente utilizados. Com base nos resultados de estudos de farmacocinética, não é recomendado ajuste de dose de Empagliflozina + Linagliptina quando administrado concomitantemente com medicamentos comumente prescritos.

Empagliflozina

A empagliflozina não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética de linagliptina, metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, varfarina, digoxina, verapamil, ramipril, sinvastatina, torasemida, hidroclorotiazida e contraceptivos orais quando administrados concomitantemente em voluntários saudáveis. Aumentos na exposição geral (AUC) de empagliflozina foram observados após a administração concomitante com genfibrozil (59%), rifampicina (35%) ou probenecida (53%). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Diuréticos

A empagliflozina pode ter efeito aditivo ao efeito diurético de tiazida e diuréticos de alça e pode aumentar o risco de desidratação e hipotensão.

Linagliptina

A linagliptina não apresenta efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina, empagliflozina ou contraceptivos orais, fornecendo evidências in vivo de uma baixa propensão a causar interações medicamentosas com substratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e transportador catiônico orgânico (OCT).

Foram observadas alterações na exposição geral (AUC) de linagliptina após a administração concomitante com ritonavir (aumento de aprox. 2 vezes) e rifampicina (redução de 40%). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Os comprimidos revestidos de Glyxambi 10 mg/5 mg são amarelo-claros, triangulares arcados, planos em ambas as faces, com bordas chanfradas. Em um lado está gravado o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim e no outro está gravado “10/5”.
• Os comprimidos revestidos de Glyxambi 25 mg/5 mg são rosa-claros, triangulares arcados, planos em ambas as faces, com bordas chanfradas. Em um lado está gravado o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim e no outro está gravado “25/5”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0367.0176

Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
Vila Gertrudes - São Paulo – SP - CEP 04794-000
CNPJ: 60.831.658/0001-77

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein – Alemanha
Ou
Rottendorf Pharma GmbH.
Ennigerloh - Alemanha

SAC
0800 7016633

Venda sob prescrição médica.