Bula do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona

Gel

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel é indicado para o tratamento tópico da psoríase do couro cabeludo e para o tratamento tópico da psoríase vulgar leve a moderada no corpo.

Pomada

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada é indicado para o tratamento tópico da psoríase vulgar.

Hipersensibilidade ás substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona é contraindicado em pacientes com psoríase eritrodérmica, exfoliativa ou pustulosa.

Devido ao calcipotriol, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona é contraindicado em pacientes com distúrbios do metabolismo do cálcio.

Devido à presença do corticosteroide, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona é contraindicado nas seguintes condições: lesões cutâneas de origem viral (como herpes ou varicela), infecções cutâneas fúngicas ou bacterianas, infecções parasitárias, manifestações cutâneas relacionadas à tuberculose, dermatite perioral, pele atrófica, estrias atróficas, fragilidade das vei s da pele, ictiose, acne vulgar, acne rosácea, rosácea, úlceras e feridas.

Gel

O frasco deve ser agitado antes do uso e deve ser aplicado na área afetada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não deve ser aplicado diretamente no rosto ou nos olhos. As mãos devem ser lavadas após o uso do produto. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho ou lavar o cabelo (no caso de uso no couro cabeludo) imediatamente após a aplicação, deixando o produto permanecer na pele durante a noite ou durante o dia.

Pomada

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada deve ser aplicado na área afetada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não deve ser aplicado diretamente no rosto ou nos olhos. As mãos devem ser lavadas após o uso do produto. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho i ediatamente após a aplicação.

Posologia do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona

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Gel

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia. O período recomendado de tratamento é de 4 semanas para o tratamento do couro cabeludo e de 8 semanas para o tratamento em outras áreas do corpo.

Após este período, se for necessário continuar ou reiniciar o tratamento, deve-se fazê-lo após avaliação médica e sob supervisão médica regular.

Ao usar produtos que contenham calcipotriol, a dose máxima diária não deve exceder 15g e a área tratada não deve exceder 30% da superfície corporal.

Uso no couro cabeludo

Todas as áreas afetadas do couro cabeludo podem ser tratadas com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona. Geralmente uma quantidade entre 1 e 4 g por dia é suficiente para o tratamento do couro cabeludo (4 g é equivalente a uma colher de chá).

Pomada

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona deve ser aplicado na área afetada uma vez ao dia. O período recomendado de tratamento é de 4 semanas. Para alcançar melhor resultado não se recomenda tomar banho imediatamente após a aplicação.

Após este período, se for necessário continuar ou reiniciar o tratamento, deve-se fazê-lo após avaliação médica e sob supervisão médica regular.

Ao usar produtos que contenham calcipotriol, a dose máxima diária não deve exceder 15g e a área tratada não deve e xceder 30% da superfície corporal.

A estimativa de frequência de reações adversas é baseada em uma análise agrupada de dados obtidos de estudos clínicos, incluindo estudos de segurança pós-comercialização e relatos espontâneos.

A reação adversa mais frequentemente reportada durante o tratamento é o prurido.

Ordem de gravidade

As reações adversas mencionadas a seguir, estão listadas no MedDRA SOC e estão dispostas individualmente, em ordem decrescente de frequência. Em cada grupo de frequência, as reações estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 a <1/10);
• Incomum (≥1/1.000 a <1/100);
• Rara (≥1/10.000 a <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000).

 Gel

Infecções
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Infecção da pele*; foliculite
Alterações do sistema imunológico
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Hipersensibilidade
Alteraçõess oftalmológicas
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Irritação nos olhos
Alterações da pele e tecidos subcutâneos
Comum (≥1/100 a <1/10)	Prurido
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Exacerbação da psoríase, dermatite, eritema, rash**, acne, sensação de queimadura da pele, irritação da pele, pele seca
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Estrias na pele, exfoliação da pele
Alterações no local da aplicação
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Dor no local da aplicação***
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Efeito rebote

^* Infecções de pele foram reportadas, incluindo infecções bacterianas, fúngicas e virais.
^** Vários tipos de rash foram reportados, incluindo rash eritematoso e pustular.
^*** Sensação de queimadura no local da aplicação está inclusa em dor no local da aplicação.

