Bula do Insulina Detemir

Insulina Detemir é indicado para o tratamento de diabetes mellitus em adultos, adolescentes e crianças acima de 2 anos.

Insulina Detemir também pode ser utilizado em combinação com antidiabéticos orais, ou como terapia adjuvante à liraglutida, para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 em adultos.

Hipersensibilidade à Insulina Detemir ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Método de Administração da Insulina Detemir

Insulina Detemir é para administração somente por via subcutânea. Não deve ser administrado por via intravenosa, uma vez que pode resultar em hipoglicemia grave. A administração intramuscular também deve ser evitada. Insulina Detemir não deve ser administrado em bombas de infusão de insulina.

Insulina Detemir é administrado por via subcutânea na parede abdominal, na coxa, na parte superior do braço, na região deltoide ou na região glútea. Os locais de injeção devem ser alternados dentro da mesma região para diminuir o risco de lipodistrofia.

Assim como todas as insulinas, a duração da ação irá variar de acordo com a dose, local de injeção, fluxo sanguíneo, temperatura e nível de atividade física.

Precauções especiais de manuseio e descarte

As agulhas e Insulina Detemir não devem ser compartilhados. O paciente deve ser orientado a descartar a agulha após cada injeção.

Não preencha o carpule novamente.

Insulina Detemir que foi congelado não deve ser usado.

Insulina Detemir não deve ser diluída ou misturada com nenhuma outra preparação de insulina.

Instruções de uso da Insulina Detemir

Leia cuidadosamente as instruções a seguir antes de utilizar Insulina Detemir.

Insulina Detemir é um sistema de aplicação de insulina. Doses de 1 a 60 unidades em incrementos de 1 unidade podem ser selecionadas. Insulina Detemir foi desenvolvida para ser utilizada com agulhas descartáveis da Novo Nordisk de até 8 mm de comprimento. Como medida de prevenção, sempre carregue um sistema de aplicação de insulina reserva no caso de perder ou danificar seu Insulina Detemir.

Cuidando de sua Insulina Detemir

Sua Insulina Detemir deve ser manuseada com cuidado.

Se ela for derrubada, danificada ou quebrada, há riscos de vazamento de insulina. Isso pode causar imprecisão na dose, o que pode levar ao aumento ou à diminuição do nível de açúcar no sangue.

Você pode limpar a parte externa de sua Insulina Detemir utilizando algodão umedecido em álcool. Não a deixe de molho, nem lave ou lubrifique, pois pode danificar a caneta.

Não preencha sua Insulina Detemir novamente.

Preparando Insulina Detemir

Verifique o rótulo para ter certeza que Insulina Detemir contém o tipo correto de insulina. Isso é especialmente importante se você utiliza mais de um tipo de insulina. Se você selecionar e injetar o tipo errado, seu nível de açúcar no sangue pode aumentar ou diminuir muito.

1. Retire a tampa da caneta (figura A);
2. Remova o selo protetor de uma agulha descartável nova. Rosqueie a agulha firmemente na Insulina Detemir (figura B);
3. Retire a tampa grande externa da agulha e guarde-a para depois (figura C);
4. Retire a tampa pequena interna da agulha e descarte-a (figura D);

• Use sempre uma agulha nova para cada aplicação, para prevenir contaminação;
• Cuidado para não entortar ou danificar a agulha antes do uso;
• Para reduzir o risco de perfurações acidentais com a agulha, nunca recoloque a tampa pequena interna da agulha uma vez que ela tenha sido retirada.

Verificando o fluxo de insulina

Antes de cada injeção, pequenas quantidades de ar podem se acumular no carpule durante seu uso normal. Para evitar a injeção de ar e ter certeza da dosagem adequada:

1. Gire o seletor de dose para selecionar 2 unidades (figura E);
2. Segure Insulina Detemir com a agulha apontada para cima e bata levemente com o dedo no carpule algumas vezes para fazer com que qualquer bolha de ar vá para o topo do carpule (figura F);
3. Mantendo a agulha para cima, pressione o botão injetor completamente. O seletor de dose retorna a 0 (zero) (figura G);

Uma gota de insulina deve aparecer na ponta da agulha. Se não, troque a agulha e repita o procedimento não mais do que 6 vezes.

