Bula do Harvoni

Harvoni é um medicamento que contém as substâncias ativas ledipasvir e sofosbuvir em um comprimido único.

Este medicamento é destinado ao tratamento da infecção crônica (longo prazo) causada pelo vírus da Hepatite C genótipo 1 em adultos e crianças acima de 12 anos em combinação com o medicamento ribavirina ou não.

Hepatite C é uma doença causada por um vírus que infecta o fígado. As substâncias ativas no medicamento atuam em conjunto bloqueando duas proteínas diferentes de que o vírus necessita para crescer e se reproduzir, permitindo que a infecção seja permanentemente eliminada do organismo.

Harvoni é às vezes administrado com outro medicamento, a ribavirina.

É muito importante que você também leia as bulas dos outros medicamentos que estiver tomando com Harvoni. Se tiver quaisquer perguntas sobre seus medicamentos, por favor, pergunte a seu médico ou farmacêutico.

Não tome Harvoni:

• Se for alérgico a ledipasvir, sofosbuvir ou a qualquer dos outros ingredientes deste medicamento (listados na composição do medicamento).
  • Se isso se aplicar a você, não tome Harvoni e informe a seu médico imediatamente.
• Se você estiver tomando atualmente algum dos seguintes medicamentos:
  • Rifampicina e rifabutina (antibióticos usados para tratar infecções, incluindo a tuberculose);
  • Erva-de-são-joão (Hypericum perforatum – medicamento fitoterápico usado para tratar depressão);
  • Carbamazepina, fenobarbital e fenitoína (medicamentos usados para tratar a epilepsia e prevenir convulsões);
  • Rosuvastatina (medicamento usado para tratar o colesterol elevado).

O tratamento com Harvoni em combinação com ribavirina é contraindicado em mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Engula o comprimido inteiro com ou sem alimento. Não mastigue, triture ou divida o comprimido uma vez que ele tem um gosto amargo. Informe ao seu médico ou farmacêutico se você tiver problemas para engolir comprimidos.

Dose recomendada

Sempre tome Harvoni (via oral) exatamente conforme orientação de seu médico. Caso tenha alguma dúvida fale com seu médico ou farmacêutico.

• A dose recomendada é um comprimido uma vez ao dia. O seu médico dirá a você por quantas semanas você deverá tomar Harvoni.

Se você estiver tomando um antiácido, tome-o pelo menos 4 horas antes ou pelo menos 4 horas após Harvoni.

Se você estiver tomando um inibidor de bomba de prótons, tome-o ao mesmo tempo que Harvoni. Não o tome antes de Harvoni.

Se você estiver enjoado (vomitar) após tomar Harvoni isso pode afetar a quantidade de Harvoni no sangue. Isso pode fazer com que Harvoni não funcione tão bem.

• Se você estiver enjoado (vomitar) menos que 5 horas após tomar Harvoni, tome outro comprimido.
• Se você estiver enjoado (vomitar) mais que 5 horas após tomar Harvoni, você não precisa tomar outro comprimido até o próximo comprimido agendado.

População pediátrica abaixo de 12 anos

• A segurança e eficácia de Harvoni em crianças menores de 12 anos não foram estabelecidas.

Se você tiver quaisquer outras perguntas sobre o uso desse medicamento, pergunte a seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

É importante que não se esqueça de tomar nenhuma dose desse medicamento.

Se você perder uma dose, calcule quanto tempo faz desde a última vez que tomou Harvoni:

• Se você perceber que se passaram menos de 18 horas do horário em que você costuma tomar Harvoni, deve tomar o comprimido o mais rápido possível. Em seguida tome a próxima dose no horário usual.
• Se você perceber que já se passaram 18 horas ou mais do horário que você normalmente toma Harvoni, espere e tome a próxima dose no horário usual. Não tome uma dose dupla (duas doses muito próximas).

Não pare de tomar Harvoni

Não pare de tomar este medicamento a menos que seu médico lhe diga para parar. É muito importante que você termine o ciclo completo de tratamento para dar ao medicamento a melhor possibilidade para tratar a infecção pelo vírus da hepatite C.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Seu médico saberá se qualquer das condições seguintes se aplica a você. Estas serão consideradas antes de iniciar o tratamento com Harvoni.

Outros problemas no fígado (hepáticos) além da hepatite C, por exemplo:

• Se você estiver esperando por um transplante de fígado;
• Se você tem ou já teve infecção com o vírus da hepatite B, porque o seu médico pode querer monitorá-lo mais frequentemente. Se você já teve infecção pelo vírus da hepatite B, o vírus da hepatite B poderá se tornar ativo novamente durante ou após o tratamento do vírus da hepatite C com Harvoni. Se o vírus da hepatite B se tornar ativo novamente (o que chamamos reativação), isto poderá lhe causar graves problemas no fígado, incluindo falência hepática e morte. Seu médico deverá monitorar se você possui risco de reativação da hepatite B durante o tratamento com Harvoni ou após o seu término.
• Tratamento em andamento para infecção por HIV, pois seu médico pode querer monitorá-lo mais de perto.

Fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Harvoni se:

• Toma atualmente, ou tomou nos últimos meses, o medicamento amiodarona para o tratamento de frequências cardíacas irregulares (o seu médico pode considerar tratamentos alternativos no caso de ter tomado este medicamento).

Informe o seu médico imediatamente se estiver a tomar quaisquer medicamentos para problemas cardíacos e se, durante o tratamento, sofrer de:

• Falta de ar;
• Tonturas;
• Palpitações;
• Desmaio.

Exames de sangue

Seu médico pedirá exames de sangue antes, durante e após seu tratamento com Harvoni. Dessa forma:

• Seu médico pode decidir se você deve tomar Harvoni e por quanto tempo;
• Seu médico pode confirmar que seu tratamento funcionou e você está livre do vírus da hepatite C.

Crianças e adolescentes

Não utilize este medicamento em crianças menores de 12 anos. O uso de Harvoni em crianças menores de 12 anos não foi estudado.

Gravidez e contracepção

Os efeitos de Harvoni durante a gravidez não são conhecidos. Se você estiver grávida, acha que possa estar grávida ou está planejando ficar grávida, fale com seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento se Harvoni for tomado em conjunto com a ribavirina. A ribavirina pode ser muito prejudicial para o feto. Portanto, você e seu parceiro devem tomar precauções especiais na relação sexual se houver qualquer possibilidade de ocorrer gravidez.

• ​​​​​​​Você ou seu parceiro deve usar um método contraceptivo efetivo durante o tratamento com Harvoni em conjunto com ribavirina e durante algum tempo depois. Pergunte a seu médico sobre métodos contraceptivos efetivos adequados para você.
• Se você ou sua parceira ficar grávida durante o tratamento com Harvoni e ribavirina ou nos meses posteriores, você deve entrar em contato com seu médico imediatamente.

