Bula do Kalyme

Kalyme (tigeciclina) é indicado para o tratamento de infecções causadas pelos microrganismos sensíveis mencionados abaixo, nas condições clínicas relatadas a seguir em pacientes com idade maior ou igual a 18 anos:

• Infecções de pele e partes moles complicadas (tecidos próximos ou abaixo da pele) causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina, um outro antibiótico), Staphylococcus aureus (isolados resistentes e sensíveis à meticilina, um outro antibiótico), incluindo casos de bacteremia (presença da bactéria no sangue) concomitante, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Bacteroides fragilis e Klebisiella pneumoniae.
• Infecções intra-abdominais complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (incluindo produtoras de ESBL, o que determina resistência a alguns antibióticos), Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis e resistentes à meticilina) incluindo casos de bacteremia concomitante, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens e Peptostreptococcus micros.
• Pneumonia adquirida na comunidade causada por Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, e Streptococcus pneumoniae (isolados sensíveis à penicilina, um outro antibiótico), incluindo casos de bacteremia concomitante.

Kalyme não é indicado para tratamento de infecções de feridas no pé de pacientes diabéticos, conhecidas como “pé diabético”.

Kalyme não é indicado para o tratamento de pneumonia hospitalar ou associada à ventilação mecânica.

Tigeciclina é um novo antibiótico que age inibindo o crescimento das bactérias. Seu início de ação é rápido, ocorrendo em minutos, após ser administrado endovenosamente (pela veia).

Este medicamento não deve ser usado em pacientes com alergia conhecida a tigeciclina.

Kalyme deve ser usado por infusão intravenosa (IV). Deve ser utilizado em ambiente apropriado, manipulado por pessoal da área de saúde e sob recomendação do médico prescritor.

O esquema posológico recomendado é de 100 mg (dose inicial), seguida de 50 mg a cada 12 horas.

As infusões intravenosas de Kalyme devem ser administradas por um período de aproximadamente 30 a 60 minutos a cada 12 horas.

A duração recomendada do tratamento com Kalyme para infecções de pele e partes moles complicadas (tecidos próximos abaixo da pele) ou infecções intra-abdominais complicadas é de 5 a 14 dias. A duração recomendada do tratamento com Kalyme para pneumonia adquirida na comunidade é de 7 a 14 dias. A duração da terapia deve ser definida com base na gravidade e no local da infecção e de acordo com o progresso clínico e bacteriológico do paciente, a critério de seu médico.

Não há necessidade de ajuste de doses para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal (prejuízo na função dos rins) e hepática (prejuízo da função do fígado) considerada leve a moderada. Em pacientes com insuficiência hepática grave (prejuízo grave da função do fígado) o médico deverá ser consultado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como tigeciclina é um medicamento de uso em serviços relacionados à assistência à saúde, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você não receber uma dose deste medicamento, o médico pode redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A tigeciclina, substância presente neste medicamento, tem estrutura semelhante à das tetraciclinas, uma classe de antibiótico. Assim, Kalyme deve ser administrado com cuidado a pacientes com alergia conhecida aos antibióticos da classe das tetraciclinas.

Foram relatadas reações anafiláticas/reações anafilactoides (reação alérgica grave), que podem ser potencialmente fatais, com praticamente todos os agentes antibacterianos (antibióticos), incluindo a tigeciclina.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso desse medicamento pode resultar no crescimento exagerado de microrganismos resistentes, inclusive de fungos. Os pacientes devem ser atentamente acompanhados durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção (crescimento exagerado de microrganismos resistentes), as medidas adequadas devem ser adotadas.

Foi relatada inflamação do intestino grosso (colite pseudomembranosa) em pessoas que usaram antibióticos e sua gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal. Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente) após a administração de qualquer agente antibacteriano (antibiótico). Converse com seu médico a respeito dessa doença.

É recomendável que seu médico monitore os parâmetros de coagulação sanguínea, incluindo fibrinogênio no sangue, antes do início do tratamento com Kalyme, e regularmente durante o tratamento.

Kalyme pode causar tontura, o que pode prejudicar a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Portanto, não se recomenda o uso em pacientes com menos de 18 anos.

Nos pacientes que receberam tigeciclina, os seguintes efeitos adversos foram relatados:

• Reações Muito Comuns (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náuseas (enjoo), vômitos, diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas diariamente).
• Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações dos exames para avaliar a coagulação sanguínea, trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), hipoproteinemia (diminuição das proteínas no sangue), hipoglicemia (diminuição da glicose no sangue), diminuição do apetite, tontura, dor de cabeça, inflamação das veias (flebite), pneumonia (infecção no pulmão), dor abdominal, má digestão, alterações dos exames para avaliar a função do fígado (aspartato aminotransferase aumentada (AST) e alanina aminotransferase aumentada (ALT)), hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina no sangue), coceira, erupções na pele, cicatrização prejudicada (defeito na cicatrização de feridas), reação no local da administração do medicamento, amilase aumentada, ureia no sangue aumentada (BUN).
• Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): alteração importante do exame para avaliar a coagulação sanguínea, tromboflebite (inflamação das veias com formação de coágulos), pancreatite aguda (inflamação do pâncreas), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), reações de inflamação, dor e inchaço no local da administração, flebite (inflamação da veia) no local da administração.
• Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipofibrinogenemia.
• Frequência não conhecida (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis): reação anafilática/reação anafilactóide (reação alérgica grave), colestase (inflamação do fígado com parada ou dificuldade de eliminação da bile), reação alérgica de pele severa, incluindo uma conhecida como síndrome de Stevens-Johnson.