Pomada

Infecções
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Infecção da pele*; foliculite
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Furúnculo
Alterações do sistema imunológico
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Hipersensibilidade
Alteraçõess nutricionais e do metabolismo
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Hipercalcemia
Alterações da pele e tecidos subcutâneos
Comum (≥1/100 a <1/10)	Exfoliação da pele, prurido
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Atrofia da pele, exacerbação da psoríase, dermatite, eritema, rash**, púrpura ou equimose, acne, sensação de queimadura da pele, irritação da pele
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Psoríase pustular, estrias na pele, reação de fotossensibilidade, acne, pele seca
Alterações no local da aplicação
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Alterações de pigmentação no local da aplicação, dor no local da aplicação***
Rara (≥1/10,000 a <1/1,000)	Efeito rebote

^* Infecções de pele foram reportadas, incluindo infecções bacterianas, fúngicas e virais.
^** Vários tipos de rash foram reportados, incluindo rash eritematoso e pustular.
^*** Sensação de queimadura no local da aplicação está inclusa em dor no local da aplicação.

Reações adversas consideradas relacionadas à classe farmacológica do calcipotriol ou da betametasona, respectivamente

Calcipotriol

As reações adversas relatadas incluem reação no local da aplicação, prurido, irritação da pele, sensação de queimadura e picada, pele seca, eritema, rash, dermatite, eczema, agravamento da psoríase, reações de fotossensibilidade e reações de hipersensibilidade, incluindo casos muito raros de angioedema e edema facial. Efeitos sistêmicos após a utilização tópica podem aparecer, embora muito rarament e, causando hipercalcemia ou hipercalciúria.

Betametasona (sob a forma de dipropionato)

Podem ocorrer reações locais após o uso tópico especialmente durante uso prolongado, incluindo atrofia da pele, telangiectasia, estrias, foliculite, hipertricose, dermatite perioral, dermatite perioral, dermatite alérgica de contato, despigmentação e mília colóide. No tratamento da psoríase com costicosteroides tópicos, pode haver o risco de psoríase pustulosa generalizada.

Reações sistêmicas devido ao uso tópico de corticosteroides são raras em adultos, porém podem ser graves. Podem ocorrer, especialmente após tratamento prolongado, supressão da glândula suprarrenal, catarata, infecções, impacto no controle metabólico do diabetes mellitus e aumento da pressão intraocular. Reações sistêmicas ocorrem com mais frequência quando o produto é aplicado com oclusão (plástico, dobras da pele), quando aplicado em grandes áreas ou durante o uso prolongado.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Exclusivo Gel

Reações adversas relacionadas a excipientes

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona contém butilidroxitolueno (E321) que pode causar reações de irritação local (como dermatite de contato) ou irritação dos olhos e mucosas.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa, assim, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não dever ser misturado com outros medicamentos.

Não são conhecidas interações deste medicamento com exames laboratoriais e não laboratoriais.

Efeitos no Sistema endócrino

As reações adversas relacionadas com o tratamento corticosteroide sistêmico, tais como supressão adrenocortical ou impacto no controle metabólico do diabetes mellitus, também podem ocorrer durante o tratamento tópico devido à absorção sistê mica. Deve-se evitar a aplicação com bandagens oclusivas e/ou em áreas extensa de pele danificada, membranas, mucosas e dobras da pele, uma vez que isto aumenta a absorção sistêmica de corticosteroides.

Em um estudo em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e no corpo, usando uma combinação de altas doses de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona (aplicação no couro cabeludo) e altas doses de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada (aplicação corporal), 5 de 32 pacientes apresentaram uma diminuição nos limites da resposta do cortisol ao hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) após 4 semanas de tratamento.

Efeitos no Metabolismo do cálcio

Devido ao calcipotriol, pode ocorrer hipercalcemia se a dose máxima semanal (100g) for excedida. Contudo, o cálcio sérico se norm liza rapidamente com a interrupção do tratamento. O risco de hipercalcemia é mínimo quando as recomendações quanto à utilização do calcipotriol são seguidas.

Local da aplicação

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona contém um esteroide potente e, portanto, deve-se evitar o tratamento concomitante com outros esteroi des na mesma área do corpo.

A pele do rosto e dos genitais é muito sensível aos corticosteroides. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não deve ser utilizado nestas á reas. O paciente deve ser instruído sobre o correto uso do produto de forma a evitar a aplicação ou transferência ac dental para o rosto, boca e olhos. Deve-se lavar as mãos após cada aplicação para evitar a transferência acidental para estas áreas.

