Bula do Irno

Irno^® (cloridrato de irinotecano tri-hidratado) é indicado como agente único ou combinado no tratamento de pacientes com:

• Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado previamente;
• Carcinoma metastático do cólon ou reto que tenha recorrido (voltado) ou progredido (piorado) após terapia anterior com 5-fluoruracila;
• Neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas;
• Neoplasia de colo de útero;
• Neoplasia de ovário;
• Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.

Irno^® está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

• Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;
• Carcinoma de células escamosas da pele;
• Linfomas.

Irno^® é um agente antineoplásico (medicamento usado no tratamento de neoplasia) que age interagindo com a enzima topoisomerase I, uma enzima importante no processo de multiplicação das células. O bloqueio desta enzima causa um erro no funcionamento das células tumorais, levando-as a morte. As concentrações máximas do metabólito ativo (da substância ativa) de cloridrato de irinotecano tri-hidratado são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término de uma infusão (administração por uma veia) de 90 minutos do produto.

Irno^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da fórmula.

Irno^® deve ser preparado exclusivamente por um profissional habilitado.

Posologia do Irno

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Todas as doses de Irno^® devem ser administradas em infusão intravenosa (dentro da veia) ao longo de 30 a 90 minutos.

Irno^® é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo médico responsável de acordo com o tipo de neoplasia e a resposta ao tratamento. Para maiores informações sobre a posologia do medicamento, consulte o seu médico ou a bula específica para o profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Administração

Irno^® deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos (medicamentos) para neoplasia.

O uso de Irno^® nas situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios superarem os possíveis riscos:

• Em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente os com performance status = 2 OMS) (índice que reflete o estado geral do paciente).
• Em raros casos, nos quais os pacientes apresentam recomendações relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de tratamento imediato e prolongado contra diarreia combinado a alto consumo de líquido no início da diarreia tardia). Recomenda-se supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos

• Os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos (sintomas desencadeados devido à liberação de substâncias chamadas neurotransmissores que controlam várias funções do organismo) como rinite, salivação aumentada, miose (fechamento da pupila), lacrimejamento, diaforese (aumento da produção de suor), rubor (vasodilatação), bradicardia (diminuição na frequência cardíaca) e aumento do peristaltismo (movimento) intestinal que pode causar cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da administração (por ex.: diarreia ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da administração de cloridrato de irinotecano tri-hidratado). Esses sintomas podem ser observados durante, ou logo após, a infusão de cloridrato de irinotecano tri-hidratado, devendo ocorrer mais frequentemente com doses mais altas. Em pacientes com sintomas colinérgicos a administração terapêutica (uso que visa o tratamento), ou profilática (uso que visa a prevenção), de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa (pela veia) ou subcutânea (abaixo da pele) deve ser considerada (a não ser que contraindicada clinicamente). A definição do uso dessa medicação cabe ao médico que está acompanhando o paciente.

Extravasamento

• Embora cloridrato de irinotecano tri-hidratado não seja, sabidamente, vesicante (irritante da veia onde o produto está sendo administrado), deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento (administração da medicação fora da veia) e observar o local da infusão (administração da medicação por veia) quanto a sinais inflamatórios (aumento de calor local, avermelhamento, dor). Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso e aplicação de gelo.

Hepático

• Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) foram observadas, em menos de 10% dos pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas (testes que avaliam a função do fígado). Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases (tumores à distância) hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao cloridrato de irinotecano tri-hidratado.

Hematológico

• O cloridrato de irinotecano tri-hidratado frequentemente causa diminuição do número de células do sistema de defesa do organismo e anemia, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência aguda (mau funcionamento agudo) grave da medula óssea (órgão responsável pela produção das células sanguíneas). A trombocitopenia (queda na contagem de plaquetas-células sanguíneas responsáveis pela coagulação) grave é incomum. Nos estudos clínicos, a frequência de neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação (radioterapia) pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação.
• Neutropenia febril (pacientes com diminuição do número de neutrófilos, que evoluíram com febre) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse (infecção generalizada) após neutropenia grave foram relatadas em pacientes tratados com irinotecano trihidratado. A terapia com Irno^® deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrência de neutropenia não febril clinicamente significativa.

Pacientes com atividade de UGT1A1 reduzida

• Dados de uma revisão de estudos indicaram que indivíduos com síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica) para o par de genes UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco elevado de toxicidade no sangue após a administração de doses moderada a altas de irinotecano tri-hidratado. A relação entre o genótipo (o que está definido nos genes de cada pessoa) UGT1A1 e a indução de diarreia pelo irinotecano tri-hidratado não foi estabelecida.
• Em pacientes homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica) para UGT1A1*28 deve ser administrada a dose inicial normal indicada para Irno^®. Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade no sangue. Uma dose inicial reduzida de Irno^® deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade no sangue com tratamento anterior. A redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade

• Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia), inclusive reações anafilática/anafilactoide graves (reação alérgica grave).

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a infecções

• A administração de vacinas com microrganismos vivos ou atenuados (mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de irinotecano tri-hidratado, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Irno^®. As vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta vacina pode ser diminuída.

Diarreia tardia

• A diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação, desequilíbrio eletrolítico (dos eletrólitos – substâncias como sódio e potássio- presentes no sangue) ou sepse (infecção generalizada)), constituindo um risco de morte potencial. Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia tardia surgiu, em média, após 5 dias da infusão de cloridrato de irinotecano tri-hidratado. Nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio foi de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m², o tempo médio de duração de qualquer Grau de diarreia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m² que tiveram diarreia mais intensa, o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia foi de 7 dias. Resultados de um estudo de um esquema semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia precoce observada nesta população. Ulceração (formação de feridas) do cólon (do intestino grosso), algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à diarreia induzida pelo cloridrato de irinotecano tri-hidratado.
• Se ocorrer diarreia, o médico responsável deve ser avisado e ele tomará as medidas necessárias. A diarreia tardia deve ser tratada com loperamida (medicamento que trata os sintomas diarreicos) imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou sem consistência, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência maior do que a esperada. Em caso de desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica (de água) e eletrolítica (de eletrólitos, substâncias como sódio e potássio), através de soro caseiro ou preparações semelhantes. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico (parada dos movimentos intestinais), febre ou neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado.

Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes casos:

• Diarreia com febre;
• Diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa);
• Pacientes com vômito associado à diarreia tardia;
• Diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função intestinal (número e quantidade de evacuações) do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica. Se ocorrer diarreia grave a administração de Irno^® deve ser descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e/ou obstrução intestinal

• Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser tratados com Irno^®.