A descontinuação da tigeciclina foi mais frequentemente associada à náusea (1,6 %) e vômito (1,3%).

Informe ao seu médico, cirugião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução para infusão 50 mg

Embalagem com 10 frascos-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

50 mg de tigeciclina.

Excipientes: L-arginina, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para injeção.

Não há informações disponíveis sobre o tratamento em caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Não é necessário ajustar a dose quando Kalyme for administrado com digoxina ou medicamentos que contenham qualquer uma das 6 isoenzimas do citocromo CYP450 mencionadas a seguir: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4.

Caso Kalyme seja administrado com a varfarina, o tempo de protrombina ou outro teste de anticoagulação adequado deve ser monitorado.

O uso concomitante de antibióticos e contraceptivos orais pode fazer com que os contraceptivos orais sejam menos eficazes.

O uso concomitante de Kalyme e inibidores de calcineurina, como tacrolimus ou ciclosporina, pode levar a um aumento nas concentrações séricas mínimas dos inibidores de calcineurina. Portanto, as concentrações séricas do inibidor de calcineurina devem ser monitoradas pelo seu médico durante o tratamento com Kalyme para evitar a toxicidade do medicamento.

Interferência com Exames Laboratoriais e Outros Exames Diagnósticos

Não há relato de interação do medicamento com exames laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Definições

Resposta clínica ao teste de cura (TC)

Avaliação de eficácia clínica entre 7 e 23 dias após a última dose do medicamento em estudo.

População clinicamente avaliável (CA)

População que recebeu pelo menos 1 dose do medicamento em estudo e que atendia aos critérios de inclusão/exclusão estabelecidos no protocolo do estudo.

População com intenção de tratamento clinicamente modificada (c-mITT)

População que recebeu pelo menos 1 dose no medicamento em estudo e apresentava evidência clínica da doença no período de seleção.

População com intenção de tratamento microbiologicamente modificada (m-mITT)

População que recebeu pelo menos 1 dose do medicamento em estudo, apresentava evidência clínica da doença e que tinha 1 ou mais microorganismos isolados no período de seleção.

População microbiologicamente avaliável (MA)

População que recebeu pelo menos 1 dose do medicamento em estudo, que apresentava critérios de inclusão/exclusão estabelecidos no protocolo do estudo, que foi suscetível aos medicamentos em estudo no período de seleção e que pôde ser clínica e microbiologicamente avaliada durante o teste de cura.

Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)

A Tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, ativo-controlados, multinacionais e multicêntricos. Esses estudos compararam a Tigeciclina (em dose inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas) com a vancomicina (1 g IV a cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV a cada 12 horas) por 5 a 14 dias. Foram admitidos nos estudos pacientes com infecções complicadas e profundas em partes moles, incluindo infecções de ferida e celulite (>10 cm, que requer cirurgia/drenagem ou com doença subjacente complicada), abscessos de grande porte, úlceras infectadas e queimaduras. O parâmetro primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do teste de cura nas populações co-primárias de pacientes clinicamente avaliáveis (CA) e intenção de tratamento modificada clinicamente (c-mITT). Ver Tabela 1.

Tabela 1. Taxas de Cura Clínica de Dois Estudos Importantes em Infecção Complicada da Pele e Partes Moles (cIPPM) após 5 a 14 Dias de Terapia

-	Tigeciclinaa n/N (%)	Vancomicina/aztreonamb n/N (%)
Clinicamente avaliáveis (CA)	365/422 (86,5)	364/411 (88,6)
Intenção de tratamento modificada clinicamente (c-mITT)	429/538 (79,7)	425/519 (81,9)

^a Dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas
^b vancomicina (1 g IV a cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV a cada 12 horas)

As taxas de cura clínica no teste de cura por patógeno em pacientes microbiologicamente avaliáveis com infecções complicadas da pele e tecidos moles são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de Cura Clínica por Patógeno Infectante em Pacientes Microbiologicamente Avaliáveis (MA) com Infecções Complicadas da Pele e Partes Moles (cIPPM)^a

Patógeno	Tigeciclina n/N (%)	Vancomicina/aztreonam n/N (%)
Escherichia coli	29/36 (80,6)	26/30 (86,7)
Enterobacter cloacae	10/12 (83,3)	15/15 (100)
Klebsiella pneumoniae	12/14 (85,7)	15/16 (93,8)
Enterococcus faecalis (apenas os sensíveis à vancomicina)	15/21 (71,4)	19/24 (79,2)
Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA) b	124/137 (90,5)	113/120 (94,2)
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) b	79/95 (83,2)	46/57 (80,7)
CA-MRSAc	13/20 (65,0)	10/12 (83,3)
Streptococcus agalactiae	8/8 (100)	11/14 (78,6)
Grupo do Streptococcus anginosusd	17/21 (81,0)	9/10 (90,0)
Streptococcus pyogenes	31/32 (96,9)	24/27 (88,9)
Bacteroides fragilis	7/9 (77,8)	4/5 (80,0)