Se uma gota de insulina ainda não aparecer, o sistema de aplicação está com defeito e você deve utilizar um sistema de aplicação novo.

Certifique-se sempre de que a gota apareça na ponta da agulha antes de injetar. Isso garante o fluxo de insulina. Se nenhuma gota aparecer, a insulina não será aplicada, mesmo que o contador de dose possa mover-se. Isso pode indicar agulha bloqueada ou danificada.

Verifique sempre o fluxo de insulina antes de injetar. Se o fluxo não for verificado, uma dose muito baixa ou nenhuma dose de insulina pode ser injetada, Isso pode levar ao aumento do nível de açúcar no sangue.

Selecionando a dose

Verifique se o seletor de dose está ajustado a 0 (zero).

Gire o seletor de dose para selecionar o número de unidades que você necessita injetar. (figura H).

A dose pode ser corrigida para mais ou para menos, girando o seletor de dose em qualquer direção até que a dose correta esteja alinhada ao indicador. Ao girar o seletor de dose, tenha cuidado para não pressionar o botão injetor, pois a insulina poderá sair.

Você não pode selecionar uma dose maior do que o número de unidades disponíveis no carpule.

• Use sempre o contador de dose e o indicador de dose para ver quantas unidades você selecionou antes de injetar a insulina;
• Não conte pelos cliques do sistema de aplicação. Se você selecionar e injetar a dose errada, seu nível de açúcar no sangue pode aumentar ou diminuir muito;
• Não use a escala residual para medir sua dose de insulina.

Injetando a insulina

Insira a agulha na sua pele. Utilize a técnica de injeção indicada pelo seu médico.

1. Injete a dose pressionando o botão injetor completamente, até que o 0 (zero) se alinhe ao indicador. Certifique-se de apertar o botão injetor somente quando estiver efetuando a injeção. (Girar o seletor de dose não injetará insulina) (figura I);
2. Mantenha o botão injetor totalmente pressionado e mantenha a agulha sob a pele por pelo menos 6 segundos. Isto garantirá que a dose total foi aplicada. (figura J).
3. Retire a agulha da pele e em seguida, solte o botão injetor;
4. Certifique-se de que o seletor de dose retornou a 0 (zero) após a injeção. Se o seletor de dose parar antes de retornar a 0 (zero), a dose não terá sido aplicada por inteiro, o que pode resultar no aumento de açúcar no sangue.

Após o uso

1. Encape a agulha com a tampa grande externa sem tocar na tampa (figura K);
2. Quando a agulha estiver encapada, cuidadosamente pressione a tampa grande externa completamente e desenrosque a agulha;
3. Descarte-a cuidadosamente e coloque a tampa da caneta no sistema de aplicação.

Sempre remova a agulha após cada injeção e guarde sua Insulina Detemir sem a agulha rosqueada. Isso reduz o risco de contaminação, infecção, vazamento de insulina, bloqueio da agulha e imprecisão de dose.

Informações adicionais

• Cuidadores devem ser cautelosos para manusear agulhas usadas para evitar perfurações e infecção cruzada;
• Descarte sua Insulina Detemir usada cuidadosamente sem a agulha rosqueada;
• As agulhas e não devem ser compartilhadas. Isso pode levar a infecção cruzada;
• Insulina Detemir não deve ser compartilhado. Sua medicação pode ser prejudicial à saúde de outras pessoas;
• Mantenha sempre seu dispositivo e agulhas fora do alcance de outras pessoas, especialmente crianças.

Posologia

Insulina Detemir é um análogo de insulina basal solúvel, com duração de efeito prolongada (até 24 horas). Comparado com outras insulinas, a terapia basal-bolus com Insulina Detemir não está associada ao ganho de peso. O menor risco de hipoglicemia noturna comparado com a insulina NPH possibilita uma titulação de dose mais intensiva, relacionada ao nível glicêmico alvo para terapia basal-bolus.

Insulina Detemir promove melhor controle glicêmico, como o obtido pela glicemia de jejum, comparado ao tratamento com insulina NPH Insulina Detemir também pode ser utilizado em combinação com antidiabéticos orais ou como adjuvante ao tratamento com liraglutida.