Náuseas e vômitos

• Cloridrato de irinotecano tri-hidratado é emetogênico (provoca vômito), como os quadros de náuseas e vômitos podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do Irno^®, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos (medicamentos que combatem náusea e vômitos) pelo menos 30 minutos antes da infusão de Irno^®. O médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético se necessário. Pacientes com vômito associado à diarreia tardia devem ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico

• Tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência sintomática de hipotensão ortostática (queda da pressão arterial relacionada a posição em pé) em pacientes com desidratação.

Renal

• Elevações dos níveis séricos (no sangue) de creatinina ou ureia (substâncias que indicam a função renal) foram observadas. Ocorreram casos de insuficiência renal aguda (prejuízo na função dos rins). Esses eventos foram atribuídos a complicações infecciosas ou à desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou diarreia. Há raros relatos de disfunção renal (mau funcionamento dos rins) decorrente de síndrome de lise tumoral (série de alterações do organismo decorrentes da destruição das células tumorais).

Respiratório

• Observou-se um tipo de dispneia (falta de ar); mas é desconhecido o quanto doenças preexistentes e/ou envolvimento pulmonar maligno (presença de tumor no pulmão) contribuem para o quadro. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com potencial de morte, que se apresenta através de dispneia, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax (padrão de radiografia de tórax). Porém, o quanto cloridrato de irinotecano tri-hidratado contribuiu para estes eventos é desconhecido, pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, doença pulmonar não maligna preexistente.

Doença pulmonar intersticial (tipo de comprometimento pulmonar), manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante terapia com cloridrato de irinotecano tri-hidratado.

São fatores de risco para o desenvolvimento desta complicação:

• Doenças pulmonares preexistentes, uso de medicamentos pneumotóxicos (tóxicos para os pulmões), radioterapia (tratamento com radiação) e uso de fatores de estimulação de colônias (substâncias que agem na medula óssea estimulando a produção de células sanguíneas). Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas respiratórios antes e durante a terapia com Irno^®.

Outros

• Uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso durante a Gravidez

Não existem estudos adequados e bem controlados de cloridrato de irinotecano tri-hidratado em mulheres grávidas.O cloridrato de irinotecano tri-hidratado é teratogênico (causa malformação) em ratos e coelhos. Cloridrato de irinotecano tri-hidratado pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.

Mulheres com potencial para engravidar não devem iniciar o Irno^® até que a gravidez seja excluída. A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros estiver recebendo Irno^®.

Devido ao potencial de genotoxicidade, pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de Irno^®.

Devido ao potencial de genotoxicidade, pacientes do sexo masculino com parceiros do sexo feminino com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Irno^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

O efeito em recém-nascidos / bebês é desconhecido. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes, recomenda-se não amamentar ao receber terapia com cloridrato de irinotecano tri-hidratado.

Cinco minutos após a administração IV de cloridrato de irinotecano tri-hidratado marcado (medicamento marcado com radioatividade) em ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações plasmáticas (no sangue) até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma (no sangue) 4 horas após a administração.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito de cloridrato de irinotecano tri-hidratado sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado. Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a administração de Irno^®, e aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se estes sintomas ocorrerem.

As seguintes reações adversas foram observadas durante os estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) realizados com cloridrato de irinotecano tri-hidratado, para as diversas indicações e posologias:

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m² em esquema de dose semanal

Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI (National Cancer Institute - Instituto Nacional do Câncer) Relacionados ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Distúrbios Gastrintestinais	Diarreia tardia (que ocorre depois de mais de 8 horas após administração do produto), náusea (enjoo), vômitos, diarreia precoce, dor/cólicas abdominais, anorexia (falta de apetite), estomatite (inflamação da mucosa da boca)
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático	Leucopenia (redução de células de defesa no sangue), anemia, neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos)
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	Astenia (fraqueza), febre
Distúrbios Metabólico e Nutricional	Perda de peso, desidratação
Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo	Alopecia (perda de cabelo)
Distúrbios Vasculares	Eventos tromboembólicos (formação de coágulos nos vasos sanguíneos)*

*Incluem angina pectoris (dor no peito por doença do coração), trombose arterial (trombo ou coágulo nas artérias), infarto cerebral (interrupção do fornecimento de sangue para alguma região do cérebro), acidente vascular cerebral (derrame), tromboflebite profunda (presença de coágulo com inflamação do vaso sanguíneo), embolia de extremidade inferior (trombo ou coágulo proveniente dos membros inferiores), parada cardíaca, infarto do miocárdio (interrupção do fornecimento de sangue para o coração), isquemia miocárdica (infarto), distúrbio vascular periférico (dos vasos sanguíneos dos membros), embolia pulmonar (presença de êmbolo – trombo, coágulo no pulmão), morte súbita, tromboflebite, trombose (presença de coágulo nos vasos sanguíneos), distúrbio vascular (do vaso).

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m² em esquema de dose a cada 3 semanas

Estão listados nas Tabelas a seguir, em ordem decrescente de frequência, os eventos adversos Graus 3 ou 4 NCI relatados nos estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas (N=620).

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos:

Distúrbios Gastrintestinais	Diarreia tardia, náusea, dor/cólicas abdominais
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático	Leucopenia, neutropenia
Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo	Alopecia

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos Clínicos: 

Infecções e Infestações	infecção
Distúrbios Gastrintestinais	Vômitos, diarreia precoce, constipação (prisão de ventre), anorexia, mucosite (úlceras na mucosa dor órgãos do aparelho digestivo) anemia, trombocitopenia
Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático	Anemia, trombocitopenia
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	Astenia, febre, dor
Distúrbios Metabólico e Nutricional	Desidratação, hipovolemia (desidratação)
Distúrbios Hepatobiliares	Bilirrubinemia (aumento das bilirrubinas no sangue)
Distúrbios Respiratório, Torácico e Mediastinal	Dispneia (falta de ar)
Distúrbios Laboratoriais (investigativo)	Aumento da creatinina

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos Clínicos: 