^aDois estudos mais importantes em infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM) e dois estudos de Fase 3 de Infecção por Patógeno Resistente.
^bInclui casos de bacteremia concomitante.
^cCA-MRSA= adquirido na comunidade (isolados de MRSA portadores de marcadores moleculares e marcadores de virulência frequentemente associados ao MRSA comunitário, incluindo o elemento do tipo IV SCCmec e o gene pvl).
^dInclui Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constellatus.

A Tigeciclina não atingiu os critérios de não-inferioridade em comparação com o ertapenem em estudo em pacientes com infecção do pé diabético. Esse estudo foi randomizado, duplo-cego, multinacional, multicêntrico e comparou Tigeciclina (150 mg a cada 24hs) com ertapenem (1 g a cada 24 horas, com ou sem vancomicina) por até 28 dias. O ponto de eficácia primária foi a resposta clínica na avaliação do Teste de Cura (TC) em populações co-primária Clinicamente Avaliáveis (CA) e com Intenção de Tratamento Clinicamente Modificado (c-mITT). A margem de não-inferioridade foi -10% para diferença na taxa de cura entre os dois tratamentos.

Tabela 3. Taxa de Cura Clínica em Pacientes com Infecção do Pé Diabético Depois de até 28 dias de Terapia.

-	Tigeciclinaa n/N (%)	Ertapenemb (vancomicina n/N (%)
Clinicamente avaliáveis (CA)	316/408 (77,5%)c	334/405 (82,5%)c
Intenção de Tratamento Clinicamente Modificado (c-mITT)	340/476 (71,4%)d	363/466 (77,9%)d

^a 150 mg a cada 24 horas.
^b 1 g a cada 24 horas.
^c Diferença ajustada = -5,5; 95% CI = -11,0, 0,1.
^d diferença ajustada = -6,7; 95% CI = -12,3, -1,1.

Infecções Intra-Abdominais Complicadas (cIAI)

A Tigeciclina foi avaliada em adultos no tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, ativo-controlados, multinacionais e multicêntricos. Esses estudos compararam a Tigeciclina (na dose inicial IV de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas) com imipenem/cilastatina (500 mg IV a cada 6 horas) por 5 a 14 dias. Foram admitidos nos estudos pacientes com diagnósticos complicados incluindo apendicite, colecistite, diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, abscesso intra-abdominal, perfuração do intestino e peritonite. O parâmetro primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do teste de cura para as populações co-primárias de pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratamento microbiologicamente modificada (mmITT). Ver Tabela 4.

Tabela 4. Taxas de Cura Clínica de Dois Estudos Mais Importantes em Infecções Intra-Abdominais Complicadas (cIAI)

-	Tigeciclinaa n/N (%)	Imipenem/cilastatinab n/N (%)
Microbiologicamente avaliáveis (MA)	441/512 (86,1)	442/513 (86,2)
Intenção de tratamento microbiologicamente modificada (m-mITT)	506/631 (80,2)	514/631 (81,5)

^a Dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas.
^b imipenem/cilastatina (500 mg a cada 6 horas).

As taxas de cura (TC) clínica do teste de cura por patógeno em pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5. Taxas de Cura Clínica por Patógeno Infectante em Pacientes Microbiologicamente Avaliáveis com Infecções Intra-Abdominais Complicadas (cIAI)^a

Patógeno	Tigeciclina  n/N (%)	Imipenem/cilastatina n/N (%)
Citrobacter freundii	12/16 (75,0)	3/4 (75,0)
Enterobacter cloacae	15/17 (88,2)	16/17 (94,1)
Escherichia coli	284/336 (84,5)	297/342 (86,8)
Klebsiella oxytoca	19/20 (95,0)	17/19 (89,5)
Klebsiella pneumoniaeb	42/47 (89,4)	46/53 (86,8)
Enterococcus faecalis	29/38 (76,3)	35/47 (74,5)
Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)c	26/28 (92,9)	22/24 (91,7)
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)c	16/18 (88,9)	1/3 (33,3)
Grupo do Streptococcus anginosusd	101/119 (84,9)	60/79 (75,9)
Bacteroides fragilis	68/88 (77,3)	59/73 (80,8)
Bacteroides thetaiotaomicron	36/41 (87,8)	31/36 (86,1)
Bacteroides uniformis	12/17 (70,6)	14/16 (87,5)
Bacteroides vulgatus	14/16 (87,5)	4/6 (66,7)
Clostridium perfringens	18/19 (94,7)	20/22 (90,9)
Peptostreptococcus micros	13/17 (76,5)	8/11 (72,7)

^a Dois estudos mais importantes em infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e dois estudos de fase III de Patógenos Resistentes.
^b Inclui isolados produtores de beta lactamase de espectro estendido (ESBL).
^c Inclui casos de bacteremia concomitante.
^d Inclui Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constellatus.

Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)

A Tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, ativo-controlados, multinacionais e multicêntricos (Estudos 308 e 313). Esses estudos compararam a Tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) com levofloxacina (500 mg IV a cada 12 ou 24 horas). Em um estudo (Estudo 308), após pelo menos 3 dias de terapia IV, uma conversão para a levofloxacina oral (500 mg ao dia) foi permitida para ambos braços do tratamento. A terapia total foi de 7 a 14 dias. Os pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) exigindo internação e terapia IV foram inscritos nos estudos. O parâmetro de eficácia primária foi a resposta clínica na visita de teste de cura (TC) na população co-primária de pacientes clinicamente avaliáveis (CA) e intenção de tratar clinicamente alterada (c-mITT). Vide Tabela 6. As taxas de cura clínica em teste de cura (TC) pelo patógeno em pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 6. Taxas de Cura Clínica de Dois Estudos Mais Importantes de Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC) após 7 a 14 Dias da Terapia Total

-	Tigeciclinaa  n/N (%)	Levofloxacinab n/N (%)
Integrado
Clinicamente avaliável (CA) intenção de tratamento modificada clinicamente (c-mITT)	253/282 (89,7) 319/394 (81,0)	252/292 (86,3) 321/403 (79,7)
Estudo 308
Clinicamente avaliável (CA) intenção de tratamento modificada clinicamente (c-mITT)	125/138 (90,6) 149/191 (78,0)	136/156 (87,2) 158/203 (77,8)
Estudo 313
Clinicamente avaliável (CA) intenção de tratamento modificada clinicamente (c-mITT)	128/144 (88,9) 170/203 (83,7)	116/136 (85,3) 163/200 (81,5)

^a Dose inicial de 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas.
^b Levofloxacino (500 mg IV a cada 12 ou 24 horas); em um estudo (Estudo 308), após pelo menos 3 dias de terapia IV, uma conversão para a levofloxacino oral (500 mg ao dia) foi permitida para ambos braços de tratamento.

Tabela 7. Taxas de Cura Clínica por Patógeno Infectante em Pacientes Microbiologicamente Avaliáveis (MA) com Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)^a

Patógeno	Tigeciclina n/N (%)	Levofloxacino n/N (%)
Chlamydia pneumoniae	18/19 (94,7)	26/27 (96,3)
Haemophilus influenzae	14/17 (82,4)	13/16 (81,3)
Legionella pneumophila	10/10 (100,0)	6/6 (100,0)
Mycoplasma pneumoniae	37/39 (94,9)	44/48 (91,7)
Streptococcus pneumoniae (somente suscetíveis à penicilina)b	44/46 (95,7)	39/44 (88,6)

^a Dois estudos mais importantes de Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC).
^b Inclui casos de bacteremia concomitante.

Espécies de Enterococos Resistente à Vancomicina (ERV) e Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)

A Tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de diversas infecções graves (infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM) e outras infecções) em razão da espécie de enterococos resistente à vancomicina (ERV) e Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) no Estudo 307.

O Estudo 307 foi um estudo randomizado, duplo-cego, ativo-controlado, multinacional e multicêntrico avaliando a Tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) e vancomicina (1 g IV a cada 12 horas) para o tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e avaliando a Tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) e linezolida (600 mg IV a cada 12 horas) para o tratamento de infecções causadas por enterococos resistente à vancomicina (ERV) por 7 a 28 dias. Os pacientes com cIAI, cIPPM e outras infecções foram inscritos neste estudo. O parâmetro de eficácia primária foi a resposta clínica na visita de TC na população co-primária de pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-mITT). Para taxas de cura clínica vide Tabela 8 para MRSA e Tabela 9 para ERV.

Tabela 8. Taxas de Cura Clínica para Patógeno Resistente à Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) do Estudo 307a após 7 a 28 Dias de Terapia

-	Tigeciclina b n/N (%)	Vancomicina c n/N (%)
Estudo 307	-	-
Microbiologicamente avaliáveis (MA)	70/86 (81,4)	26/31 (83,9)
Infecções intra-abdominais complicadas (cIAI)	13/14 (92,9)	4/4 (100,0)
Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)	51/59 (86,4)	20/23 (87,0)
Intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-mITT)	75/100 (75,0)	27/33 (81,8)
Infecções intra-abdominais complicadas (cIAI)	13/15 (86,7)	5/6 (83,3)
Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)	55/70 (78,6)	20/23 (87,0)

^a O estudo incluiu pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM) e outras infecções.
^b Dose inicial de 100 seguida de 50 mg a cada 12 horas.
^c 1 g IV a cada 12 horas.