Infecções concomitantes da pele

Se as lesões forem secundariamente infectadas, devem ser tratadas com tratamento antibiótico. Contudo, se a infecção piorar, o tratamento com corticosteroides deve ser interrompido.

Descontinuação do tratamento

Quando a psoríase é tratada com corticosteroides tópicos pode existir o risco de psoríase pustulosa eneralizada ou de efeito rebote quando o tratamento é interrompido. Assim, o paciente deve continuarsob supervisão médica no período pós-tratamento.

Tratamento de longo prazo

No tratamento de longo prazo com corticosteroides existe um risco aumentado de reações adversas locais e sistêmicas. O tratamento deve ser interrompido em caso de reações adversas relacionadas com o uso prolongado de corticosteroides.

Usos não avaliados

Não há experiência com o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona na psoríase gutata.

Tratamento concomitante e exposição ao UV

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada para lesões psoriásicas corporais foi utilizado concomitantemente ao Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel para lesões psoriásicas do couro cabeludo, mas não há experiência de uso concomitante de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona com outros produtos antipsoriásicos aplicados no mesmo local de tratamento administrados por via sistêmica ou com fototerapia. Para a pomada, é limitada.

Durante o tratamento com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona os médicos devem recomendar aos pacientes que limitem ou evitem exposição excessiva à luz natural ou artificial. O calcipotriol tópico somente deve ser utilizado com radiação UV se o médico e o aciente consider arem que os benefícios potenciais superam os possíveis riscos.

Gravidez

Categoria de risco C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados adequados sobre a utilização de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona em mulheres grávidas. Estudos realizados em animais com glicocorticoides demonstraram toxicidade reprodutiva, mas uma série de estudos epidemiológicos não revelaram anomalias congênitas entre os nascidos de mulheres tratadas com corticosteroides durante a gravidez. O risco potencial para seres humanos é desconhecido. Assim, durante a gravidez, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona somente deve ser usado quando os benefícios potenciais superam os possíveis riscos.

Lactação

A betametasona é excretada no leite materno, mas o risco de uma reação adversa na criança parece mprovável com o uso de doses terapêuticas. Não existem dados sobre a excreção do calcipotriol no leite materno.

Devem ser tomadas precauções quando se prescrever Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona a mulheres que estão amamentando.

Quando Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona for indicado para aplicação no corpo, a paciente deve ser instruída a não uti izar o produto na s mamas quando estiver amamentando.

Fertilidade

Estudos em ratos com doses orais de calcipotriol ou dipropionato de betametasona não demonstraram prejuízo na fertilidade de homens ou mulheres.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona não tem influência na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Populações especiais

A segurança e eficácia de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona em pacientes com insuficiência renal ou doenças hepáticas graves não foram avaliadas.

Até o momento não há informações de que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona possa causar doping.

Exclusivo Gel

A segurança e eficácia de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona em crianças e adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Exclusivo Pomada

Em um estudo aberto não controlado, 33 adolescentes com psoríase, entre 12 e 17 anos de idade, foram tratados com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada durante 4 semanas; com a quantidade máxima de 56g de produto por semana. Não foram observados novos eventos adversos; e restrições sobre os efeitos sistêmicos do corticosteroide não foram identificadas. Entretanto, a proporção do estudo não permite conclusões precisas sobre o perfil de segurança de uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Resultados de Eficácia

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Gel

A eficácia de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel uma vez ao dia foi investigada em dois estudos randomizados, duplo-cegos, de 8 semanas, com mais de 2.900 pacientes com psoríase no couro cabeludo de intensidade pelo menos leve, de acordo com a Avaliação Global do Investigador (AGI) sobre a gravidade da doença. Os comparadores utilizados foram dipro ionato de betametasona no veículo gel, calcipotriol no veículo gel e, em um dos estudos, o veículo gel isoladamente, todos utilizados uma vez ao dia. Os resultados para o critério de resposta primária (ausência de doença ou doença muito leve, de acordo com a AGI na semana 8) demonstraram que o Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel é estatisticamente significativamente mais eficaz do que os comparadores. Os resultados da rapidez de início de ação com base em dados semelhantes na semana 2, também mostraram que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel foi significativamente mais eficaz estatisticamente do que os comparadores.^1,2

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,001).