Em combinação com antidiabéticos orais, recomenda-se iniciar o tratamento com Insulina Detemir com a administração de uma dose de 10 U ou 0,1-0,2 U/Kg uma vez ao dia. A aplicação pode ser feita a qualquer hora do dia, porém, deve ser realizada todos os dias no mesmo horário. A dosagem de Insulina Detemir deve ser ajustada com base nas necessidades individuais dos pacientes.

As seguintes orientações de ajuste são recomendadas

Média da glicose plasmática de jejum	Ajuste de dose de Insulina Detemir
> 10,0 mmol/L (180 mg/dL)	+8 U
9,1 -10,0 mmol/L (163-180 mg/dL)	+6 U
8,1-9,0 mmol/L (145-162 mg/dL)	+4 U
7,1-8,0 mmol/L (127-144 mg/dL)	+2 U
6,1-7,0 mmol/L (109-126 mg/dL)	+2 U
4,1 – 6,0 mmol/L (73-108 mg/dL)	Sem mudança (alvo)
Se a medida de uma glicose plasmática de jejum for:
3,1-4,0 mmol/L (56-72 mg/dL)	-2U
< 3,1 mmol/L (< 56 mg/dL)	-4U

Quando Insulina Detemir é utilizado como parte de um regime basal-bolus de insulina, Insulina Detemir deve ser administrado uma ou duas vezes ao dia, dependendo da necessidade do paciente. A dosagem deve ser ajustada individualmente.

Para pacientes que requerem doses duas vezes ao dia para otimizar o controle da glicemia, a dose noturna pode ser administrada à noite, ou antes de dormir. O ajuste de dose pode ser necessário se o paciente tiver um aumento em suas atividades físicas, mudar sua dieta habitual ou se apresentar doenças concomitantes.

População especial

Assim como para todas as insulinas, em pacientes idosos e pacientes com disfunção renal ou hepática, o monitoramento da glicose sanguínea deve ser intensificado e a dosagem de Insulina Detemir deve ser ajustada individualmente.

Uso pediátrico

A eficácia e a segurança Insulina Detemir foi demonstrada em crianças e adolescentes a partir de 2 anos de idade em estudos de 12 meses de duração.

Transferência a partir de outras insulinas

A transferência para Insulina Detemir de insulinas de ação intermediária ou prolongada pode necessitar de ajuste de dose e tempo de administração.

Assim como para todas as insulinas, recomenda-se monitorar rigorosamente a glicose sanguínea durante a transição e nas semanas iniciais. O tratamento concomitante com outros antidiabéticos pode precisar de ajuste (dose e/ou horário de administração de antidiabéticos orais).

Resumo do Perfil de Segurança

As reações adversas observadas em pacientes usando Insulina Detemir são principalmente dose-dependentes e devido ao efeito farmacológico da insulina. Estima-se em 12% a porcentagem média de pacientes tratados que se espera apresentar reações adversas ao medicamento. A reação adversa relatada mais frequentemente durante o tratamento é a hipoglicemia, vide seção "Descrição das principais reações adversas".

No início do tratamento com insulina, anomalias de refração e edema podem ocorrer. Estas reações são, geralmente, transitórias. Rápida melhora do controle glicêmico pode estar associada com neuropatia dolorosa aguda, que é, geralmente, reversível. A intensificação da terapia com insulina com melhora repentina do controle glicêmico pode estar associada com a piora temporária da retinopatia diabética, enquanto o controle glicêmico melhorado a longo prazo diminui o risco de progressão da retinopatia diabética.

Lista de Reações Adversas

As reações adversas listadas a seguir estão classificadas de acordo com a frequência e o sistema do organismo do MedDRA. As categorias de frequência são definidas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum (>1/10);
• Comum (>1/100 e 1/1.000 e 1/10.000 e <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000);
• Não determinada (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis).