Infecções e Infestações	Sepse (infecção generalizada)
Distúrbios Gastrintestinais	Distúrbio retal, monilíase (infecção causada pelo fungo Cândida)
Distúrbios Gerais e no Local da Administração	Calafrios, mal-estar, dor lombar
Distúrbios Metabólico e Nutricional	Perda de peso, hipocalemia (diminuição de potássio no sangue), hipomagnesemia (diminuição de magnésio no sangue)
Distúrbios na Pele e Tecido Subcutâneo	Eritema - rash (vermelhidão), sinais cutâneos
Distúrbios do Sistema Nervoso	Hipotensão (queda da pressão), síncope (desmaio), distúrbios cardiovasculares
Distúrbios Renal e Urinário	Infecção do trato urinário
Distúrbio do Sistema Reprodutivo e Mamas	Dor nas mamas
Distúrbios Laboratoriais (investigativo)	Aumento da fosfatase alcalina (enzima do fígado), aumento da gamaGT (enzima do fígado)

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao medicamento foram relatados nos estudos clínicos com cloridrato de irinotecano tri-hidratado, mas não preencheram os critérios acima definidos, como ocorrência > 10% de eventos relacionados ao medicamento (NCI Graus 1 - 4 ou de NCI Graus 3 ou 4:

• Rinite, salivação aumentada, miose (pupila pequena), lacrimejamento, diaforese (suor excessivo), rubor facial (vermelhidão), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos), tonturas, extravasamento (escape acidental de medicamento para fora do vaso sanguíneo), síndrome da lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) e ulceração do cólon (formação de feridas no intestino grosso). 

Experiência Pós-Comercialização

• Distúrbios Cardíacos: foram observados casos de isquemia miocárdica (infarto) após terapia com cloridrato de irinotecano tri-hidratado predominantemente em pacientes com doença cardíaca de base (prévia), outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca ou quimioterapia citotóxica prévia (que destroi as células do câncer).
• Distúrbios Gastrintestinais: foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal (interrupção do trânsito intestinal), íleo paralítico (diminuição dos movimentos do intestino), megacólon (alargamento do intestino grosso) ou hemorragia (sangramento) gastrintestinal, e raros casos de colite (inflamação do intestino grosso, cólon), incluindo tifilite (inflamação do ceco, uma região do intestino grosso) e colite isquêmica (inflamação do intestino grosso devido à falta de irrigação sanguínea) ou ulcerativa (com formação de feridas). Em alguns casos, a colite foi complicada por ulceração (formação de feridas), sangramento, íleo (parada da eliminação de gazes e fezes) ou infecção. Casos de íleo sem colite anterior também foram relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram relatados. Foram observados raros casos de pancreatite (inflamação no pâncreas) sintomática ou elevação assintomática das enzimas pancreáticas.
• Hipovolemia: foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência renal aguda (diminuição aguda da função dos rins), geralmente em pacientes que contraíram infecções ou evoluíram com desidratação por toxicidade gastrintestinal grave (desidratação por diarreia).
• Infecções e infestações: Foram relatadas infecções bacterianas, fúngicas e virais. Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal (prejuízo na função dos rins), hipotensão (queda de pressão) ou distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de desidratação associadas a diarreia e/ou vômito, ou sepse (infecção generalizada).
• Distúrbios do Sistema Imune: foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia), inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides (reações alérgicas graves).
• Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e parestesia (sensação de formigamento) foram relatados.
• Distúrbios do Sistema Nervoso: distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano tri-hidratado. Em alguns casos, o evento foi atribuído à síndrome colinérgica (por excesso de estimulação) observada durante ou logo após a infusão de cloridrato de irinotecano tri-hidratado.
• Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais: doença pulmonar intersticial (comprometimento pulmonar) presente como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com cloridrato de irinotecano tri-hidratado. Efeitos precoces tais como dispneia (falta de ar) foram relatados. Soluços também foram relatados.
• Investigações: foram relatados casos raros de hiponatremia (diminuição da quantidade de sódio no sangue) geralmente relacionada com diarreia e vômito. Foram muito raramente relatados aumentos dos níveis séricos das transaminases (por ex: TGO e TGP, enzimas hepáticas – que refletem a função do fígado) na ausência de metástase progressiva do fígado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pediátrico

A eficácia de cloridrato de irinotecano tri-hidratado em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Idosos

Recomendações específicas de dosagem podem se aplicar a essa população e dependem do esquema utilizado.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de bilirrubina no sangue), o clearance do irinotecano é diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade (toxicidade das células sanguíneas) é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de bilirrubina sérica total acima de 3,0 vezes o limite superior estabelecido pelo laboratório, administrado como agente único no esquema terapêutico de uma a cada 3 semanas ainda não foi estabelecida. A função hepática (do fígado) basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.

Radioterapia

Pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal têm maior risco de mielossupressão (diminuição da função da medula óssea, órgão responsável pela produção das células sanguíneas) após a administração de Irno^®. Estes casos exigem cautela no tratamento de pacientes com extensa radiação prévia. Dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser necessárias.

Performance Status (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

Pacientes com graus piores de “performance status” (estado geral do paciente) possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos relacionados ao cloridrato de irinotecano tri-hidratado. Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG performance status de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem receber Irno^®. Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) que compararam pacientes recebendo cloridrato de irinotecano tri-hidratado/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5- fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia febril (pacientes com diminuição do número de neutrófilos, que evoluíram com febre), tromboembolismo (formação de coagulo dentro de vaso sanguíneo), descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

Neoplasia gástrica

Pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o cloridrato de irinotecano tri-hidratado é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Solução para Diluição para Infusão 20 mg/mL

Em embalagens contendo 1 frasco-ampola com 2 mL (40mg/2 mL) ou 5 mL (100mg/5 mL).

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cuidado: agente citotóxico.

Cada mL da solução para diluição para infusão contém:

20 mg de cloridrato de irinotecano tri-hidratado equivalente a 17,33 mg de irinotecano.

Excipientes: sorbitol, ácido láctico, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Foram administradas doses únicas de até 750 mg/m² de cloridrato de irinotecano tri-hidratado a pacientes com várias neoplasias. Os eventos adversos observados nesses pacientes foram semelhantes aos relatados com as doses e esquemas terapêuticos recomendados. Não se conhece um antídoto para a superdose do produto. Deve-se adotar medidas de suporte máximas para evitar a desidratação devido à diarreia e para tratar qualquer complicação infecciosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A coadministração (ao mesmo tempo) de cloridrato de irinotecano tri-hidratado com inibidores de suas enzimas metabolizadoras (enzimas que transformam o medicamento) pode resultar em maior exposição ao cloridrato de irinotecano tri-hidratado e seu metabólito ativo SN-38 (substância ativa). Médicos devem levar isso em consideração ao administrar Irno^® com estes medicamentos.