Amamentação

Não amamente durante o tratamento com Harvoni. Não se sabe se ledipasvir ou sofosbuvir, as duas substâncias ativas de Harvoni, passam para o leite humano.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não conduza nem utilize máquinas caso se sinta cansado após tomar o seu medicamento.

Lactose

Informe ao seu médico se você for intolerante à lactose ou intolerante a outros açúcares. Harvoni contém lactose monoidratada. Se você for intolerante à lactose, ou disseram que você tem intolerância a outros açúcares, informe ao seu médico antes de tomar este medicamento.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas (efeitos colaterais).

Se você estiver tomando Harvoni você pode ter uma ou mais das reações adversas descritas abaixo:

Reações adversas muito comuns (ocorrem em mais de 1 em 10 pessoas)

• Dor de cabeça;
• Sensação de cansaço.

Reações adversas comuns (ocorrem em mais de 1 em 100 pessoas)

• Enjôo;
• Diarreia;
• Constipação;
• Dispepsia (má digestão);
• Vômito;
• Dor abdominal;
• Dor no abdômen superior;
• Boca seca;
• Irritabilidade;
• Astenia (fraqueza);
• Redução do apetite;
• Mialgia (dor muscular);
• Tontura;
• Distúrbios na atenção;
• Problemas de memória;
• Insônia;
• Ansiedade;
• Depressão;
• Distúrbios do sono;
• Erupção cutânea;
• Prurido (coceira).

Outros efeitos que podem ocorrer durante o tratamento com Harvoni

A frequência dos seguintes eventos adversos é desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):

• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta (angioedema).

A ideação suicida e o suicídio ocorreram em menos de 1% dos indivíduos tratados com sofosbuvir em associação com ribavirina ou interferon peguilado/ribavirina em outros estudos clínicos.

População pediátrica

As reações adversas foram consistentes com aquelas observadas nos estudos clínicos de Harvoni em adultos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 90 mg + 400 mg

Em frascos contendo 28 comprimidos revestidos

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Cada comprimido revestido contém:

Ledipasvir	90 mg
Sofosbuvir	400 mg

Excipientes: copovidona, lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Se ingerir acidentalmente mais do que a dose recomendada, você deverá entrar em contato imediatamente com seu médico ou os serviços de urgência do hospital mais próximo para orientação. Leve consigo o frasco de comprimidos para que possa descrever facilmente o que tomou.

Pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada, não foi observado nenhum evento desagradável. Os eventos de doses mais altas não são conhecidos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Informe a seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isso inclui medicamentos fitoterápicos e medicamentos obtidos sem prescrição médica. Caso tenha dúvida quanto a tomar quaisquer outros medicamentos, converse com seu médico.

Varfarina e outros medicamentos similares chamados de antagonistas da vitamina K usados para “afinar” o sangue. Seu médico deverá aumentar a frequência dos seus exames de sangue, para verificar o quanto pode coagular.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua sáude.

Alguns medicamentos não devem ser administrados com Harvoni:

• Não tome qualquer outro medicamento que contenha sofosbuvir, uma das substâncias ativas de Harvoni.
• Não tome nenhum dos medicamentos descritos abaixo com Harvoni:
  • Rifapentina, (antibiótico usado para tratar infecções, incluindo tuberculose);
  • Oxcarbazepina (um medicamento usado para tratar epilepsia e prevenir convulsões);
  • Simeprevir (medicamento usado para tratar infecção pelo vírus da hepatite C);
  • Tipranavir (usado para tratar infecção pelo vírus do HIV).

Tomar Harvoni com qualquer destes medicamentos pode fazer com que Harvoni funcione menos ou piorar qualquer dos efeitos colaterais dos medicamentos.

Informe ao seu médico se estiver tomando qualquer um dos medicamentos abaixo:

• Amiodarona, utilizada para o tratamento de frequências cardíacas irregulares;
• Fumarato de tenofovir desoproxila ou qualquer medicamento que contenha fumarato de tenofovir desoproxila, usado para tratar infecção pelo vírus do HIV;
• Digoxina, usado para tratar doenças cardíacas;
• Dabigatrana, usado para “afinar” o sangue;
• Estatinas utilizadas para tratar o colesterol elevado.

Tomar Harvoni com qualquer desses medicamentos pode impedir que seus medicamentos funcionem corretamente ou piorar qualquer dos efeitos colaterais. Seu médico pode precisar prescrever um medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que você esteja tomando.

Se você toma medicamentos usados para tratar úlceras no estômago, azia ou refluxo ácido, fale com seu médico. Isso inclui:

• Antiácidos (como hidróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cálcio). Estes devem ser tomados pelo menos 4 horas antes ou 4 horas depois de Harvoni;
• Inibidores da bomba de prótons (como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol). Estes devem ser tomados ao mesmo tempo que Harvoni. Não tome inibidores da bomba de prótons antes de Harvoni. Seu médico pode prescrever a você um medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que você esteja tomando;
• Antagonistas do receptor H2 (como famotidina, cimetidina, nizatidina ou ranitidina). Seu médico pode prescrever a você um medicamento diferente ou ajustar a dose do medicamento que você esteja tomando.

Esses medicamentos podem reduzir a quantidade de ledipasvir no sangue. Se você estiver tomando um desses medicamentos seu médico vai prescrever um medicamento diferente para úlceras no estômago, azia ou refluxo ácido, ou recomendar como e quando tomar o medicamento.

Outras formas de interação

A melhora da função hepática como resultado do tratamento do vírus da Hepatite C com antivirais de ação direta pode requerer a monitorização de parâmetros laboratoriais relevantes em pacientes suscetíveis (por exemplo, Razão Normalizada Internacional (RNI) em pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos).

Medicamentos concomitantes que são significativamente afetados por alterações na função hepática (por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer monitoramento ou modificação da dose para assegurar eficácia continuada.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

A eficácia de Ledipasvir + Sofosbuvir (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) foi avaliada em três estudos de Fase 3 em regime aberto com dados disponíveis para um total de 1.950 pacientes com HCC genótipo 1.

Os três estudos de Fase 3 incluíram:

Um estudo conduzido em pacientes não cirróticos virgens de tratamento (ION-3); um estudo em pacientes cirróticos e não cirróticos virgens de tratamento (ION-1); e um estudo em pacientes cirróticos e não cirróticos que falharam em terapia anterior com um regime baseado em interferon, incluindo regimes contendo um inibidor de protease do VHC (ION-2). Os pacientes nesses estudos tinham doença hepática compensada. Todos os três estudos de Fase 3 avaliaram a eficácia de Ledipasvir + Sofosbuvir em associação ou não com ribavirina.