A eficácia de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel uma vez ao dia no corpo (exceto couro cabeludo) foi investigada em um estudo randomizado, duplo-cego, de 8 semanas, com 296 pacientes com psoríase vulgar de intensidade leve a moderada, de acordo com a AGI. Os comparadores utilizados foram dipropionato de betametasona no veículo gel, calcipotriol no veículo gel e, o veículo gel isoladamente, todos utilizados uma vez ao dia. O critério de esposta primária foi o controle da doença, de acordo com a AGI, na semana 4 e na semana 8. O controle da doença foi definido como ‘ausência de doença’ ou ‘doença mínima’ para os pacientes inicialmente com doença moderada ou ‘ausência de doença’ para os pacientes inicialmente com doença leve. O critério de resposta secundária foi a porcentagem de alteração no Índice da Área e Gravidade da Psoríase (PASI) na semana 4 ou na semana 8 em relação ao inicial. 

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,05).

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,05) .

Outro estudo randomizado, cego para o investigador, que incluiu 312 pacientes com psoríase no couro cabeludo de intensidade pelo menos moderada de acordo com a AGI, investigou a utilização de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel uma vez ao dia comparado com calcipotriol solução capilar duas vezes ao dia por até 8 semanas. Os resultados do critério de resposta primária (ausência de doença ou doença muito leve de acordo com a AGI na semana 8) mostraram que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel foi estatisticamente e significativamente mais eficaz do que calcipotriol solução capilar.

% Pacientes com ausência da doença ou doença muito leve	Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (n = 207)	Calcipotriol solução capilar (n = 105)
Semana 8	68,6%	31,4%1

^a Estatisticamente significativamente menos eficaz e que Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel (P<0,001).

Um estudo de longo prazo, duplo- cego, com 87 pacientes com psoríase no couro cabeludo, de intensidade pelo menos moderada (de acordo com a AGI), investigou o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel comparado com calcipotriol no veículo do gel. Ambos os tratamentos for am aplicados u a vez ao dia, de forma intermitente, conforme a necessidade, por até 52 semanas. Eventos adversos, possivelmente relaciona dos com o uso prolongado de corticosteroides no couro cabeludo, foram identificados por um painel independente e cego de dermatologistas. Não foram encontradas diferenças nas porcentagens de pacientes que tiveram eventos adversos entre os grupos de tratamento (2,6% no grupo do grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e 3,0% no grupo do calcipotriol; P=0,73). Não foram relatados casos de atrofia da cutânea.⁴

Referências

1. Clinical Study Report MBL 0405 INT, Maio de 2006. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to bethamethasone dipropionate in the gel vehicle, calcipotriol in the gel vehicle and the gel vehicle alone in scalp psoriasis.

2. Clinical Study Report MBL 0406 INT, maio de 2006. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to betamethasone dipropionate in the gel vehicle and calcipotriol in the gel vehicle in scalp psoriasis.

3. Clinical Study Report MBL 0503 INT, janeiro de 2007. Calcipotriol plus betamethasone dipropionate gel compared to Daivonex/Dovonex scalp solution in patients with scalp psoriasis.

4. Luger TA, Cambazard F, Larsen FG et al. A study of the safety and efficacy of calcipotriol and betamethasone dipropionate scalp formulation in the long-term management of scalp psoriasis. Dermatology 2008; 217:321-328.

Pomada

Um estudo internacional, multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado com ativo e veículo, de 4 braços, de grupos paralelos, comparou a eficácia clínica de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada com cada um dos ativos isolados no veículo pomada e com o veículo pomada isolado, todos usados uma vez ao dia, por 4 semanas.

Um total de 1605 pacientes adultos, com psoríase vulgar de gravidade ao menos leve e afetando pelo menos 10% dos braços e/ou 10% do tronco e/ou 10% das pernas, foram incluídos no estudo. Dos 1603 pacientes randomiza os, 490 foram designados para Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, 476 para betametasona pomada, 480 para calcipotriol pomada e 157 para veículo pomada. Os critérios primários de resposta foram porcenta em de pacientes com “doença controlada”, definida como “ausên ia de doença” ou “doença muito leve” de acordo com a Avaliação Global do Inve tigado (AGI) no final do tratamento e variação percentual do PASI da visita basal até o final do tratamento. As avaliações da AGI e P ASI foram feitas na visita basal e após 1, 2 e 4 semanas.