• Cetoconazol: o clearance (eliminação) do cloridrato de irinotecano tri-hidratado é reduzido significativamente em pacientes recebendo concomitantemente cetoconazol (tipo de antifúngico), aumentando assim a exposição ao SN-38. O cetoconazol deve ser descontinuado pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento com Irno^® e não deve ser administrado durante a terapia com Irno^®.
• Sulfato de atazanavir: tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica ao SN-38 o metabólito ativo do cloridrato de irinotecano tri-hidratado. Médicos devem levar isso em consideração ao coadministrarem estes medicamentos.
• Anticonvulsivantes: a coadministração de anticonvulsivantes indutores enzimáticos do CYP3A (medicamentos que previnem a ocorrência de convulsões, e que são metabolizados pelo fígado) (p. ex., carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína) reduzem a exposição ao metabólito ativo SN-38. Deve-se ter cautela ao iniciar ou substituir anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 1 semana antes do início da terapia com Irno^® em pacientes que requerem tratamento com antinconvulsivantes.
• Erva de São João (Hypericum perforatum): a exposição ao metabólito SN-38 é reduzida em pacientes recebendo a erva de São João concomitantemente. A erva de São João deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo de Irno^®, e não deve ser administrada durante a quimioterapia com Irno^®.
• Bloqueadores neuromusculares: a interação entre cloridrato de irinotecano tri-hidratado e bloqueadores neuromusculares (uma classe de medicamentos que bloqueia a interação entre nervos e músculos) não pode ser descartada, uma vez que ele pode prolongar o efeito neuromuscular do suxametônio (um tipo de bloqueador neuromuscular) e antagonizar (bloquear o efeito) de outros bloqueadores neuromusculares.
• Agentes antineoplásicos: eventos de cloridrato de irinotecano tri-hidratado, como a mielossupressão (diminuição da função da medula óssea, órgão responsável pela produção das células sanguíneas) e a diarreia, podem ser exacerbados (aumentados) pela associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.
• Dexametasona: foi relatada linfocitopenia (redução do número de linfócitos, células sanguíneas de defesa) em pacientes em tratamento com cloridrato de irinotecano tri-hidratado, sendo possível que a administração de dexametasona como profilaxia (ação preventiva) antiemética possa aumentar a probabilidade de ocorrência de linfocitopenia. Contudo, não foram observadas infecções graves e nenhuma complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.
  Foi também relatada hiperglicemia (concentração elevada de glicose no sangue) em pacientes com um histórico de diabetes mellitus ou evidência de intolerância à glicose previamente à administração de cloridrato de irinotecano tri-hidratado. É provável que a dexametasona, aplicada como profilaxia (prevenção) antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de hiperglicemia em alguns pacientes.
• Laxantes: é esperado que laxantes (que estimulam eliminação das fezes) usados durante a terapia com cloridrato de irinotecano tri-hidratado piorem a incidência ou gravidade da diarreia.
• Diuréticos: desidratação secundária a vômitos e/ou diarreia pode ser induzida pelo cloridrato de irinotecano tri-hidratado. O médico pode considerar a suspensão do diurético (medicamento que atua no rim) durante o tratamento com Irno^® e durante períodos ativos de vômitos e diarreia.
• Bevacizumabe: resultados de um estudo específico de interação medicamentosa demonstraram nenhum efeito significativo do bevacizumabe (tipo de antineoplásico - anticorpo monoclonal) na farmacocinética de cloridrato de irinotecano tri-hidratado e seu metabólito ativo SN-38.
• Vacinas: a administração de vacinas vivas ou atenuadas (microrganismos mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos (imunidade diminuída) por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de irinotecano tri-hidratado, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes recebendo Irno^®. As vacinas mortas ou inativadas podem ser administradas. Entretanto, a resposta a tais vacinas pode ser diminuída.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultado de Eficácia

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Câncer Colorretal

Foram realizados estudos clínicos com a administração de irinotecano em combinação com 5-fluorouracila (5-FU) e leucovorin (LV) e como agente único. Quando utilizado como um componente do esquema combinado, o irinotecano foi utilizado com um esquema semanal de bolo de 5-FU/LV ou em um esquema a cada 2 semanas de infusão de 5- FU/LV. O esquema semanal e o esquema a cada 3 semanas foi utilizado com o irinotecano como agente único. Dois estudos fase III, randomizados, multinacionais, suportam o uso de Cloridrato de Irinotecano como tratamento de 1^a linha em pacientes com carcinoma metastático do cólon e reto.

Em cada um dos estudos, a combinação de irinotecano e 5-FU/LV foi comparada a 5-FU/LV isolado. O estudo 1 comparou a combinação de irinotecano com 5-FU/LV em bolo em esquema semanal, com um regime padrão de 5-FU/LV em bolo, administrado por 5 dias a cada 4 semanas. O estudo 2 avaliou 2 diferentes esquemas de administração de 5-FU/LV infusional, com ou sem irinotecano.

Em ambos os estudos, a combinação de irinotecano + 5-FU/LV resultou em significativa melhora das taxas de resposta objetivas, tempo para progressão do tumor e sobrevida, quando comparado ao braço que utilizou 5-FU/LV isoladamente. Foram incluídos 457 pacientes no estudo 1 e 385 no estudo 2. A taxa de resposta no grupo com Cloridrato de Irinotecano foi de 39 vs 21 no estudo 1 e 35 vs 22 no estudo 2.

O tempo para progressão do tumor mediano no grupo com Cloridrato de Irinotecano foi de 7 meses vs 4,3 meses no estudo 1 e 6,7 meses vs 4,4 meses no estudo 2. A sobrevida global mediana no grupo com Cloridrato de Irinotecano foi de 14,8 meses vs 12,6 meses no estudo 1 e 17,4 meses vs 14,1 meses no estudo 2. Dados de 3 estudos abertos, com agente único, envolvendo 304 pacientes em 59 centros, suportam o uso de Cloridrato de Irinotecano no tratamento de pacientes com câncer metastático de cólon e reto que recorreram ou progrediram após tratamento com 5 FU/LV. Esses estudos foram desenhados para avaliar a taxa de resposta tumoral.