A duração do tratamento foi fixada em cada estudo. Os valores plasmáticos do RNA do VHC foram medidos durante os estudos clínicos usando o teste VHC COBAS TaqMan (versão 2.0), para uso com o High Pure System. O ensaio teve um limite inferior de quantificação (LIQ) de 25 UI/mL. A RVS foi o desfecho primário para determinar a taxa de cura do VHC que foi definida como RNA de VHC menor que o LIQ 12 semanas após o término do tratamento.

Adultos virgens de tratamento sem cirrose – ION-3 (estudo 0108) – Genótipo 1

O estudo de fase 3 ION-3 avaliou 8 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ou sem ribavirina e 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir em pacientes virgens de tratamento não cirróticos com HCC genótipo 1. Os pacientes foram randomizados em uma razão 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento e estratificados por genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 1 - Demografia e características da fase basal no estudo ION-3:

a. Um paciente no braço de tratamento de 8 semanas com LDV/SOF não teve um subtipo genótipo 1 confirmado.
b. Os resultados do FibroTest não perdidos estão mapeados para escores de Metavir de acordo com - 0 a 0,31 = F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3 a F4.

Tabela 2 - Taxas de resposta no estudo ION-3:

a. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do VHC < LIQ em sua última avaliação em tratamento.
b. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo, perda do acompanhamento).

O tratamento de 8 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir sem ribavirina foi não-inferior ao tratamento de 8 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina (diferença de tratamento de 0,9%; intervalo de confiança de 95%: -3,9% a 5,7%) e ao tratamento de 12 semanas de Ledipasvir + Sofosbuvir (diferença de tratamento de -2,3%; intervalo de confiança de 97,5%: -7,2% a 3,6%). Dentre os pacientes com um RNA do VHC na fase basal < 6 milhões UI/mL, a RVS foi de 97% (119/123) com o tratamento de 8 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir e de 96% (126/131) com o tratamento de 12 semanas com Ledipasvir + Sofosbuvir.

Tabela 3 - Taxas de recidiva por características na fase basal no estudo ION-3, população com falha virológica*:

* Pacientes que perderam o acompanhamento ou retiraram o consentimento foram excluídos.
a. Os valores do RNA do VHC foram determinados usando o Ensaio Roche TaqMan; o RNA do VHC de um paciente pode variar de a visita a visita.

Adultos virgens de tratamento com ou sem cirrose – ION-1 (estudo 0102) – Genótipo 1

O ION-1 foi um estudo de fase 3, randomizado, em regime aberto que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ou sem ribavirina em 865 pacientes virgens de tratamento com HCC genótipo 1 incluindo aqueles com cirrose (randomizados 1:1:1:1). A randomização foi estratificada para a presença ou ausência de cirrose e pelo genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 4 - Demografia e características da fase basal no estudo ION-1:

a. Dois pacientes no braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF, um paciente no braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF+RBV, dois pacientes no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF, e dois pacientes no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV não tiveram um subtipo de genótipo 1 confirmado.
b. Os resultados não perdidos do FibroTest são mapeados para escore de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 = F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3-F4.

Tabela 5 - Taxas de resposta no estudo ION-1:

a. Um paciente foi excluído do braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF e um paciente foi excluído do braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV visto que ambos os pacientes estavam infectados com HCC genótipo 4.
b. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do VHC < LIQ em sua última avaliação em tratamento.
c. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo, perda do acompanhamento).
d. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa análise de subgrupo.

Adultos previamente tratados com ou sem cirrose – ION-2 (estudo 0109) – Genótipo 1

O ION-2 foi um estudo de fase 3, randomizado, em regime aberto que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ou sem ribavirina (randomizados 1:1:1:1) em pacientes infectados pelo VHC genótipo 1 com ou sem cirrose que falharam antes da terapia com um regime baseado em interferon, incluindo regimes contendo um inibidor de protease do VHC. A randomização foi estratificada pela presença ou ausência de cirrose, genótipo do VHC (1a versus 1b) e resposta a terapia prévia para o VHC (recidiva/reativação versus ausência de resposta).

Tabela 6 - Demografia e características da fase basal no estudo ION-2:

a. Um paciente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF e um paciente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV eram falhas de tratamento prévia de um regime com base no interferon não peguilado.
b. Os resultados não perdidos do FibroTest estão mapeados para os escores de Metavir de acordo com: 0 a 0,31 =F0-F1; 0,32 a 0,58 = F2; 0,59 a 1,00 = F3-F4.

Tabela 7 - Taxas de resposta no estudo ION-2:

a. O denominador para recidiva é o número de pacientes com RNA do VHC < LIQ em sua última avaliação em tratamento.
b. O termo “Outra” inclui pacientes que não alcançaram RVS12 e não se enquadraram nos critérios de falha virológica (por exemplo, perderam o acompanhamento).
c. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa análise de subgrupo.
d. Escore Metavir = 4 ou Escore Ishak ≥ 5 por biópsia do fígado, ou escore de FibroTest > 0,75 e (APRI) > 2.

A Tabela 8 apresenta taxas de recidiva com os regimes de 12 semanas (com ou sem ribavirina) para subgrupos selecionados. Em pacientes não cirróticos, recidivas ocorreram apenas na presença de RAVs na NS5A na fase basal, e durante terapia com Ledipasvir + Sofosbuvir sem ribavirina.

Em pacientes cirróticos, as recidivas ocorreram com ambos os regimes, e na ausência e na presença de RAVs na NS5A na fase basal.

Tabela 8 - Taxas de recidiva para subgrupos selecionados no estudo ION-2:

a. Todos esses quatro recidivantes não cirróticos tiveram polimorfismos associados à resistência na NS5A na fase basal.
b. Pacientes com o status da cirrose faltante foram excluídos dessa análise de subgrupo.
c. A análise (por sequenciamento profunda) incluiu polimorfismos associados à resistência na NS5A que conferiu mudança >2,5 vezes no EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S para a infecção por VHC genótipo 1a e L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, e Y93C/H/N/S para a infecção por genótipo 1b).
d. 3/3 desses pacientes tiveram cirrose.
e. 0/4 desses pacientes tiveram cirrose.
f. Um paciente que alcançou uma carga viral < LIQ ao final do tratamento teve dados da NS5A na fase basal perdidos e foi excluído da análise.

Adultos cirróticos previamente tratados– SIRIUS – Genótipo 1

O estudo de fase 2 SIRIUS incluiu pacientes com cirrose compensada que falharam ao primeiro tratamento com interferon peguilado (PEG-IFN) + ribavirina e que, falharam também ao tratamento que consistiu em interferon peguilado + ribavirina + um inibidor da protease NS3/4A. A cirrose foi determinada por biópsia hepática, FibroScan (> 12,5 kPa) ou FibroTest > 0,75 e por um índice da razão aspartato aminotransferase (AST):plaquetas (APRI) de > 2.