Tabela 9. Taxas de Cura Clínica para Patógeno Resistente às Espécies de Enterococos Resistente à vancomicina (ver) do Estudo 307a após 7 a 28 Dias de Terapia

-	Tigeciclina b  n/N (%)	Linezolida c n/N (%)
Estudo 307	-	-
Microbiologicamente avaliáveis (MA)	3/3 (100,0)	2/3 (66,7)
Infecções intra-abdominais complicadas (cIAI)	1/1 (100,0)	0/1 (0,0)
Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)	1/1 (100,0)	2/2 (100,0)
Intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-mITT)	3/8 (37,5)	2/3 (66,7)
Infecções intra-abdominais complicadas (cIAI)	1/2 (50,0)	0/1 (0,0)
Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)	1/2 (50,0)	2/2 (100,0)

^a O estudo incluiu pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)e outras infecções.
^b Dose inicial de 100 seguida de 50 mg a cada 12 horas.
^c Linezolida (600 mg IV a cada 12 horas).

Patógenos Resistentes Gram-Negativos

A Tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de diversas infecções sérias (infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM), pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e outras infecções) por patógenos resistentes gram-negativos no Estudo 309.

O Estudo 309 foi um estudo aberto, multinacional e multicêntrico avaliando a Tigeciclina (dose inicial de 100 mg IV seguida de 50 mg a cada 12 horas) para o tratamento de infecções em razão de patógenos resistentes gram-negativos de 7 a 28 dias. Os pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM), pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e outras infecções foram inscritos neste estudo. O parâmetro de eficácia primária foi a resposta clínica na visita de taxa de cura (TC) na população co-primária de pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-mITT). Vide a Tabela 10.

Tabela 10. Taxas de Cura Clínica para Patógeno Resistente Gram-Negativos do Estudo 309^a de após 5 a 28 Dias de Terapia

-	-	Tigeciclina b n/N (%)	Tigeciclina b n/N (%)	Tigeciclina b n/N (%)
Estudo 309	Todosc	E. coli	Klebsiella pneumoniae	Espécies de Enterobacter
Microbiologicamente avaliáveis (MA)	26/36 (72,2)	4/9 (44,4)	5/6 (83,3)	3/4 (75,0)
Infecções intraabdominais complicadas (cIAI)	2/2 (100,0) d	1/1 (100,0) d	1/1 (100,0)	-
Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)	20/24 (83,3)	3/5 (60,0)	3/3 (100,0)	3/3 (100,0)
Pneumonia adquirida na comunidade (PAC)	0/1 (0,0)	-	-	0/1 (0,0)
Intenção de tratar microbiologicamente alterada (m-mITT)	40/75 (53.3)	5/10 (50,0)	9/13 (69,2)	8/15 (53,3)
Infecções intraabdominais complicadas (cIAI)	6/9 (66,7) d	2/2 (100,0) d	1/1 (100,0)	1/1 (100,0) d
Infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM)	27/38 (71,1)	3/5 (60,0)	6/7 (85,7)	7/8 (87,5)
Pneumonia adquirida na comunidade (PAC)	0/1 (0,0)	-	-	0/1 (0,0)

^a O estudo incluiu pacientes com infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas da pele e partes moles (cIPPM), pneumonia adquirida na comunidade (PAC)e outras infecções.
^b Dose inicial de 100 seguida de 50 mg a cada 12 horas.
^c Inclui outros patógenos além de E. coli, Klebsiella pneumoniae e espécies de Enterobacter.
^d Exclui os pacientes com controle inadequado de fonte.

Infecções por Micobactérias de Crescimento Rápido

Em estudos clínicos não-controlados e experiência de uso compassivo em 8 países, 52 pacientes com infecções micobacterianas de crescimento rápido (mais frequentemente doença pulmonar por M. abscessus) foram tratados com Tigeciclina, junto com outros antibióticos. As durações médias e medianas de tratamento foram de aproximadamente 51⁄2 meses e 3 meses, respectivamente (variação: 3 dias em aproximadamente 31⁄2 anos). Aproximadamente metade dos pacientes obteve melhoria clínica (ou seja, melhoria nos sinais e sintomas da doença pulmonar, ou cicatrização de lesão e ferida, ou nódulos na doença disseminada). Aproximadamente metade dos pacientes exigiu redução de dose ou descontinuação do tratamento em razão de náusea, vômito ou anorexia.

Eletrofisiologia cardíaca

Nenhum efeito significativo de uma única dose intravenosa de Tigeciclina 50 mg ou 200 mg foi detectado no intervalo QTc em um estudo randomizado, controle ativo e por placebo, cruzado com quatro braços do estudo QTc completo com 46 indivíduos saudáveis.

Referências Bibliográficas

1. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, Rose G, Loh E; Tigecycline 300 and 305 cSSSI Study Groups. The effi cacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 5):S341-S353
2. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, Rose GM, Loh E; Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The effi cacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 5):S354- S367
3. Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O, et al; 308 Study Group and 313 Study Group. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis. 2008;61(3):329-338.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