Em todos os estudos, o Cloridrato de Irinotecano foi administrado em ciclos de 6 semanas, consistindo de 1 infusão semanal durante 90 minutos (com doses de 100 mg/m², 125 mg/m² e 150 mg/m² por infusão) por 4 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso. Na análise ITT dos dados agrupados dos 3 estudos, 193 dos 304 pacientes iniciaram a terapia com a dose recomendada de 125 mg/m². Entre esses pacientes, a taxa de resposta global foi de 15% (2 respostas completas e 27 respostas parciais).

A maioria das respostas foi observada nos primeiros 2 ciclos de tratamento e a duração mediana da resposta foi de 5,8 meses. A resposta não variou com relação ao sexo, idade (menores e maiores de 65 anos), presença de metástases únicas ou múltiplas, localização do tumor primário (cólon vs. reto) e irradiação prévia. Dois estudos multicêntricos e randomizados suportam o uso de irinotecano no esquema a cada 3 semanas em pacientes com câncer colorretal metastático que recorreu ou progrediu após tratamento com 5-FU/LV. No primeiro estudo, o tratamento de 2a linha com irinotecano + Melhores Cuidados de Suporte (MCS) foi comparado com os MCS isoladamente.

No segundo estudo, o tratamento de 2^a linha com irinotecano foi comparado com 5-FU/LV em infusão. Em ambos os estudos, os pacientes receberam o irinotecano em uma dose inicial de 350 mg/m² em infusão, durante 90 minutos, uma vez a cada 3 semanas. Um total de 535 pacientes foram randomizados nos 2 estudos. Os estudos demonstram uma vantagem de sobrevida significativa para irinotecano quando comparado com os MCS (p=0,0001) e com a terapia com 5-FU/LV (p=0,035).

No estudo 1, a sobrevida mediana para os pacientes tratados com irinotecano foi de 9,2 meses comparado a 6,5 meses para os pacientes que receberam os MCS. No estudo 2, a sobrevida mediana para os pacientes tratados com irinotecano foi de 10,8 meses comparado com 8,5 meses para os pacientes que receberam 5-FU/LV infusional. Além da sobrevida, a utilização de irinotecano foi positiva em outros aspectos como no tempo para aparecimento de dor, tempo para deterioração do PS, tempo para perda de peso > 5% e em alguns itens da avaliação de qualidade de vida.

Bajetta E. et al avaliaram a atividade e a tolerabilidade do irinotecano com oxaliplatina em pacientes com câncer colo retal resistente a 5-fluoracil (5-FU). A resistência a 5-FU foi definida como a progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após a descontinuação da quimioterapia com 5-FU/leucovorin (LV) em primeira linha ou adjuvante. Dos 54 pacientes tratados, os 45 pacientes com doença mensurável foram avaliados na análise de eficácia, enquanto que todos os pacientes que receberam pelo menos um ciclo foram avaliados na análise de segurança. 22 pacientes (49%) responderam. Doença estável foi observada em 35% de todos os pacientes. A duração média da resposta foi de 6,5 meses (intervalo 3-10), a mediana do tempo até a progressão foi de 8 meses (intervalo 6-10), e a sobrevida global foi de 15 meses (10-26+).

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (CPCNP)

O irinotecano, particularmente em regimes de combinação (por exemplo, cisplatina, cisplatina/vindesida, etoposídeo), mostrou eficácia antitumoral no câncer de pulmão de células não pequenas. Taxas de resposta de até 54% foram observadas em pacientes tratados com o regime irinotecano/cisplatina.

Dados em monoterapia

A utilização semanal de irinotecano (100 mg/m²) produziu taxas de resposta de aproximadamente 30% (apenas Respostas Parciais-RP) em pacientes previamente não tratados com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), com uma duração mediana de resposta de 15 semanas.

Dados em combinação

Uma taxa de resposta de 52% (1 RC; 32 RP) foi obtida com a combinação de irinotecano e cisplatina no CPCNP avançado. Nesse estudo de fase II, 70 pacientes foram incluídos e a posologia utilizada do irinotecano foi de 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4 semanas. A dose de cisplatina utilizada foi de 80 mg/m² no d1, a cada 21 dias.

A duração mediana de resposta foi de 19 semanas e a sobrevida mediana foi de 44 semanas. O tempo para se alcançar a remissão foi, em média, de 28 dias.

Câncer de Pulmão de Células Pequenas (CPCP)

Dados em monoterapia: em estudos pequenos, o tratamento com irinotecano como agente único (100 mg/m² por semana) produziu uma alta taxa de respostas objetivas (33% a 47%) em pacientes com CPCP previamente tratados, recidivados ou refratários. Uma taxa de resposta de 50% foi observada nos pacientes previamente não tratados.

Dados em combinação

Em um estudo fase III, o esquema de irinotecano+cisplatina foi comparado ao esquema etoposídeo+cisplatina no tratamento de pacientes com CPCP extensivo (n=154). O esquema contendo irinotecano resultou em uma maior sobrevida significativa (12,8 meses vs. 9,4 meses, p=0,002) e uma maior taxa de resposta tumoral global (84,4% vs. 67,5%, p=0,02). A sobrevida em 1 e 2 anos também foi significativamente maior no regime contendo o irinotecano (sobrevida 1 ano: 58,4% vs. 37,7%; sobrevida em 2 anos: 19,5% vs. 5,2%).

O tamanho da amostragem proposto inicialmente nesse estudo era de 230 pacientes, mas o estudo foi interrompido precocemente, pois na análise interina já se demonstrou uma diferença significativa na sobrevida global.

Câncer de colo de útero

Um estudo de fase II avaliou o uso do Cloridrato de Irinotecano+cisplatina no tratamento de 1^a linha do câncer de colo de útero avançado. Nesse estudo, foram avaliadas 29 mulheres. A dose de irinotecano utilizada foi de 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4 semanas, enquanto a dose de cisplatina foi de 60 mg/m² no d1, a cada 4 semanas. A resposta global nesse estudo foi de 59% (7% de RC e 52% de RP), com sobrevida mediana de 27,7 meses.

Dados em monoterapia

Entre 42 pacientes que receberam previamente radioterapia (88%) e quimioterapia (100%; cisplatina), a terapia de resgate com irinotecano resultou em 1 resposta completa e 8 respostas parciais (taxa de resposta geral de 21%). A resposta completa única persistiu durante 12 semanas antes de aparecer metástase novamente. Entre as respondedoras, a duração média de sobrevivência foi de 12,6 meses, em comparação com 5,1 meses em não respondedoras.