O estudo (duplo cego, controlado com placebo) avaliou 24 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (com placebo da ribavirina) versus 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina. Os pacientes deste último braço de tratamento receberam placebo (para Ledipasvir + Sofosbuvir e ribavirina) durante as primeiras 12 semanas, seguido de tratamento ativo cego durante as 12 semanas seguintes. Os pacientes foram estratificados em função do genótipo do VHC (1a versus 1b) e da resposta ao tratamento anterior (se obtido um RNA do VHC < LIQ).

As características basais e demográficas foram balanceadas nos dois grupos de tratamento. A idade mediana era de 56 anos (entre 23 a 77); 74% dos pacientes eram do sexo masculino; 97% eram de etnia branca: 63% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1a; 94% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT).

Dos 155 pacientes incluídos, 1 paciente descontinuou o tratamento enquanto estava recebendo tratamento com placebo. Dos 154 pacientes remanescentes, um total de 149 alcançou RVS12 nos dois grupos de tratamento - 96% (74/77) dos pacientes no grupo de Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina durante 12 semanas e 97% (75/77) dos pacientes no grupo Ledipasvir + Sofosbuvir durante 24 semanas.

Os 5 pacientes que não alcançaram uma RVS12 recidivaram após terem resposta de fim de tratamento.

Adultos previamente tratados que não responderam a sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN

Os resultados de dois estudos clínicos sugerem que Ledipasvir + Sofosbuvir podem ser eficazes em pacientes que não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. No estudo de fase 2 1118, 44 pacientes com infecção do genótipo 1, incluindo 12 pacientes cirróticos, que não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina + PEG-IFN ou com sofosbuvir + ribavirina, foram tratados com Ledipasvir + Sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas; a RVS foi de 100% (44/44). No estudo de fase 3 ION-4 foram incluídos 13 pacientes com VHC de genótipo 1 coinfetados por HIV-1, incluindo 1 paciente cirrótico, que não responderam a um regime com sofosbuvir + ribavirina; a RVS foi de 100% (13/13) após 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir.

Adultos coinfetados por VHC/HIV – ION-4

ION-4 consistiu num estudo clínico de fase 3 aberto que avaliou a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir sem ribavirina em pacientes virgens de tratamento e em pacientes com exposição anterior ao tratamento para o VHC, com HCC de genótipo 1 ou 4, que estavam coinfetados com o HIV-1. Os pacientes com exposição anterior ao tratamento falharam ao tratamento prévio com PEG-IFN + ribavirina ± um inibidor da protease do VHC ou com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. Os pacientes estavam em tratamento antirretroviral estável para o HIV-1 que incluía emtricitabina / fumarato de tenofovir desoproxila, administrados com efavirenz, rilpivirina ou raltegravir.

A idade mediana era de 52 anos (intervalo: 26 a 72); 82% dos pacientes eram do sexo masculino; 61% eram de etnia branca; 34% eram de etnia negra; 75% tinham infecção pelo VHC de genótipo 1a; 2% tinham infecção pelo VHC de genótipo 4; 76% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); e 20% tinham cirrose compensada. Cinquenta e cinco por cento (55%) dos pacientes tinham tido exposição anterior a tratamento.

Tabela 9 - Taxas de resposta no estudo ION-4:

	LDV/SOF - 12 semanas (n = 335)
RVS12	96% (322/335)a
Resultados de pacientes sem RVS12
Falência virológica sob tratamento	< 1% (2/335)
Recidivab	3% (10/333)
Outrosc	< 1% (2/335)
Taxas de RVS12 em subgrupos selecionados
Pacientes cirróticos	94% (63/67)
Pacientes cirróticos previamente tratados	98% (46/47)

a. 8 pacientes com infecção pelo VHC genótipo 4 foram incluídos no estudo com 8/8 obtendo uma RVS12.
b. O denominador nas recidivas é o número de pacientes com RNA VHC < LIQ da última avaliação sob tratamento.
c. Outros inclui pacientes que não obtiveram uma RVS12 e não se enquadram nos critérios de falha virológica (p. ex., excluídos do acompanhamento ).

Adultos coinfectados com VHC/HIV – Eradicate

O Eradicate foi um estudo de fase 2 em regime aberto para avaliar 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir em 50 pacientes com HCC genótipo 1 coinfectados com HIV. Todos os pacientes eram virgens de tratamento para terapia para o VHC sem cirrose, 26% (13/50) dos pacientes eram virgens para antirretrovirais para HIV e 74% (37/50) dos pacientes estavam recebendo terapia antirretroviral para HIV concomitante. No momento da análise interina 40 pacientes haviam alcançado 12 semanas póstratamento e a RVS12 foi de 98% (39/40).

Pacientes aguardando transplante de fígado e pós-transplante de fígado – SOLAR-1 e SOLAR-2

O SOLAR-1e SOLAR-2 são dois estudos de fase 2 em regime aberto, multicêntricos avaliando 12 e 24 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir em combinação com ribavirina em pacientes com HCC genótipo 1 e 4 que passaram por transplante de fígado ou que possuem doença hepática descompensada.

Ambos os estudos são idênticos quanto ao desenho. Os pacientes foram recrutados em um dos sete grupos com base à condição de transplante hepático e a gravidade da insuficiência hepática (veja Tabela 10).

Pacientes com CTP > 12 foram excluídos. Dentre cada grupo, os pacientes foram randomizados em uma relação 1:1 para receber Ledipasvir + Sofosbuvir + ribavirina por 12 ou 24 semanas.

As características basais e demográficas foram balanceadas entre os grupos de tratamento. Dos 670 pacientes tratados, a idade média era de 59 anos (variação: 21 a 81 anos); 77% dos pacientes eram do sexo masculino; 91% eram brancos; o índice médio de massa corporal era 28Kg/m2 (variação de 18 a 49 Kg/m2); 94% e 6% tinham infecção por HCV genótipo 1 e 4, respectivamente; 78% dos pacientes falharam um tratamento de HCV anterior.

Entre os pacientes que tinham cirrose descompensada (pre- ou pós-transplante), 64% e 36% eram CTP classe B e C no momento da seleção, respectivamente, 24% tinham um MELD (Modelo para Doença Hepática em Estágio Terminal) maior do que 15.