A Tigeciclina, um antibiótico da classe das glicilciclinas, inibe a translação protéica nas bactérias ligandose à subunidade ribossômica 30S e bloqueando a entrada de moléculas aminoacil-tRNA no sítio A do ribossomo. Com isso, evita a incorporação de resíduos de aminoácido nas cadeias de peptídeo elongadas. A Tigeciclina possui uma porção glicilamido ligada à posição 9 da minociclina. O padrão de substituição não está presente em nenhuma tetraciclina de ocorrência natural ou semi-sintética e confere algumas propriedades microbiológicas que vão além da atividade in vitro ou in vivo de qualquer tetraciclina conhecida. Além disso, a Tigeciclina consegue atuar nos dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas, a proteção ribossomal e efluxo. Consequentemente, a Tigeciclina demonstrou atividade in vitro e in vivo contra um amplo espectro de patógenos bacterianos. Ainda não foi observada resistência cruzada entre a Tigeciclina e outros antibióticos. Nos estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre a Tigeciclina e outros antibióticos frequentemente usados. Em geral, a Tigeciclina é considerada bacteriostática. Na concentração 4 vezes maior que a concentração inibitória mínima (CIM), foi observada uma redução de 2 log das contagens de colônia com a Tigeciclina contra Enterococcus spp., Staphylococcus aureus e Escherichia coli.

No entanto, a Tigeciclina demonstrou certa atividade bactericida e com observação de redução de 3 log contra a Neisseria gonorrhoeae. A Tigeciclina também demonstrou atividade bactericida contra cepas respiratórias comuns de Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila.

Métodos do teste de suscetibilidade

Técnicas de Diluição

Os métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) antimicrobianas. Essas CIMs fornecem estimativas da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. As CIMs devem ser determinadas usando um procedimento padronizado com base em métodos de diluição (caldo nutritivo, ágar ou microdiluição) ou equivalente utilizando inóculo e concentrações padronizadas da Tigeciclina. Nos testes de diluição em caldo nutritivo para microrganismos aeróbios, as CIMs devem ser determinadas utilizando meio que esteja fresco (< 12 horas do preparo). Os valores da CIM devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 11.

Técnicas de Difusão

Os métodos quantitativos que necessitam da medição dos diâmetros dos halos também fornecem estimativas reprodutíveis da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. O procedimento padronizado requer o uso de concentrações padronizadas do inóculo. Esse procedimento utiliza discos de papel impregnados com 15 mcg de Tigeciclina para testar a sensibilidade dos microrganismos à Tigeciclina. A interpretação envolve a correlação do diâmetro obtido no teste do disco com a CIM da Tigeciclina. Os laudos do laboratório que fornecem os resultados do teste de sensibilidade com disco padrão contendo 15 mcg de Tigeciclina devem ser interpretados de acordo com os critérios estabelecidos na Tabela 11.

Tabela 11. Critérios de Interpretação do Resultado do Teste de Sensibilidade à Tigeciclina

-	Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/mL)			Difusão em Disco (diâmetro do halo em mm)
Patógeno	S	I	R	S	I	R
Staphylococcus aureus (incluindo isolados resistentes à meticilina)	<0,5a	-	-	>19	-	-
Streptococcus spp. que não o S. pneumoniae	<0,25a	-	-	>19	-	-
Streptococcus pneumoniae	≤0,06a	-	-	>19	-	-
Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina)	<0,25a	-	-	>19	-	-
Enterobacteriaceaeb	<2	4	>8	>19	15-18	<14
Haemophilus influenzae	≤0,25a	-	-	>19	-	-
Anaeróbiosc	<4	8	>16	n/a	n/a	n/a

S = suscetível; I = intermediário; R = resistente.
^a A ausência atual de isolados resistentes impossibilita a definição de qualquer resultado diferente de “Sensível”. Os isolados que produzem resultados de CIM sugestivos da categoria de “Não sensíveis” devem ser submetidos ao laboratório de referência para testes adicionais.
^b A Tigeciclina tem baixa atividade in vitro contra Morganella spp., Proteus spp. e Providencia spp.
^c Diluição em ágar.

O termo “Sensível” (S) indica que o patógeno provavelmente será inibido se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente atingidas. O termo “Intermediário” (I) indica que o resultado deve ser considerado ambíguo e, se o microrganismo não for totalmente sensível aos medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Essa categoria implica possível aplicabilidade clínica em sítios do corpo onde o medicamento se concentra fisiologicamente ou em situações em que é possível usar uma dose elevada do medicamento. Essa categoria também fornece uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não-controlados causem discrepâncias importantes na interpretação. O termo “Resistente” (R) indica que o patógeno provavelmente não será inibido se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente atingidas; outra terapia deve ser escolhida.

Controle de Qualidade

Como ocorre com outras técnicas de sensibilidade, o uso de microorganismos de controle laboratorial é exigido para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais padronizados. O pó de Tigeciclina padrão deve fornecer os valores de CIM apresentados na Tabela 12. Para a técnica de difusão com um disco com 15 mcg de Tigeciclina, os laboratórios devem usar os critérios apresentados na Tabela 12 para testar as cepas de controle de qualidade.