No final do tratamento havia 276 pacientes (56,3%) com a doença controlada no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, 176 ( 37,0%) no grupo betametasona pomada, 107 (22,3%) no grupo calcipotriol pomada, e 16 (10,2%) no grupo veículo pomada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foi estatística e significativamente mais eficaz do que betametasona pomada (OR 2, 7; CI 95% 1,93 a 3,43; P <0,001), calcipotriol pomada (OR 5,98; C I 95% 4,38 a 8,17; P <0,001) e veículo pomada (OR 17,10; CI 95% 9,47 a 30,89; P <0,001). 

A variação percentual média do PASI da visita basal até o final do tratamento foi de -71,3% no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona, -57,2% no grupo betametasona pomada, -46,1% no grupo calcipo riol pomada e -22,7% no grupo veículo pomada. Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foi significativamente mais eficaz do que betametasona pomada (diferença média de -14,2%, CI 95% -17,6 a -10,8; P <0,001), calcipotriol pomada (diferença média -25,3%, CI 95% -28,7 a -21,9; P <0,001) e veículo pomada (diferença média de -48,3%, CI 95% -53,2 a -43,4; P <0,001). No geral, Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foi significativamente mais eficaz na psoríase vulgar do que as substâncias ativas isoladas e do que o veículo pomada.¹

Dados de longo prazo de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foram obtidos a partir de um estudo de segurança, com objetivo secu ndário de investigar a eficácia, por até 52 semanas de tratamento. Este estudo investigou o tratamento com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, utilizado de forma intermitente. A porcentagem média de avaliações satisfatórias (de acordo com a Avaliação Global do Investigador sobre a Gravidade da Doença) durante o estudo foi maior no grupo que utilizou Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada por até 52 semanas do que a alcançada com os outros dois regimes (84% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona75% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona usado por 4 semanas alternado com calcipotriol pomada por 4 semanas e 70% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada usa do inicialmente por 4 semanas e alterado para calcipotriol pomada até o final do estudo). A diferença entre as respostas dos pacientes que utilizaram Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada por até 52 semanas e aqueles que usaram Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada nas primeiras 4 semanas e então trocaram para calcipotriol pomada por até 48 semanas foi estatisticamente significativa (P=0,025).

Uma porcentagem maior de pacientes alcançou avaliações 100% satisfatórias (isto é, em todas as visitas do estudo) com o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada do que nos outros dois regime s de tratamento (36% no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona, 28% no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona calcipotriol (tratamento alternado) e 24% no grupo Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona inicial alterado para calcipotriol). Todos os pacientes entraram neste estudo de longo prazo em um estado desfavorável da doença. Em 4 semanas, quando todos os pacientes receberam o tratamento com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada a eficácia foi similar em todos os três grupos, porém, após os ciclos seguintes de tratamentos (após 8 semanas), houve um benefício sugerido da eficácia com o uso somente de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, sem alterar o tratamento para calcipotriol pomada.² 

Referências

1. Kaufmann R et all: A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205(4): 389-393.

2. K. Kragballe et all: Efficacy Results of a 52-Week, Randomised, Double Blind, Safety Study of a Calcipotriol/ Betamethasone Dipropionate Two Compound Product (Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona) in the Treatment of Psoriasis Vulgaris. Dermatology 2006; 213:319–326.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O calcipotriol é um análogo da vitamina D. Dados in vitro sugerem que o calcipotriol induz a diferenciação e suprime a proliferação dos queratinócitos. Este efeito é considerado a base do seu efeito sobre a psoríase.

Tal como os outros corticosteroides tópicos, o dipropionato de betametasona tem propriedades antiinflamatórias, antipruriginosas, vasoconstritoras e imunossupressoras sem, no entanto curar a patol gia subjacente. Através da oclusão o efeito pode ser acentuado devido à penetração aumentada do extrato córneo, o que também aumenta a incidên ia de eventos adversos. O mecanismo da atividade antiinflamatória dos esteroides tópicos não está esclarecido.

A resposta suprarrenal ao ACTH foi determinada medindo-se os níveis de cortisol em pacientes com psoríase extensa no couro cabeludo e corpo, usando uma combinação de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, na quantidade de até 106g por semana. Foi observada uma diminuição nos limites da resposta do cortisol 30 minutos após o ACTH, em 5 de 32 pacientes (15,6%) após 4 semanas de tratamento e em 2 de 11 pacientes (18,2%) que continuaram o tratamento até 8 semanas. Em todos os casos os níveis de cortisol estavam normais 60 minutos após a resposta ao ACTH. Não foi observada evidência de alterações no metabolismo do cálcio nestes pacientes. Portanto, com relação à supressão do e ixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), este estudo mostra alguma evidência de que doses muito altas de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e pomada podem ter um efeito fraco no eixo HPA.