Classe de sistema de órgãos	Frequência	Reações adversas
Distúrbios do sistema imune	Incomum	Reações alérgicas, reações potencialmente alérgicas, urticária, eritema, erupções cutâneas
	Muito rara	Rações anafiláticas*
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Muito comum	Hipoglicemia*
Distúrbios do sistema nervoso	Rara	Neuropatia periférica (neuropatia dolorosa)
Distúrbios da visão	Incomum	Distúrbios de refração
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Incomum	Lipodistrofia*
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Comum	Reações no local de administração
	Incomum	Edema

 ^*Descrição das principais reações adversas".

Descrição das principais reações adversas

Reações alérgicas, reações potencialmente alérgicas, urticária, eritema, erupções cutâneas

São incomuns quando Insulina Detemir é utilizado em regime basal-bolus. Entretanto, quando o uso em combinação com antidiabéticos, três estudos clínicos mostraram frequência comum (2,2 % de reações alérgicas e reações potencialmente alérgicas foram observadas).

Reações anafiláticas

A ocorrência de reações de hipersensibilidade generalizada (incluindo eritema de pele generalizado, prurido, sudorese, transtorno gastrintestinal, edema angioneurótico, dificuldade de respiração, palpitação e redução na pressão) é muito rara mas pode ser potencialmente uma ameaça à vida.

Hipoglicemia

A reação adversa mais frequentemente relatada é a hipoglicemia. Ela pode ocorrer se a dose de insulina for muito alta em relação à necessidade. A hipoglicemia grave pode levar à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar em dano temporário ou permanente da função cerebral ou até a morte. Geralmente, os sintomas de hipoglicemia podem ocorrer repentinamente. Eles incluem suor frio, pele fria e pálida, fadiga, nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço e fraqueza incomuns, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações na visão, cefaleia, náusea e palpitações.

Lipodistrofia

Lipodistrofia (incluindo lipohipertrofia e lipoatrofia) pode ocorrer no local de administração. A rotação contínua do local de administração dentro da mesma região pode ajudar a reduzir o risco de desenvolvimento destas reações.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sabe-se que vários medicamentos interagem com o metabolismo da glicose.

As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina

Antidiabéticos orais, inibidores da monoaminooxidase (IMAO), beta-bloqueadores, inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabólicos e sulfonamidas.

As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina

Contraceptivos orais, tiazidas, glicocorticoides, hormônios da tireoide, simpatomiméticos, hormônio de crescimento e danazol.

Os agentes beta-bloqueadores podem mascarar os sintomas da hipoglicemia.

Octreotida, lanreotida podem aumentar ou diminuir as necessidades de insulina.

O álcool pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicêmico da insulina.

Incompatibilidades

Substâncias adicionadas a Insulina Detemir podem causar degradação da Insulina Detemir, por exemplo, adição de produtos contendo tiois ou sulfetos. Insulina Detemir não deve ser adicionado a fluidos de infusão. Insulina Detemir não deve ser misturado com outros medicamentos.

Antes de viajar para regiões com fuso horário diferente, o paciente deverá consultar o médico, pois isso significa que o paciente terá que administrar a insulina e realizar suas refeições em horários diferentes.

Hiperglicemia

A dosagem inadequada ou a descontinuação do tratamento podem, especialmente no diabetes tipo 1, causar hiperglicemia e cetoacidose diabética. Usualmente, os primeiros sintomas de hiperglicemia ocorrem gradualmente, durante um período de horas ou dias. Os sintomas incluem sede, micção aumentada, náusea, vômito, sonolência, pele seca e rubor, boca seca, perda do apetite e também respiração com odor cetônico. No diabetes tipo 1, os eventos hiperglicêmicos não tratados podem levar a cetoacidose diabética, situação esta potencialmente letal.

Hipoglicemia

A omissão de uma refeição ou realização de exercícios físicos não planejados e extenuantes podem causar hipoglicemia.

A Hipoglicemia pode ocorrer se a dose de insulina for muito alta em relação à necessidade de insulina. Pacientes cujo controle glicêmico encontra-se melhorado, por exemplo, por terapia insulínica intensificada, podem experimentar uma alteração em seus sintomas de alerta de hipoglicemia e devem ser orientados de acordo. Os sintomas usuais de alerta podem desaparecer em pacientes que tenham diabetes há muito tempo.