Câncer de ovário

O Cloridrato de Irinotecano foi avaliado no tratamento de 2^a linha do câncer recorrente de ovário em associação à cisplatina. Em um estudo fase II, 25 pacientes foram tratados com a associação de Cloridrato de Irinotecano: 50 ou 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4 semanas e cisplatina; 50 ou 60 mg/m² no d1, a cada 4 semanas. A resposta global de tratamento foi de 40%, com 2 respostas completas e 8 respostas parciais. A sobrevida mediana alcançada nesse estudo foi de 12 meses.

Sugiyama et al avaliaram a eficácia do CPT-11 (irinotecano) no tratamento do carcinoma de ovário recorrente.

CDDP foi administrado no dia 1 e irinotecano foi administrado 3 vezes nos dias 1,8 e 15. O efeito antitumoral foi avaliado em 12 pacientes com carcinoma recorrente: resposta completa (RC) alcançada em 2 pacientes, resposta parcial (RP) em 3 pacientes, nenhuma mudança em 6 e progressão da doença em 1 paciente.

A taxa de resposta foi de 41,7%. Um efeito antitumoral foi observado em 2 pacientes com carcinoma seroso e em 1 paciente com carcinoma mucoso, carcinoma de células claras e carcinoma endometrióide.

Dados em monoterapia

31 pacientes com doença mensurável foram incluídos neste estudo. 25 destas pacientes foram tratadas com irinotecano a uma dose de 300 mg/m² por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas; os 6 pacientes restantes foram tratadas com 250 mg/m² (idade maior do que 65 anos). A taxa de resposta global foi de 17,2%. 1 paciente (3%) tiveram uma resposta completa, 4 (14%) tiveram respostas parciais, 14 (48%) tiveram doença estável, e 10 tiveram (35%) progressão da doença. A mediana da Sobrevida livre de progressão foi de 2,8 meses (intervalo de 1,1 a 16 meses), duração mediana da resposta foi de 1,4 meses (intervalo de 0,7 a 10,1 meses); sobrevida média desde o diagnóstico primário foi de 24,3 meses (variação de 6,5 a 85,7 meses); e sobrevida mediana de início de irinotecano foi 10,1 meses (intervalo de 2,3 a 34 meses).

Câncer de estômago

Dados em monoterapia

Em pacientes com câncer gástrico avançado previamente tratados ou virgens de tratamento, o uso de irinotecano como agente único na dose de 100 mg/m²/semana ou 150 mg/m² a cada 2 semanas, promoveu 23% de resposta parcial (33% em pacientes virgens de tratamento).

Dados em combinação

A utilização combinada de irinotecano e cisplatina produziu taxa de resposta global de 48% (1 RC; 20RP) em pacientes com câncer gástrico metastático (n=44). A dose de irinotecano utilizada foi de 70 mg/m², administrada no d1 e d15 a cada 4 semanas; a dose de cisplatina utilizada foi de 80 mg/m², administrada no d1 a cada 4 semanas. O tempo mediano para resposta foi de 40 dias e a duração mediana de resposta foi de 176 dias. A sobrevida mediana dos pacientes foi de 272 dias.

Câncer de mama recorrente ou inoperável

Dados em monoterapia

A terapia com irinotecano foi avaliada em pacientes com câncer de mama avançado ou recorrente em 15 institutos no Japão. Esquemas de tratamento: 100 mg/m² semanalmente (esquema A), 150 mg/m² a cada duas semanas (esquema B), e 200 mg/m² a intervalos de 3-4 semanas (regime C). Foram alcançadas 4 respostas parciais (RP), 12 casos sem alterações (1 resposta menor) e 9 casos de doença progressiva com uma taxa de resposta de 16% (4/25).

1 em 7 pacientes no regime A e 3 pacientes do total de 15 pacientes no regime C alcançaram RP com uma taxa de resposta de 14% e 20%, respectivamente. Em três das 4 pacientes com RP, o tratamento quimioterápico, radioterapia ou endocrinoterapia tinham falhado. Posteriormente, um estudo de fase II em 27 instituições avaliou o irinotecano no tratamento do câncer de mama avançado. 79 pacientes foram inscritas (75 foram elegíveis para o estudo e 65 foram avaliáveis para a eficácia). 1 resposta completa e 14 respostas parciais foram obtidas, e a taxa de resposta foi de 23%. A taxa de resposta das pacientes com terapia endócrina e quimioterapia prévia incluindo adriamicina ou outras drogas como antraciclina foi de 27% (11/41) e 26% (12/46), respectivamente.

A taxa de resposta das pacientes com tumores negativos para receptores de estrógeno e pacientes na pré-menopausa foi de 32% (6/19) e 27% (4/15) respectivamente. Foram observadas respostas não apenas para as lesões de tecidos moles, tais como gânglios linfáticos (5/17), mas também para metástases à distância nos pulmões (8/28) e ossos (1/18).

Câncer de células escamosas da pele

Ishihara K et al avaliaram num estudo de fase II, pacientes com vários tipos de tumores malignos de pele em 6 instituições no Japão. Foram utilizados os seguintes esquemas de tratamento: uma dose semanal de 100 mg/m² (Braço A), uma dose quinzenal de 150 mg/m² (Braço B), 200 mg/m² a cada 3-4 semanas (Braço C) E 50 mg/m² uma ou duas vezes por semana (Braço D).

Foi observado um efeito antitumoral contra carcinoma de células escamosas (CCE), Melanoma (MM), doença de Paget (DP) e doença de Bowen (DB). As taxas de resposta foram de 36,4% (4/11), 11,1% (1/9), 20,0% (1/5) e 100% (1/1), respectivamente. A taxa de resposta foi de 25,0% (3/12) no Braço A, 0% (0/1) no Braço B, 14,3% (2/14) no Braço C e 50% (2/4) no braço D.

Ikeda S et al avaliaram a atividade antitumoral do irinotecano (CPT-11) e segurança em pacientes com carcinoma epidermóide de pele (CEP) e Melanoma (MM) em 22 grupos de estudos multi-institucionais no Japão. Os pacientes receberam 100 mg/m² de irinotecano semanalmente. As características dos 41 pacientes elegíveis com CEC foram: mediana de idade de 67 anos (43-86), Homem/Mulher: 31/10, P.S 0-1/2 3:35/6, sem terapia prévia: 27. 13 Pacientes, incluindo 2 respostas completas (RCs) responderam ao irinotecano. A resposta Foi de 39,4% (13/33). 2 RCs foram confirmadas histologicamente. De 11 respostas parciais (RPs) 7 foram capazes de ressecar completamente o local do tumor após o tratamento. A atividade antitumoral foi observada não apenas no local primário, mas também em metástases à distância tais como pulmões e gânglios linfáticos.