Tabela 10 - Taxas combinadas de resposta (RVS12) nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2:

	LDV/SOF+RBV - 12 semanas (n = 168)a, b	LDV/SOF+RBV - 24 semanas (n = 163)a, b
	RVS12	RVS12
Pré-transplante
CTP B	87% (45/52)	92% (46/50)
CTP C	88% (35/40)	83% (38/46)
Pós-transplante
(Pontuação metavir) F0-F3	95% (94/99)	99% (99/100)
CTP Ac	98% (55/56)	96% (51/53)
CTP Bc	89% (41/46)	96% (43/45)
CTP Cc	57% (4/7)	78% (7/9)
FCH	100% (7/7)	100% (4/4)

a. Doze pacientes transplantados antes da semana 12 pós-tratamento com RNA de HCV < LIQ na última avaliação antes do transplante foram excluídos.
b. Dois pacientes que não tinham cirrose descompensada e também não receberam transplante hepático forma excluído por não atenderem ao critério de inclusão de nenhum dos grupos de tratamento.
c. CTP = Child - Turcotte - Pugh. CTP A = pontuação 5-6 de CTP (compensada), CTP B = pontuação 7-9 de CTP (descompensada), CTP C = pontuação 10-12 de CTP (descompensada).

Quarenta pacientes com hepatite C genótipo 4 foram incluídos nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2, as RVS12 foram 92% (11/12) e 100% (10/10) nos pacientes pós-transplante sem cirrose descompensada e 60% (6/10) e 75% (6/8) nos pacientes com cirrose descompensada (pré e pós-transplante hepático) tratados por 12 ou 24 semanas, respectivamente.

Dos 7 pacientes que falharam em alcançar a RVS12, 3 apresentaram recidiva, todos tiveram cirrose descompensada e foram tratados com Ledipasvir + Sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas.

Alterações na pontuação MELD e CTP a partir do basal até a semana 12 do pós-tratamento foram analisadas para todos os pacientes com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante) que atingiram a RVS12 e de quem os dados estavam disponíveis (n = 123) para análise do efeito da RVS12 na função hepática.

Alterações na pontuação MELD: dentre os pacientes que atingiram a RVS12 com 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir + ribavirina, 57% (70/123) e 19% (23/123) tiveram melhora ou nenhuma mudança na pontuação MELD a partir do basal até a semana 12 pós tratamento, respectivamente; dos 32 pacientes cuja pontuação MELD estava ≥ 15 no basal, 59% (19/32) tinham pontuação MELD <15 na semana 12 pós-tratamento. A melhora na pontuação MELD observada deveu-se largamente a melhoras na bilirrubina total.

Alterações na pontuação e classe CTP: dentre aqueles que atingiram a RVS12 com 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina, 60% (74/123) e 34% (42/123) tiveram melhora ou nenhuma alteração na pontuação CTP do basal ao pós-tratamento com 12 semanas, respectivamente; dos 32 pacientes quetiveram cirrose CTP C no basal, 53% (17/32) tinham cirrose CTP B na semana 12 póstratamento; dos 88 pacientes que tinha cirrose CTP B no basal, 25% (22/88) tinham cirrose CTP A na semana 12 pós-tratamento. A melhora na pontuação CTP observada deveu-se largamente a melhoras na bilirrubina total e na albumina.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ledipasvir é um inibidor do VHC voltado à proteína NS5A do VHC, que é essencial tanto para a replicação do RNA quanto para a montagem dos virions do VHC. A confirmação bioquímica da inibição da NS5A pelo ledipasvir não é possível atualmente visto que a NS5A não tem função enzimática. Estudos de seleção de resistência in vitro e de resistência cruzada indicam que ledipasvir tem como alvo a NS5A como seu modo de ação.

Sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da RNA polimerase dependente de RNA NS5B do VHC, que é essencial para a replicação viral. Sofosbuvir é um pró-fármaco de nucleotídeos que sofre metabolismo intracelular para formar o análogo de trifosfato uridina farmacologicamente ativo (GS 461203), que pode ser incorporado ao RNA do VHC pela polimerase NS5B e atua como um terminador da cadeia. O GS-461203 (o metabólito ativo do sofosbuvir) não é nem um inibidor das polimerases de DNA e RNA humanas nem um inibidor de RNA polimerase mitocondrial.

Atividade antiviral

Os valores de EC50 de ledipasvir e sofosbuvir contra replicons completos ou replicons quiméricos que codificam as sequências da NS5A e NS5B de isolados clínicos são detalhados na Tabela 11. A presença de 40% de soro humano não teve efeito sobre a atividade anti-VHC de sofosbuvir, mas reduziu a atividade anti-VHC de ledipasvir em 12 vezes contra replicons de VHC de genótipo 1a.

Tabela 11 - Atividade de ledipasvir e sofosbuvir contra replicons quiméricos:

a. Replicons transitórios que transportam NS5A ou NS5B de pacientes isolados.
b. Replicons quiméricos que transportam os genes NS5A do genótipo 2b, 5a, 6a e 6e foram usados para testar ledipasvir enquanto os replicons quiméricos que transportam genes NS5B do genótipo 2b, 5a ou 6a foram usados para testar sofosbuvir.

Resistência

Em cultura de células:

Replicons de VHC com suscetibilidade reduzida a ledipasvir foram selecionados em cultura de células para o genótipo 1a e 1b. Suscetibilidade reduzida a ledipasvir foi associada com a substituição primária da NS5A Y93H tanto no genótipo 1a quanto no 1b. Adicionalmente uma substituição Q30E desenvolveu-se nos replicons de genótipo 1a. Mutagênese sítio-dirigida das variantes associadas à resistência (RAVs) na NS5A mostrou que as substituições conferindo uma mudança > 100 e ≤ 1.000 vezes na suscetibilidade a ledipasvir são Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T no genótipo 1a e P58D e Y93S no genótipo 1b; e as substituições conferindo uma mudança > 1.000 vezes são M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S no genótipo 1a e A92K e Y93H no genótipo 1b.

Replicons de VHC com suscetibilidade reduzida a sofosbuvir foram selecionados em cultura de células para múltiplos genótipos incluindo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A suscetibilidade reduzida a sofosbuvir foi associada com a substituição primária da NS5B S282T em todos os replicons dos genótipos examinados.

Mutagênese sítio-dirigida à substituição S282T em replicons de 8 genótipos conferiu suscetibilidade 2 a 18 vezes reduzida a sofosbuvir e reduziu a capacidade de replicação viral em 89% a 99% em comparação com o tipo selvagem correspondente.

Em estudos clínicos – Genótipo 1

Em uma análise agrupada de pacientes que receberam Ledipasvir + Sofosbuvir em estudos de Fase 3 (ION-3, ION-1 and ION-2), 37 pacientes (29 com genótipo 1a e 8 com genótipo 1b) foram qualificados para análise de resistência devido a falha virológica ou descontinuação precoce da medicação de estudo e que tinham RNA de VHC > 1.000 IU/mL.