As doenças concomitantes, especialmente as infecções e as condições febris, aumentam as necessidades de insulina do paciente. Doenças concomitantes nos rins, fígado ou que afetam as glândulas adrenal, hipófise ou tiroide podem requerer alteração da dose de insulina.

Mudança para outra insulina

A troca para um outro tipo ou marca de insulina pelo paciente deve ser realizada sob rígida supervisão médica. As alterações de concentração, marca, tipo, origem (insulina humana, análogo da insulina humana) e/ou método de fabricação podem resultar na necessidade de mudança de dosagem. Pacientes transferidos para Insulina Detemir de um outro tipo de insulina podem requerer uma mudança da dosagem utilizada com suas insulinas habituais. Caso seja necessário um ajuste de dose, este ajuste pode ocorrer na primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses.

Reações no local da injeção

Como em qualquer terapia insulínica, reações no local da injeção podem ocorrer e incluem dor, rubor, urticária, inflamação, equimose, edema e prurido. A rotação contínua do local da injeção dentro de uma determinada área pode ajudar a reduzir ou prevenir essas reações. As reações geralmente desaparecem em alguns dias ou algumas semanas. Em raras ocasiões, reações no local da injeção requerem a descontinuação de Insulina Detemir.

Combinação de tiazolidinedionas e insulinas

Casos de insuficiência cardíaca congestiva foram relatados quando tiazolidinedionas foram usadas em combinação com insulina, especialmente em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento da insuficiência cardíaca congestiva. Deve-se ter isto em mente se o tratamento com combinação de tiazolidinediona e insulinas for considerado. Se a combinação for utilizada, os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, ganho de peso e edema. Tiazolidinedionas devem ser discontinuadas se ocorrer piora dos sintomas cardíacos.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: A

Se você está grávida não pare de usar sua insulina e procure orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Insulina Detemir pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião-dentista.

Um estudo clínico controlado randomizado em mulheres grávidas com diabetes tipo 1 comparou Insulina Detemir (n=152) e insulina NPH (n=158), ambos em combinação com insulina asparte. Os resultados mostraram eficácia similar entre a Insulina Detemir e a insulina NPH e um perfil de segurança global semelhante durante a gravidez, no desfecho da gravidez, assim como no feto e no recém-nascido.

Neste estudo clínico, a incidência de pré-eclâmpsia foi de 10.5% e 7.0% nos grupos de Insulina Detemir e insulina NPH, respectivamente. O número e a frequência de crianças com malformações congênitas foi 4 (5%) para o grupo de Insulina Detemir e 11 (7%) no grupo de insulina NPH. Destas, 3 (4%) das crianças do grupo de Insulina Detemir e 3 (2%) crianças do grupo de insulina NPH tiveram malformações congênitas classificadas como graves.

Dados de pós-comercialização adicionais de aproximadamente 300 desfechos de mulheres grávidas expostas a Insulina Detemir não indicaram nenhum efeito adverso da Insulina Detemir na gravidez e nenhuma malformação ou toxicidade fetal/neonatal da Insulina Detemir.

Dados de estudos em animais não indicaram toxicidade reprodutiva.

Recomenda-se o monitoramento e controle intensificado da glicose sanguínea em mulheres grávidas portadoras de diabetes durante toda a gravidez, ou quando houver intenção de engravidar. As necessidades de insulina normalmente declinam no primeiro trimestre, e subsequentemente aumentam durante o segundo e terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina normalmente retornam rapidamente aos valores anteriores à gravidez.

O tratamento com Insulina Detemir pode ser considerado durante a gravidez, somente se os benefícios justificarem os possíveis riscos.

Lactação

Não se sabe se a Insulina Detemir é excretada no leite materno. Nenhum efeito metabólico da ingestão de Insulina Detemir é esperado em recém-nascidos/crianças amamentados uma vez que a Insulina Detemir, um peptídeo, é transformada em aminoácidos no trato gastrintestinal humano. No entanto, mulheres que amamentam podem necessitar de ajustes na dose de insulina.