Linfomas

Dados em monoterapia

Um estudo fase II foi conduzido em pacientes com neoplasias hematológicas usando 4 regimes de administração de irinotecano que envolveu 13 institutos no Japão. A taxa de resposta global foi de 23% (7/30) para o linfoma não Hodgkin e 33% (1/3) para a doença de Hodgkin. Entre os que responderam, 6 casos eram linfomas (L).

As taxas de resposta nos casos diagnosticados com L com os regimes B (40 mg/m² durante 5 dias a cada 3-4 semanas) e C (40 mg/ m² durante 3 dias todas as semanas) foram de 31% (5/16) e 33% (3/9), respectivamente. Os outros regimes (Regime A, 200 mg/m² uma vez por dia a cada 3-4 semanas e regime D) não resultaram em qualquer resposta. Posteriormente, em outro estudo clínico fase II o irinotecano foi avaliado em relação à sua eficácia em linfoma e leucemia aguda. Entre os 79 pacientes com linfoma, 66 pacientes completaram o tratamento.

Estes pacientes tinham todos sido submetidos à quimioterapia prévia. Entre os pacientes com linfoma não hodgkin, a taxa de resposta, incluindo 9 respostas completas (RC), foi de 42% (26/62, 95% CI: 30-54%). A taxa de resposta global no linfoma foi de 39% (26/66), e a taxa de resposta, mesmo entre os casos recorrentes foi de 42% (16/38).

Característica Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Classe terapêutica

O Cloridrato de Irinotecano é um agente antineoplásico da classe dos agentes inibidores da topoisomerase I, clinicamente investigado como CPT-11. O irinotecano é um derivado semissintético da camptotecina, um alcaloide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata ou sintetizada quimicamente.

Mecanismo de ação

O irinotecano e seu metabólito ativo SN-38 se liga ao complexo DNA-topoisomerase I e impede a religação das fitas únicas. Pesquisas atuais sugerem que a citotoxicidade do irinotecano é devido ao dano na fita dupla de DNA produzido durante a síntese de DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo terciário formado pela topoisomerase I, DNA e pelo irinotecano ou SN-38.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito lipofílico SN-38. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Em linhagens de células tumorais de humanos e roedores, o SN-38 inibe a topoisomerase I com potência aproximadamente 1.000 vezes maior do que o irinotecano. Testes de citotoxicidade in vitro mostraram que a potência relativa do SN-38 varia de 2- a 2000- vezes a do irinotecano.

Entretanto, os valores da área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) para SN-38 são de 2% a 8% do irinotecano. Noventa e cinco por cento do SN-38 se liga às proteínas plasmáticas comparado a aproximadamente 50% do irinotecano. A contribuição precisa do SN-38 para a atividade do irinotecano é desconhecida.

Ambos, irinotecano e o SN-38, ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido.

Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Após a infusão intravenosa do produto em humanos, as concentrações plasmáticas do irinotecano decaem de formamultiexponencial, com uma meia-vida média de eliminação de cerca de 6 horas; sendo que a meia-vida média de eliminação do SN-38 é de cerca de 10 horas. A meia-vida da lactona, forma ativa do irinotecano e a do SN-38, é similar àquela observada no irinotecano total e no SN-38, conforme a lactona e a forma hidroxiácido estão em equilíbrio.

Sobre a variação da dose recomendada de 50 a 350 mg/m², a AUC de irinotecano aumenta linearmente com a dose.

Proporcionalmente, a AUC do SN-38 aumenta menos do que a do irinotecano com a dose. As concentrações máximas do metabólito ativo SN-38 são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do irinotecano.

O irinotecano apresenta ligação moderada às proteínas plasmáticas (de 30 a 68%). O SN-38 é altamente ligado às proteínas plasmáticas em humanos (aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação de ambos é a albumina.

Metabolismo e Excreção

O irinotecano (CPT-11) está sujeito à conversão metabólica extensa por vários sistemas enzimáticos, incluindo esterases, para formar o metabólito ativo SN38, e a UGT1A1 faz a mediação da glucuronidação do SN-38 para formar o metabólito inativo glucuronida SN-38G. O irinotecano (CPT-11) pode sofrer também metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 a diversos produtos de oxidação farmacologicamente inativos, um dos quais pode ser hidrolisado por carboxilesterase para liberar o SN-38.

A atividade UGT1A1 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que leva à redução da atividade enzimática tal como o polimorfismo UGT1A1*28. O SN-38 glicuronídeo teve 1/50 a 1/100 a atividade do SN-38 em estudos de citotoxicidade utilizando duas linhas de células in vitro.

Eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em humanos. A excreção urinária do irinotecano é 11% a 20%; SN-38 < 1% e SN-38-glicuronídeo, 3%. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e SN-38-glicuronídeo), por um período de 48 horas após a administração de irinotecano, em dois pacientes, variou de aproximadamente 25% (100 mg/m²) a 50% (300 mg/m²).

Populações Especiais

Pacientes Idosos

A farmacocinética do irinotecano administrado em esquema posológico semanal foi avaliada em um estudo prospectivo com 183 pacientes para avaliar o efeito da idade em relação à toxicidade do irinotecano. Os resultados dos estudos indicaram que não há diferença na farmacocinética do irinotecano, SN-38 e SN-38 glicuronídeo em pacientes < 65 anos quando comparados com pacientes ≥ 65 anos. Em um estudo não prospectivo com 162 pacientes para avaliar o efeito da idade, foram observadas diferenças menores (menos de 18%), mas estatisticamente significativas, nos parâmetros farmacocinéticos dose-normalizada do irinotecano em pacientes < 65 anos quando comparado com pacientes ≥ 65 anos.

Embora a AUC0-24 dose-normalizada para o SN-38 em pacientes ≥ 65 anos foi 11% maior do que em pacientes < 65 anos, essa diferença não foi estatisticamente significativa.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de irinotecano e seus principais metabólitos na população pediátrica foi investigada em estudos clínicos conduzidos nos EUA e na Europa.

Geralmente, resultados e conclusões gerais considerando a farmacocinética do irinotecano foram comparáveis nos estudos americanos e europeus. Qualquer diferença nos resultados entre esses estudos são, provavelmente atribuíveis às diferenças nas doses investigadas (20 a 200 mg/m² e 200 a 720 mg/m² nos estudos americanos e europeus, respectivamente) e na variabilidade dos valores interpacientes determinada para os parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38.