Tabela 12. Intervalos de Controle de Qualidade (CQ) Aceitáveis para o Teste de Sensibilidade

Microrganismo de CQ	Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/mL)	Difusão em Disco (diâmetro do halo em mm)
Staphylococcus aureus ATCC 25923	Não se aplica	20-25
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,03-0,25	Não se aplica
Escherichia coli ATCC 25922	0,03-0,25	20-27
Enterococcus faecalis ATCC 29212	0,03-0,12	Não se aplica
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	Não se aplica	9-13
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,016-0,12	23-29
Haemophilus influenzae ATCC 49247	0,06-0,5	23-31
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	Não se aplica	30-40
Bacteroides fragilis ATCC 25285	0,12-1	Não se aplica
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741	0,5-2	Não se aplica
Eubacterium lentum ATCC 43055	0,06-0,5	Não se aplica
Clostridium difficile ATCC 70057	0,12-1	Não se aplica

ATCC = American Type Culture Collection.

A prevalência da resistência adquirida pode variar com a região geográfica e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre a resistência são necessárias, particularmente quando do tratamento de infecções graves. As informações a seguir são apenas uma orientação aproximada da probabilidade de um microrganismo ser ou não sensível à Tigeciclina:

Sensíveis

Aeróbios Gram-positivos

• Enterococcus avium;;
• Enterococcus casseliflavus;
• Enterococcus faecalis* (inclui cepas sensíveis à vancomicina);
• Enterococcus faecalis (inclui cepas resistentes à vancomicina);
• Enterococcus faecium (inclui cepas sensíveis e resistentes à vancomicina);
• Enterococcus gallinarum;
• Listeria monocytogenes;
• Staphylococcus aureus* (inclui cepas sensíveis e resistentes à meticilina, entre eles, os isolados portadores de marcadores moleculares e marcadores de virulência frequentemente associados ao MRSA comunitário incluindo o elemento tipo IV SCCmec e o gene pvl);
• Staphylococcus epidermidis (inclui as cepas sensíveis e resistentes à meticilina);
• Staphylococcus haemolyticus;
• Streptococcus agalactiae*;
• Streptococcus anginosus* (inclui S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus);
• Streptococcus pyogenes*;
• Streptococcus pneumoniae* (isolados suscetíveis à penicilina);
• Streptococcus pneumoniae (isolados resistentes à penicilina);
• Estreptococos do grupo Viridans.

Aeróbios Gram-negativos

• Complexo Acinetobacter calcoaceticus/baumannii;
• Aeromonas hydrophila;
• Citrobacter freundii*;
• Citrobacter koseri;
• Enterobacter aerogenes;
• Enterobacter cloacae*;
• Escherichia coli* (incluindo as cepas produtoras de beta lactamase de espectro estendido (ESBL));
• Haemophilus influenzae*;
• Haemophilus parainfluenzae;
• Klebsiella oxytoca*;
• Klebsiella pneumoniae* (incluindo cepas produtoras de beta lactamase de espectro estendido (ESBL));
• Klebsiella pneumoniae (incluindo cepas produtoras de AmpC);
• Legionella pneumophila*;
• Moraxella catarrhalis*;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Pasteurella multocida;
• Salmonella enterica sorotipo Enteritidis;
• Salmonella enterica sorotipo Paratyphi;
• Salmonella enterica sorotipo Typhi;
• Salmonella enterica sorotipo Typhimurium;
• Serratia marcescens;
• Shigella boydii;
• Shigella dysenteriae;
• Shigella flexneri;
• Shigella sonnei;
• Stenotrophomonas maltophilia.

Bactérias Anaeróbias

• Bacteroides fragilis*;
• Bacteroides distasonis;
• Bacteroides ovatus;
• Bacteroides thetaiotaomicron*;
• Bacteroides uniformis*;
• Bacteroides vulgatus*;
• Clostridium difficile;
• Clostridium perfringens*;
• Peptostreptococcus spp;
• Peptostreptococcus micros*;
• Porphyromonas spp;
• Prevotella spp.

Bactérias Atípicas

• Chlamydia pneumoniae*;
• Mycobacterium abscessus;
• Mycobacterium chelonae;
• Mycobacterium fortuitum;
• Mycoplasma pneumoniae*.

* Foi demonstrada eficácia clínica para isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas.

Resistentes

Aeróbios Gram-negativos

Pseudomonas aeruginosa.

Bactérias Anaeróbias

Nenhuma espécie de ocorrência natural foi considerada intrinsecamente resistente à Tigeciclina.

Resistência

Ainda não foi observada resistência cruzada entre a Tigeciclina e outros antibióticos.

A Tigeciclina consegue atuar nos dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas, ou seja, proteção ribossomal e efluxo.

Nos estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre a Tigeciclina e qualquer outra classe de antibióticos frequentemente utilizados.

Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos médios da Tigeciclina com esquema de doses recomendado após dose única e doses múltiplas intravenosas estão resumidos na Tabela 13.

As infusões intravenosas da Tigeciclina devem durar aproximadamente 30 a 60 minutos.