Os dados de sequenciamento de NS5A e NS5B pós-fase basal (limite do ensaio de 1%) estavam disponíveis para 37/37 e 36/37 pacientes, respectivamente.

As RAVs na NS5A foram observadas em isolados pós-basais de 29/37 pacientes (22/29 com genótipo 1a e 7/8 com genótipo 1b) não alcançaram resposta virológica sustentada (RVS). Dos 29 pacientes com genótipo 1a que se qualificaram para os testes de resistência, 22/29 (76%) pacientes eram portadores de uma ou mais RAVs na NS5A nas posições K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 na falha, enquanto os restantes 7/29 pacientes não tiveram RAVs na NS5A detectadas na falha. As variantes mais comuns foram Q30R, Y93H e L31M. Dos 8 pacientes com genótipo 1b que se qualificaram para os testes de resistência, 7/8 (88%) eram portadores de uma ou mais RAVs na NS5A nas posições L31 e Y93 na falha, enquanto 1/8 pacientes não tiveram RAVs na NS5A na falha. A variante mais comum foi Y93H.

Entre os 8 pacientes que não apresentaram RAVs na NS5A na falha, 7 pacientes receberam 8 semanas de tratamento (n = 3 com Ledipasvir + Sofosbuvir; n = 4 com Ledipasvir + Sofosbuvir + ribavirina) e 1 paciente recebeu Ledipasvir + Sofosbuvir por 12 semanas. Nas análises fenotípicas, isolados pós-basais de pacientes que eram portadores de RAVs na NS5A na falha mostraram suscetibilidade reduzida de 20 até pelo menos 243 vezes (a dose mais elevada testada) a ledipasvir. A mutagênese sítio-dirigida da substituição Y93H tanto no genótipo 1a quando no 1b bem como das substituições Q30R e L31M no genótipo 1a conferiram suscetibilidade reduzida a ledipasvir (mudança na EC50 variando de 544 vezes a 1.677 vezes).

A substituição S282T na NS5B associada à resistência a sofosbuvir não foi detectada em nenhum isolado de falha virológica dos estudos de Fase 3. Contudo, a substituição S282T na NS5B em combinação com as substituições L31M, Y93H e Q30L na NS5A foram detectadas em um paciente na falha após 8 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir a partir de um estudo de Fase 2 (LONESTAR). Esse paciente foi subsequentemente retratado com Ledipasvir + Sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas e alcançou RVS após o retratamento.

No estudo SIRIUS, 5 pacientes com infecção pelo VHC genótipo 1 recidivaram após tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ou sem ribavirina. Observaram-se RAVs da NS5A da recidiva em 5/5 pacientes (por genótipo 1a: Q30R/H + L31M/V [1] e Q30R [=1]; para genótipo 1b: Y93H [n=3]).

No estudo SOLAR-1, 13 pacientes com infecção do genótipo 1 recidivaram após tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina. Observaram-se RAVs da NS5A da recidiva em 11/13 pacientes (com o genótipo 1a: Q30R isolada [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; com o genótipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

Efeito das variantes associadas à resistência ao VHC na fase basal sobre o resultado do tratamento Genótipo 1

Análises foram conduzidas para explorar a associação entre as RAVs na NS5A pré-existentes na fase basal e o resultado do tratamento. Na análise agrupada dos estudos de Fase 3, 16% dos pacientes apresentavam RAVs na NS5A na fase basal identificadas por população ou sequenciamento independentemente do subtipo. As RAVs na NS5A na fase basal estavam super- representada em pacientes que experimentaram recaídas nos estudos de Fase 3.

Após 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir (sem ribavirina) em pacientes anteriormente tratados (braço 1 do estudo ION-2), 4/4 pacientes com RAVs da NS5A basal que conferiram uma alteração ≤ 100 vezes relativamente ao ledipasvir atingiram uma RVS. No mesmo braço de tratamento, em pacientes com VARs da NS5A basais que conferiram uma alteração > 100 vezes superior, ocorreu recidiva em 4/13 (31%), em comparação com 3/95 (3%) em pacientes sem RVAs basal ou sem RVAs conferindo uma alteração ≤ 100 vezes.

Após 12 semanas de tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina em pacientes já tratados anteriormente com cirrose descompensada (SIRIUS, n=77), 8/8 pacientes com RAVs da NS5A basal que obtendo >100 reduzindo a suscetibilidade para o ledipasvir alcançar SVR12.

O grupo de RAVs na NS5A que conferiu mudança > 100 vezes e que foi observado em pacientes englobou as seguintes substituições no genótipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou no genótipo 1b (Y93H). A proporção destas RAVs na NS5A na fase basal observada com sequenciamento profundo variou de muito baixa (limite para o ensaio = 1%) até alta (parte principal da população plasmática).

A substituição S282T associada à resistência ao sofosbuvir não foi detectada na sequência da NS5B na fase basal de nenhum paciente nos estudos de Fase 3 por população ou sequenciamento profundo. A RVS foi alcançada em todos os 24 pacientes (n = 20 com L159F+C316N; n = 1 com L159F e n = 3 com N142T) que tinham variantes associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos da NS5B na fase basal.

Após o tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina durante 12 semanas em pacientes póstransplante hepático com doença hepática compensada (SOLAR-1), nenhum (n = 8) dos pacientes com RAVs da NS5A no início do estudo, que conferiram uma alteração > 100 vezes superior ao ledipasvir, recidivou. Após o tratamento com Ledipasvir + Sofosbuvir com ribavirina durante 12 semanas em pacientes com doença descompensada (independentemente da relação com o transplante hepático), 3/7 pacientes com RAVs da NS5A no início do estudo, que conferiram uma sensibilidade > 100 vezes inferior ao ledipasvir, recidivaram, em comparação com 4/68 pacientes sem RAVs no início do estudo ou com RAVs que conferiram uma sensibilidade ≤ 100 vezes inferior ao ledipasvir.

Resistência cruzada

Ledipasvir apresentou uma atividade completa contra a substituição S282T na NS5B associada à resistência a sofosbuvir, enquanto todas as substituições na NS5A associadas à resistência ao ledipasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto sofosbuvir quanto ledipasvir foram completamente ativos contra substituições associadas a resistência a outras classes de antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como inibidores não nucleosídeos da NS5B e inibidores da protease NS3.

As substituições na NS5A que conferem resistência ao ledipasvir podem reduzir a atividade antiviral de outros inibidores da NS5A.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de Ledipasvir + Sofosbuvir a pacientes infectados com VHC, o pico da concentração plasmática mediana de ledipasvir foi observado 4,0 horas após a administração. O sofosbuvir foi rapidamente absorvido e o pico da concentração plasmática mediana foi observado aproximadamente 1 hora após a administração. O pico da concentração plasmática mediana de GS-331007 foi observado 4 horas após a administração.