Estudos americanos

Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38 foram determinados em 2 estudos pediátricos em tumores sólidos com doses de 50 mg/m² (infusão de 60 minutos, n=48) e 125 mg/m² (infusão de 90 minutos, n=6). O clearance do irinotecano foi 17,3 ± 6,7 L/h/m² (média ± desvio padrão) para a dose de 50 mg/m² e 16,2 ± 4,6 L/h/m² para a dose de 125 mg/m², que é um pouco maior que em adultos. Em crianças, que receberam o irinotecano 1 vez/dia por 5 dias a cada 3 semanas ou 1 vez/dia por 5 dias por 2 semanas a cada 3 semanas, observouse acumulação mínima de irinotecano e SN-38.

O resultado em que os valores de AUC de SN-38 dose-normalizada foi comparável entre adultos e crianças foi inconsistente com o aumento do clearance de irinotecano observado na população pediátrica e provavelmente foi reflexo da variabilidade interpacientes (% dos valores de CV para AUC de SN-38 foi de 84 a 120%). De fato, a exposição de SN-38 em pacientes pediátricos foi aproximadamente 30% menor que em adultos quando uma comparação foi feita sem considerar a variabilidade dos dados.

Estudos europeus

A farmacocinética do irinotecano e seus principais metabólitos foi investigada em pacientes pediátricos com tumores sólidos em estudo fase I nas doses de 200 a 720 mg/m² (infusão de 2 horas, n=77). A exposição sistêmica do irinotecano, SN-38, APC (7-etil-10-[4-N-(5-ácido aminopentoico)-1-piperidino]- carboniloxicamptotecina) e NPC [7-etil-10-(4-amino-1-piperidino)-carboniloxicamptotecina] foi dose-proporcional.

Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e seus metabólitos demonstraram variabilidade interpacientes com valores (média ± desvio padrão) para clearance plasmático do irinotecano de 18 ± 8 L/h/m² e volume de distribuição no estado de equilíbrio de 104 ± 84 L/m². O clearance de irinotecano foi 26% menor em adolescentes que em crianças e exposições de SN-38 dose-normalizada e SN-38G foram 52% e 105% maiores em adolescentes que em crianças, respectivamente.

O clearance de irinotecano foi maior e valores doses-normalizadas para exposições de SN-38, SN-38G e APC foram menores na população pediátrica que na de adultos.

Uma análise farmacocinética de irinotecano na população foi realizada em 83 crianças e adolescentes com rabdomiossarcoma refratária ou reincidente, tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP) incluindo meduloblastoma ou neuroblastoma recebendo 600 mg/m² de irinotecano em infusões de 1 hora 1 vez a cada 3 semanas como parte de um estudo fase II. Valores médios para clearance e AUC de irinotecano demonstraram uma grande variabilidade inter e intraindividual e foram similares àqueles determinados na mesma dose no estudo pediátrico europeu de fase I.

Sexo

A farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.

Raça

A influência da raça na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.

Insuficiência hepática

O clearance do irinotecano é diminuído em pacientes com disfunção hepática enquanto a exposição relativa ao metabólito ativo SN-38 é aumentado. A magnitude destes efeitos é proporcional ao grau de comprometimento do fígado, avaliado pelas elevações na concentração sérica de bilirrubina total e transaminases. 

Insuficiência renal

Não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a farmacocinética do irinotecano.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

A toxicidade aguda intravenosa de irinotecano em animais é mostrada a seguir. Após doses intravenosas únicas de aproximadamente 111 mg/kg em camundongos e 73 mg/kg em ratos (aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose recomendada para humanos de 125 mg/m², respectivamente) os animais evoluíram para o óbito.

As mortes foram precedidas de cianose, tremores, angústia respiratória e convulsões. Estudos de toxicidade subaguda mostraram que irinotecano afeta tecidos com rápida proliferação celular (medula óssea, epitélio intestinal, timo, baço, nodos linfáticos e testículos).

Espécie	DL50 (mg/kg)
Camundongo	132-134
Ratos	84-85
Cães	40-80

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade em longo prazo com irinotecano. Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, 1 vez por semana, durante 13 semanas, com um período posterior de observação de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu uma C_máx e uma AUC para o irinotecano cerca de 7,0 vezes e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que receberam 125 mg/m²). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino.

O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames in vitro. No entanto, em testes in vitro em células ovarianas de hamster chinês, o irinotecano produziu um aumento significativo na incidência de aberrações cromossômicas de maneira dose-dependente. Adicionalmente, em testes in vivo em camundongo, uma dose única intraperitoneal de irinotecano variando entre 2,5 a 200 mg/kg, causou um aumento significativo e dose-dependente nos micronúcleos policromáticos eritrocíticos e uma diminuição na taxa de reticulocítico/eritrocítico nas células da medula óssea.

Reprodução

Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de irinotecano, por via intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em ratos. Entretanto, após doses diárias múltiplas de irinotecano observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos, tanto em roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma C_máx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m² semanalmente) quanto em cães na dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma C_máx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m² semanalmente).

Radioatividade relacionada ao 14C-irinotecano atravessa a placenta de ratas após administração intravenosa de 10 mg/kg (que, em estudos separados produziu uma C_máx e AUC do irinotecano cerca de 3 e 0,5 vezes, respectivamente, aos valores correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m²).

O irinotecano foi teratogênico em ratos com doses maiores que 1,2 mg/kg/dia (que, em estudos separados produziu C_máx e AUC cerca de 2/3 e 1/40, respectivamente, dos valores correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m²) e em coelhos a 6 mg/kg/dia (cerca de 1,5 da dose humana recomendada semanalmente na base mg/m²). Efeitos teratogênicos incluem uma variedade de anormalidades externas, viscerais e esqueléticas.

O irinotecano administrado a ratas durante o período após organogênese até desmame em doses de 6 mg/kg/dia causou diminuição da habilidade de aprendizado e diminuiu o ganho de peso corporal das ratas da ninhada.

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Uso restrito a hospitais.

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Registro MS n° 1.6507.0009

Farmacêutico responsável:
Thiago Giovannetti M. Ricardo
CRF-SP 67.256

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Av. Guido Caloi, 1985, Galpão 8
Santo Amaro – São Paulo - SP
CEP 05802-140
CNPJ 24.633.934/0001-29

Fabricado por:
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Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar Dist. - 509301
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SAC
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Venda sob prescrição médica.

Cuidado: agente citotóxico.