Evitando erros de medicação e troca acidental entre insulinas

Os pacientes devem ser instruídos a sempre conferir o rótulo da insulina antes da injeção para evitar a troca acidental entre Insulina Detemir e outras insulinas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas:

A habilidade do paciente em concentrar-se e reagir pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Isto pode representar um risco em situações nas quais essas habilidades são de especial importância (por exemplo, ao dirigir carro ou operar máquina).

Os pacientes devem ser avisados a tomar precauções para evitar hipoglicemia ao dirigir. Isto é particularmente importante naqueles pacientes cujos sinais de alerta da hipoglicemia estão ausentes ou reduzidos, ou que apresentam episódios frequentes de hipoglicemia.

Deve-se reconsiderar a possibilidade de dirigir em tais circunstâncias.

Insulina Detemir pode causar doping.

Resultados de eficácia

O efeito redutor da glicose da Insulina Detemir é dose-dependente. O uso de Insulina Detemir vem sendo investigado em crianças a partir dos dois anos, em adolescentes e em adultos. A Insulina Detemir possui menor variabilidade entre pacientes do que a NPH e possui um efeito metabólico mais previsível, incluindo uma menor variabilidade diária em GPJ e um menor risco relativo de hipoglicemia noturna do que a NPH. Além disto, a Insulina Detemir oferece menor ganho de peso do que a NPH. A combinação de Insulina Detemir e insulina asparte em terapia basal-bolus oferece melhor controle glicêmico com menor risco de hipoglicemia, em comparação com a combinação de NPH e HSI.

Estudos em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina basal em associação com medicamentos antidiabéticos orais demonstraram que o controle glicêmico (HbA_1c) com Insulina Detemir é comparável ao obtido com a insulina NPH e insulina glargina e está associado a menor ganho de peso. Veja Tabela 1.

Tabela 1. Alteração no peso corporal após tratamento com insulina

Em estudos com o uso da terapia de combinação-ADO, o tratamento com Insulina Detemir resultou em um risco 61-65% menor de hipoglicemia noturna em comparação com a insulina NPH.

Em estudos clínicos utilizando a terapia insulínica basal-bolus, as taxas globais de hipoglicemia com Insulina Detemir e insulina NPH foram similares. A análise de hipoglicemia noturna em pacientes com diabetes tipo 1 mostrou um risco significativamente reduzido de hipoglicemia noturna (capaz de auto tratamento e confirmado por glicemia capilar menor que 2,8 mmol/L ou 3,1 mmol/L (50,4 mg/dL ou 55,8 mg/dL) se expressado como glicose plasmática) do que com insulina NPH, enquanto nenhuma diferença foi observada no diabetes tipo 2.

Em estudos em longo prazo (≥ 6 meses) em pacientes com diabetes tipo 1 recebendo uma terapia com insulina basal-bolus, a glicose plasmática em jejum foi melhorada com Insulina Detemir em comparação com insulina NPH. O controle glicêmico (HbA_1c) com Insulina Detemir é comparável ao da insulina NPH, com um menor risco de hipoglicemia noturna e sem ganho de peso associado.

Foi observado o desenvolvimento de anticorpos com o uso Insulina Detemir. No entanto, este não parece causar qualquer impacto sobre o controle glicêmico.

Acima de 2 anos

A eficácia e segurança Insulina Detemir foram estudadas por mais de 12 meses em 2 estudos randomizados controlados, em adolescentes e em crianças com diabetes tipo 1 com mais de 2 anos de idade (n=694 expostos no total, Estudos NN304-1689 e NN304-1379). Os dois estudos demonstraram que o controle glicêmico (HbA_1c) com e Insulina Detemir é comparável ao da insulina NPH quando administrado como terapia basal- bolus: diferença média estimada na HbA_1c e Insulina Detemir-NPH foi de 0,12 (-0,12; 0,36)_{IC de 95%} n= 339 no NN304-1689 e 0,09 (-0,12;0,29)_{IC de 95%} n = 347 no NN304-1379.