Com base na análise farmacocinética de população em pacientes com infecção por VHC, a média geométrica da ASC0-24 no estado de equilíbrio dinâmico de ledipasvir (n = 2.113), sofosbuvir (n = 1.542), e GS-331007 (n = 2.113) foram 7.290, 1.320 e 12.000 ng•h/mL, respectivamente. As C_max no estado de equilíbrio dinâmico para ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 foram 323, 618 e 707 ng/mL, respectivamente. As ASC0-24 e C_max de sofosbuvir e GS-331007 foram semelhantes em indivíduos adultos saudáveis e em pacientes com infecção por VHC. Em relação aos indivíduos saudáveis (n = 191), a ASC0-24 e a C_max de ledipasvir foram 24% menores e 32% menores, respectivamente, em pacientes infectados por VHC. A ASC de ledipasvir é proporcional à dose no intervalo de doses de 3 a 100 mg.

As ASCs de sofosbuvir e GS-331007 são quase proporcionais à dose no intervalo de doses de 200 mg a 400 mg.

Efeitos do alimento

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose única de Ledipasvir + Sofosbuvir com uma refeição moderadamente gordurosa ou rica em gorduras aumentou a ASC0-inf de sofosbuvir em aproximadamente 2 vezes, mas não afetou significantemente a C_max de sofosbuvir. As exposições a GS-331007 e ledipasvir não foram alteradas na presença de qualquer tipo de refeição. Ledipasvir + Sofosbuvir pode ser administrado independentemente dos alimentos.

Distribuição

Ledipasvir é > 99,8% ligado às proteínas do plasma humano. Após uma dose única de 90 mg de ledipasvir marcado com [14C] em indivíduos sadios, a razão sangue:plasma de radioatividade do [14C] variou entre 0,51 e 0,66.

Sofosbuvir é aproximadamente 61 a 65% ligado às proteínas do plasma humano e a ligação é independente da concentração de droga em um intervalo de 1 μg/mL a 20 μg/mL. A ligação à proteína de GS 331007 foi mínima no plasma humano. Após uma única dose de 400 mg de sofosbuvir marcado com [14C] em indivíduos sadios, a razão sangue:plasma de radioatividade do [14C] foi de aproximadamente 0,7.

Biotransformação

Não se observou, in vitro, um metabolismo detectável de ledipasvir por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 humanas. Foram observadas evidências de metabolismo oxidativo lento por um mecanismo desconhecido. Após uma dose única de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a exposição sistêmica foi quase exclusivamente devida à droga original (> 98%). Ledipasvir inalterado também é a principal forma presente nas fezes.

Sofosbuvir é altamente metabolizado no fígado para formar o análogo do nucleosídeo farmacologicamente ativo trifosfato GS 461203. O metabólito ativo não é observado. A via de ativação metabólica envolve hidrólise sequencial da porção de éster carboxílico catalisada pela catepsina A humana ou carboxilesterase 1 e clivagem fosforamidata pela proteína com tríade de histidina de ligação à nucleotídeo 1 seguida por fosforilação pela via da biossíntese do nucleótido pirimídico. A desfosforilação resulta na formação do metabolito nucleosídeo GS 331007 que não pode ser eficientemente refosforilado e não tem atividade anti-VHC invitro. Na associação Ledipasvir + Sofosbuvir, o GS-331007 é responsável por aproximadamente 85% da exposição sistêmica total.

Eliminação

Após uma única dose oral de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a recuperação total média da radioatividade [14C] nas fezes e na urina foi de 87%, com a maior parte da dose radioativa recuperada a partir das fezes (86%).

Ledipasvir inalterado excretado nas fezes foi responsável por uma média de 70% da dose administrada e o metabólito oxidativo M19 foi responsável por 2,2% da dose. Esses dados sugerem que a excreção biliar de ledipasvir inalterado é uma importante via de eliminação com excreção renal sendo uma via menor (aproximadamente 1%). A meia-vida terminal mediana de ledipasvir em voluntários sadios após administração de Ledipasvir + Sofosbuvir em jejum foi de 47 horas.

Após dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recuperação total média da dose foi superior a 92%, compreendendo aproximadamente 80%, 14%, e 2,5% recuperados na urina, fezes, e no ar expirado, respectivamente. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina foi GS-331007 (78%) enquanto 3,5% foi recuperada como sofosbuvir. Esses dados indicam que a depuração (clearance) renal é a principal via de eliminação para GS-331007 com uma grande parte secretada ativamente. As meias-vidas terminais medianas de sofosbuvir e GS-331007 após administração de Ledipasvir + Sofosbuvir foram de 0,5 e 27 horas, respectivamente.

O ledipasvir e sofosbuvir não são substratos dos transportadores de captação hepática, transportador do cátion orgânico (OCT) 1, polipeptídeo de transporte do ânion orgânico (OATP) 1B1 ou OATP1B3. O GS-331007 não é um substrato para os transportadores renais incluindo transportador de ânion orgânico (OAT) 1 ou OAT3 ou OCT2.

Potencial de Ledipasvir + Sofosbuvir afetar outros medicamentos in vitro

Nas concentrações alcançadas na clínica, ledipasvir não é um inibidor de transportadores hepáticos incluindo o OATP 1B1 ou 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, extrusão de múltiplos fármacos e compostos tóxicos (MATE) 1, proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP) 2 ou MRP4.

O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores dos transportadores de fármaos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e GS-331007 não é um inibidor de OAT1, OCT2 e MATE1.

O sofosbuvir e GS-331007 não são inibidores ou indutores das enzimas do CYP ou da enzima uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT) 1A1.

Farmacocinética em populações especiais

Etnia e sexo:

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido à etnia para ledipasvir, sofosbuvir ou GS-331007. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devido ao sexo para sofosbuvir ou GS-331007.

A ASC e a C_max do ledipasvir foram respetivamente 77% e 58% mais elevadas em mulheres do que nos homens; contudo, a relação entre sexo e exposições a ledipasvir não foi considerada clinicamente relevante.

Idosos

Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados por VHC mostrou que dentro da faixa etária analisada (18 a 80 anos), a idade não teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposição a ledipasvir, sofosbuvir ou GS-331007. Os estudos clínicos com Ledipasvir + Sofosbuvir incluíram 235 pacientes (8,6% do número total de pacientes) com idade igual ou superior a 65 anos.

Comprometimento renal

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única de 90 mg de ledipasvir em pacientes negativos para VHC com comprometimento renal grave (eTFG < 30 mL/min pelo Cockcroft-Gault, mediana [variação] CrCl 22 [17-29] mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de ledipasvir entre indivíduos sadios e pacientes com comprometimento renal grave.