Com base nos estudos clínicos, a maioria dos pacientes apresenta resultados evidentes depois de duas semanas, mesmo que a psoríase ainda esteja presente.

Exclusivo Pomada

Um estudo de segurança com 634 pacientes com psoríase, investigou o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada uma vez ao dia, em cursos repetidos, usado somente quando necessário, sozinho ou alternado com calcipotriol pomada, por até 52 semanas, comparado com o uso de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada por 4 semanas seguido pelo uso de calcipotriol pomada sozinho por 48 semanas. Reações adversas ao medicamento foram relatadas por 21,7 % dos pacientes no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, por 29,6 % no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada alternado com calcipotriol pomada e por 37,9 % no grupo do calcipotriol pomada. As reações adversas ao medicamento que foram relatadas por mais de 2 % dos pacientes no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada foram prurido (5,8 %) e psoríase (5,3 %).

Eventos adversos de interesse, possivelmente relacionados ao uso de corticoide no longo prazo (como atrofia da pele, foliculite, despigmentação, furúnculo e púrpura) foram relatados por 4,8 % dos pacientes no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada, por 2,8 % no grupo do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada alternado com calcipotriol pomada e por 2,9 % no grupo do calcipotriol pomada.

Propriedades Farmacocinéticas

Estudos clínicos com pomada radiomarcada indicam que a absorção sistêmica do calcipotriol e da betametasona a partir de Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada é inferior a 1% da dose (2,5 g) quando aplicada na pele normal (625 cm²) por 12 horas. A aplicação em placas de psoríase com curativos oclusivos pode aumentar a absorção de corticosteroides tópicos. A absorção pela pe le ferida é de aproximadamente 24%.

Após absorção sistêmica, tanto o calcipotriol c mo o dipropionato de betametasona são rápida e extensivamente metabolizados. A ligação às proteínas plasmáticas é de 64%. A meia-vida de eliminação plasmática após apl cação intraveno a é de 5 a 6 horas. Devido à formação de um depósito na pele, a eliminação após aplicação tópica é da ordem de dias. A betametasona é metabolizada especialmente no fígado, m s também nos rins a ésteres glicuronida e sulfato. A principal via de excreção do calcipotriol é através das fe es (ratos e mini-porcos) e do dipropionato de betametasona é através da urina (ratos e camundongos). Em ratos, estudos de distribuição tecidual com calcipotriol e dipropionato de betametasona radiomarcados, mostraram que respectivamente, rins e fígados apresentaram os níveis mais altos de radioatividade.

O calcipotriol e o dipropionato de betametasona ficaram abaixo do limite inferior de quantificação em todas as amostras sanguíneas de 34 pacientes tratados por 4 ou 8 semanas com Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel e Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada para psoríase extensa no corpo e couro cabeludo. Um metabólito de calcipotriol e um de dipropionato de betametasona foram quantificáveis em alguns pacientes.

Exclusivo Gel

A exposição sistêmica ao calcipotriol e ao dipropionato de betametasona do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona gel aplicado topicamente é comparável à do Hidrato de Calcipotriol + Dipropionato de Betametasona pomada em ratos e porquinhos-da-índia.

Dados de Segurança Pré-clínica

Estudos com corticosteroides em animais mostraram toxicidade na reprodução (fenda do palato, má formações do esqueleto). Em estudos de toxicidade na reprodução, com a administração oral de corticosteroides a ratos, foi detectada ges ação prolongada e trabalho de parto difícil e prolongado. Além disso, foram observadas; redução na sobrevivência da prole, redução no peso corporal e no ganho de peso corporal. Não houve prejuízo da fertilidade. A relevância para seres humanos é desconhecida.

Um estudo de carcinogenicidade dérmica com calcipotriol em camundongos não revelou risco espesial para humano.

Estudos de fotocarcinogenicidade em camundongos sugerem que o calcipotriol po e potencializar o efeito da radiação UV de induzir tumores cutâneos.

Não foram realizados estudos de fotocarcinogenidade com o dipropionato de betametasona.

Não são conhecidas interações deste medicamento com alimentos.

Psoríase, Psoríase do Couro Cabeludo, Psoríase Vulgar