Nos dois estudos, o índice de hipoglicemia noturna foi menor para e Insulina Detemir, razão de proporção ajustada e Insulina Detemir/NPH = 0,62 (0,47;0,84) p=0,002 n=347 (NN304-1689) e risco relativo e Insulina Detemir/NPH= 0,74 (0,55; 0,99) _{IC de 95%} p = 0,041 n = 347 (NN304-1379). Menor ganho de peso foi observado com e Insulina Detemir do que com insulina NPH: desvio padrão de peso, e Insulina Detemir-NPH foi -0,15 (-0,23; -0,07)_{IC de 95%} p<0,01 n = 347 (NN304-1689); diferença estimada na alteração média no IMC e Insulina Detemir-NPH = -0,45Kg/m2 (- 0,65; -0,25)_{IC de 95%} p<0,001 n=335 (NN304-1379). O desenvolvimento de anticorpos foi observado com o uso Insulina Detemir. O Estudo NN304-1689 foi prolongado por mais 12 meses (total de dados de tratamento de 24 meses, Estudo NN304-1690) para se avaliar a formação de anticorpos após tratamento em longo prazo com e Insulina Detemir. Os anticorpos médios contra insulina observados aumentaram durante aproximadamente a primeira metade do primeiro ano de tratamento e diminuíram durante o ano e meio restantes do estudo. Os resultados indicam que o desenvolvimento de anticorpos não exerceu efeito negativo sobre o controle glicêmico e a dose de Insulina Detemir.

Insulina Detemir em combinação com liraglutida e metformina

Um estudo randomizado aberto em pacientes com diabetes tipo 2 que não atingiram o objetivo com antidiabéticos orais foi conduzido. O estudo teve início com 12 semanas de liraglutida+metformina, onde 61% alcançaram HbA_1c <7%. Os 39% dos pacientes que não atingiram a meta foram randomizados para utilizar Insulina Detemir uma vez ao dia ou continuar com liraglutida+metformina por 52 semanas. A adição de Insulina Detemir causou uma redução na HbA_1c de 7,6% para 7,1% após 52 semanas. Não houve episódios hipoglicêmicos graves. Ao adicionar Insulina Detemir à liraglutida, o benefício em relação ao peso foi sustentado, veja Tabela 2.

Tabela 2. Dados de estudos clínicos - Insulina Detemir em combinação com liraglutida+metformina

Gravidez

Em um estudo clínico controlado randomizado, mulheres grávidas com diabetes tipo 1 (n=310) foram tratadas com um regime basal-bolus onde Insulina Detemir (n=152) foi comparado com insulina NPH (n=158) com insulina asparte como insulina prandial.

Insulina Detemir mostrou ser não inferior à insulina NPH como medido pela HbA_1c na semana 36 da gestação. O desenvolvimento da HbA_1c média durante a gravidez foi similar para pacientes dos grupos Insulina Detemir e insulina NPH.

A meta de HbA_1c ≤ 6,0% nas semanas 24 e 36 da gestação foi alcançada por 41% do pacientes do grupo Insulina Detemir e por 32% no grupo da insulina NPH.

Nas semanas 24 e 36 da gestação, a glicemia de jejum média foi menor, de forma estatisticamente significativa, no grupo Insulina Detemir do que no grupo de insulina NPH.

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos tratados com Insulina Detemir e insulina NPH na taxa de episódios de hipoglicemia durante a gravidez.

As frequências globais de eventos adversos maternos durante a gravidez foram similares nos grupos tratados com Insulina Detemir e insulina NPH; no entanto, uma frequência numericamente mais alta de eventos adversos sérios durante a gravidez em mães (61 (40%) versus 49 (31%)) e no bebê durante a gravidez e após o nascimento (36 (24%) versus 32 (20%)) foi vista em Insulina Detemir comparado com insulina NPH.

O número de crianças nascidas vivas de mulheres que engravidaram após a randomização foi 50 (83%) para Insulina Detemir e 55 (89%) para insulina NPH.

A incidência de pré-eclâmpsia foi de 10.5% (16 casos) e 7.0% (11 casos) nos grupos de Insulina Detemir e insulina NPH, respectivamente. A frequência de crianças com malformações congênitas foi 4 (5%) para o grupo de Insulina Detemir e 11 (7%) no grupo de insulina NPH. Destas, 3 (4%) das crianças do grupo de Insulina Detemir e 3 (2%) crianças do grupo de insulina NPH tiveram malformações graves.