A farmacocinética de sofosbuvir foi estudada em pacientes negativos para VHC com comprometimento renal leve (eTFG ≥ 50 e < 80 mL/min/1,73 m2), moderado (eTFG ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m2), grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com Doença Renal em Estágio Final (DREF) necessitando hemodiálise após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir. Em relação aos pacientes com função renal normal (eTFG > 80 mL/min/1,73 m2), a ASC0-inf de sofosbuvir foi 61%, 107% e 171% maior no comprometimento renal leve, moderado e grave, enquanto a ASC0-inf de GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior, respectivamente. Em pacientes com DREF, em relação aos pacientes com função renal normal, a ASC0-inf de sofosbuvir foi 28% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodiálise em comparação com 60% maior quando sofosbuvir foi administrado 1 hora após a hemodiálise. A ASC0-inf de GS-331007 em pacientes com DREF que receberam sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora após a hemodiálise foi pelo menos 10 vezes e 20 vezes maior, respectivamente. GS-331007 é removido eficientemente pela hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 53%.

Após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir, uma hemodiálise de 4 horas removeu 18% da dose de sofosbuvir administrado. A segurança e a eficácia de sofosbuvir não foram estabelecidas em pacientes com comprometimento renal grave ou DREF.

Comprometimento hepático

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única de 90 mg de ledipasvir em pacientes negativos para VHC com comprometimento hepático grave (CTP classe C). A exposição plasmática de ledipasvir (ASCinf) foi semelhante em pacientes com comprometimento hepático grave e os pacientes controle com função hepática normal. Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados por VHC indicou que a cirrose não teve efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao ledipasvir.

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após administração por 7 dias de 400 mg de sofosbuvir em pacientes infectados por VHC com comprometimento hepático moderado e grave (CTP classe B e C). Em relação aos pacientes com função hepática normal, a ASC0-24 de sofosbuvir foi 126% e 143% maior no comprometimento hepático moderado e grave, enquanto a ASC0-24 de GS 331007 foi 18% e 9% maior, respectivamente. Uma análise farmacocinética de população em pacientes infectados por VHC indicou que a cirrose não teve efeito clinicamente relevante sobre a exposição a sofosbuvir e GS-331007.

Peso corpóreo

O peso corpóreo não teve um efeito significativo sobre a exposição a sofosbuvir de acordo com uma análise farmacocinética de população. A exposição a ledipasvir diminui com o aumento do peso corpóreo, mas o efeito não é considerado como sendo clinicamente relevante.

População pediátrica

A farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Dados de segurança pré-clínica

Ledipasvir:

Não foram identificados órgãos alvo de toxicidade em estudos em rato e cachorros com ledipasvir, em exposições de AUC aproximadamente 7 vezes à exposição humana na dose clínica recomendada.

O ledipasvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleo de ratos in vivo.

O ledipasvir não foi carcinogênico em 6 meses em estudos com camundongos transgênicos rasH2 expostos até 26 vezes mais que a exposição humana. O estudo de carcinogênese em ratos esta em andamento.

O ledipasvir não teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. Em ratos fêmea, o número médio de corpos lúteos e de locais de implantação diminuíram ligeiramente em exposições maternas 6 vezes maior à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada. No nível de efeito não observado, a exposição AUC ao ledipasvir foi aproximadamente 7 e 3 vezes maior à exposição humana na dose clínica recomendada, respetivamente em machos e fêmeas.

Não se observaram efeitos teratogênicos nos estudos de toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o ledipasvir.

Em um estudo pré e pós-natal em ratos, em uma dose maternalmente tóxica, a prole em desenvolvimento dos ratos apresentou uma diminuição do peso corporal médio e aumento de peso corporal médio, quando expostos in útero (através de administração materna) e durante a lactação (através do leite materno) em exposição materna 4 vezes superior à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada.

Não ocorreram efeitos na sobrevivência, no desenvolvimento físico e comportamental e na atividade reprodutiva da descendência em exposições maternas semelhantes à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada.

Quando administrado a ratos fêmea lactantes, o ledipasvir foi encontrado no plasma dos ratos em aleitamento provavelmente devido à excreção de ledipasvir através do leite.

Sofosbuvir:

Em estudos de toxicologia em dose repetida em rato e cachorro, doses elevadas da mistura diastereoisomérica na razão de 1:1 causaram eventos adversos hepáticos (cão) e cardíacos (rato) e reações gastrintestinais (cão).

Não foi possível detectar a exposição ao sofosbuvir nos estudos com roedores, provavelmente devido à elevada atividade das esterases; contudo, a exposição ao metabolito principal GS-331007 com doses que causam eventos adversos foi 16 vezes superior (rato) e 71 vezes superior (cão) à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas em estudos de toxicidade crônica com exposições 5 vezes superiores (rato) e 16 vezes superiores (cão) à exposição clínica. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos com exposições 17 vezes superiores (camundongo) e 9 vezes superiores (rato) à exposição clínica.

O sofosbuvir não foi genotóxico em uma bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleos em camundongos in vivo.

Os estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos não indicam haver qualquer potencial carcinogênico de sofosbuvir administrado em doses até 600 mg/kg/dia em camundongos e 750 mg/kg/diano rato. A exposição ao GS-331007 nestes estudos foi de até 17 vezes superior (camundongo) e 9 vezes superior (rato) à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

O sofosbuvir não teve efeitos na viabilidade embriofetal ou na fertilidade no rato e não foi teratogênico nos estudos do desenvolvimento no rato e no coelho. Não foram comunicados efeitos adversos no comportamento, reprodução ou desenvolvimento na descendência no rato. Nos estudos no coelho, a exposição ao sofosbuvir foi 6 vezes superior à exposição clínica esperada. Nos estudos no rato, não foi possível determinar a exposição ao sofosbuvir, mas as margens de exposição com base no principal metabolito humano foram aproximadamente 5 vezes superiores à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

Substâncias derivadas do sofosbuvir foram transferidas através da placenta em ratos gestantes e para o leite de ratos lactantes.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos revestidos são brancos em forma de diamante gravado com “GSI” de um lado e “7985” do outro lado.

Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica (agente de secagem) que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger seus comprimidos. O dessecante de gel de sílica está contido em um sachê ou recipiente separado e não deve ser engolido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0929.0002

Farmacêutica responsável:
Denise Sunagawa
CRF-DF 7129

Fabricado por:
Patheon, Inc., Mississauga
Ontario, Canada

Embalado por:
Patheon, Inc
Mississauga, Ontário, Canadá

Ou

AndersonBrecon, Inc
Rockford, IL, EUA. (vide cartucho)

Importado por:
Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15º andar, Vila São Francisco
São Paulo, SP
CNPJ 15.670.288/0001-89

SAC
0800 7710744
sac@gilead.com

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica – proibida a venda.