Em aproximadamente um quarto dos bebês, Insulina Detemir foi detectado no sangue do cordão-umbilical em níveis acima do nível inferior de quantificação (<25 pmol/L).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Insulina Detemir é um análogo de insulina basal solúvel de longa ação com uma duração de efeito prolongada e usada como uma insulina basal. O perfil de tempo de ação de Insulina Detemir é significantemente menos variável que o da insulina NPH e insulina glargina (Tabela 3).

Tabela 3. Variabilidade intraindividual do perfil do tempo de ação da Insulina Detemir, insulina NPH e insulina glargina

A ação prolongada de Insulina Detemir é mediada pela forte auto-associação das moléculas de Insulina Detemir no local da injeção e ligação de albumina pela cadeia lateral de ácido graxo. A Insulina Detemir é mais vagarosamente distribuída para tecidos periféricos alvos comparado com insulina NPH. Esses mecanismos combinados de protração fornecem um perfil de ação e absorção mais reprodutível Insulina Detemir comparado com insulina NPH.

Figura 1. Perfil de atividade de Insulina Detemir em pacientes com diabetes tipo 1

A duração de ação é de até 24 horas dependendo da dose, proporcionando a possibilidade de administração de uma ou duas vezes ao dia. Se for administrada duas vezes ao dia, o estado de equilíbrio ocorrerá após 2-3 administrações de dose. Para doses no intervalo de 0,2 - 0,4 U/kg, e Insulina Detemir exerce mais de 50% de seu efeito máximo a partir de 3-4 horas e até aproximadamente 14 horas após a administração da dose.

A proporcionalidade de dose em resposta farmacodinâmica (efeito máximo, duração de ação, efeito total) é observada após administração subcutânea.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A concentração sérica máxima é alcançada entre 6 e 8 horas após administração.

Quando administrada duas vezes ao dia, as concentrações séricas do estado de equilíbrio são alcançadas após 2-3 administrações de dose.

A variação intrapaciente na absorção é mais baixa em e Insulina Detemir que em outras preparações de insulina basal.

Distribuição

Um volume aparente de distribuição para e Insulina Detemir (aproximadamente 0,1 L/kg) indica que uma fração alta de Insulina Detemir está circulando no sangue.

Os resultados dos estudos in vitro e in vivo de ligação de proteína demonstram que não há nenhuma interação clinicamente relevante entre Insulina Detemir e ácidos graxos ou outros medicamentos ligados à proteína.

Metabolismo

A degradação Insulina Detemir é similar a da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.

Eliminação

A meia-vida depois da administração subcutânea é determinada pela taxa de absorção do tecido subcutâneo.

A meia-vida fica entre 5 e 7 horas dependendo da dose.

Linearidade

A proporcionalidade de dose em concentrações séricas (concentração máxima, extensão de absorção) é observada após administração subcutânea na faixa da dose terapêutica.

Não há nenhuma diferença clinicamente relevante entre os sexos nas propriedades farmacocinéticas Insulina Detemir.

Nenhuma interação farmacocinética ou farmacodinâmica foi observada entre a liraglutida e Insulina Detemirquando administrada uma dose única de Insulina Detemir 0,5 U/kg com liraglutida 1,8 mg no estado de equilíbrio em pacientes com diabetes tipo 2.

População especial

As propriedades farmacocinéticas Insulina Detemir foram investigadas em crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos) e comparadas com as de adultos com diabetes tipo 1. Não houve nenhuma diferença nas propriedades farmacocinéticas.

Não houve nenhuma diferença clinicamente relevante na farmacocinética Insulina Detemir entre pessoas jovens e idosas ou entre pessoas com insuficiência renal ou hepática e pessoas saudáveis.

Dados de segurança pré-clínicos

Testes in vitro em linhagens celulares humanas que investigaram a ligação aos receptores de insulina e de IGF-1 mostraram que a Insulina Detemir tem uma afinidade reduzida para ambos receptores, assim como um efeito reduzido no crescimento de células comparado à insulina humana.

Dados não clínicos não revelaram nenhum risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.