Tabela 13. Parâmetros Farmacocinéticos Médios (CV%) da Tigeciclina

-	Dose Única 100 mg	Doses Múltiplasc 50 mg a cada 12h
Cmáx (mcg/mL) a	1,45 (22%)	0,87 (27%)
Cmáx (mcg/mL)b	0,90 (30%)	0,63 (15%)
AUC (mcg•h/mL)	5,19 (36%)	-
AUC0-24h(mcg•h/mL)	-	4,70 (36%)
Cmín (mcg/mL)	-	0,13 (59%)
t1/2(h)	27,1 (53%)	42,4 (83%)
Cl (L/h)	21,8 (40%)	23,8 (33%)
Clr (mL/min)	38,0 (82%)	51,0 (58%)
Vss(L)	568 (43%)	639 (48%)

^a Infusão de 30 minutos.
^b Infusão de 60 minutos.
^c Dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg a cada 12 horas.

Absorção

A Tigeciclina é administrada por via intravenosa e, portanto, tem biodisponibilidade de 100%.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas in vitro da Tigeciclina varia de aproximadamente 71% a 89% nas concentrações observadas em estudos clínicos (0,1 a 1,0 mcg/mL). Os estudos de farmacocinética em animais e humanos demonstraram que a Tigeciclina se distribui rapidamente para os tecidos. Em ratos que receberam doses únicas ou múltiplas da ¹⁴C-Tigeciclina, a radioatividade foi bem-distribuída na maioria dos tecidos, com a maior exposição global nos ossos, na medula óssea, na tireoide, no rim, no baço e nas glândulas salivares. Em humanos, o volume de distribuição da Tigeciclina no estado de equilíbrio foi em média de 500 a 700 litros (7 a 9 L/kg), indicando que a Tigeciclina é amplamente distribuída do volume plasmático para os tecidos humanos.

Dois estudos avaliaram o perfil farmacocinético da Tigeciclina no estado de equilíbrio em tecidos específicos ou fluidos de indivíduos saudáveis que receberam Tigeciclina 100 mg seguida de 50 mg a cada 12 horas.

Em um estudo em lavado broncoalveolar, a AUC_0-12h (134 mcg•h/mL) da Tigeciclina nas células alveolares foi aproximadamente 77,5 vezes mais elevada que a observada no soro desses indivíduos e a AUC_0-12h (2,28 mcg•h/mL) no fluido do revestimento epitelial foi aproximadamente 32% maior que a sérica. Em um estudo em bolha cutânea, a AUC_0-12h (1,61 mcg•h/mL) da Tigeciclina no líquido de bolha cutânea foi aproximadamente 26% menor que a AUC_0-12h sérica nesses indivíduos.

Em um estudo de dose única, Tigeciclina 100 mg foi administrada a indivíduos antes de se submeterem a cirurgia eletiva ou procedimento médico de extração de tecido. As concentrações teciduais em 4 horas após a administração da Tigeciclina foram medidas nas seguintes amostras de tecido e fluido: vesícula biliar, pulmão, cólon, líquido sinovial e ossos. A Tigeciclina atingiu concentrações maiores nos tecidos do que no soro na vesícula biliar (38 vezes, n=6), pulmão (3,7 vezes, n=5) e cólon (2,3 vezes, n=6). A concentração da Tigeciclina nesses tecidos após doses múltiplas ainda não foi estudada.

Metabolismo

A Tigeciclina não é amplamente metabolizada. Os estudos in vitro com a Tigeciclina utilizando microssomos hepáticos, cortes de fígado e hepatócitos de humanos resultaram apenas na formação de traços de metabólitos. Em voluntários saudáveis do sexo masculino tratados com a ¹⁴C-Tigeciclina, a Tigeciclina foi a principal substância marcada com ¹⁴C recuperada na urina e nas fezes, mas também estavam presentes um glicuronídeo, um metabólito N-acetil e um epímero da Tigeciclina (cada um em quantidade inferior a 10% da dose administrada).

Eliminação

A recuperação da radioatividade total nas fezes e na urina após a administração da ¹⁴C-Tigeciclina indica que 59% da dose é eliminada por excreção biliar/fecal e 33%, na urina. De um modo geral, a via de eliminação primária da Tigeciclina é a excreção biliar da Tigeciclina inalterada. A glicuronidação e a excreção renal da Tigeciclina inalterada representam vias secundárias.

A Tigeciclina é um substrato da P-gp com base em um estudo in vitro utilizando uma linha de células que superexpressou a P-gp. A contribuição potencial do transporte mediado por P-gp para a disposição in vivo da Tigeciclina não é conhecida.

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

Em um estudo que compara 10 pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) e cinco com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) a 23 indivíduos controle saudáveis pareados por idade e peso, a disposição farmacocinética da dose única da Tigeciclina não sofreu alteração nos pacientes com insuficiência hepática leve. No entanto, a depuração sistêmica da Tigeciclina foi reduzida em 25% e a sua meia-vida prolongada em 23% nos pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Além disso, a depuração sistêmica da Tigeciclina foi reduzida em 55% e sua meia-vida prolongada em 43% nos pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C).

Com base no perfil farmacocinético da Tigeciclina, não há justificativa para ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e B). No entanto, em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose da Tigeciclina deve ser reduzida para 100 mg seguida de 25 mg a cada 12 horas. Os pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento.

Insuficiência renal

Um estudo de dose única comparou seis indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina Cl_Cr < 30 mL/min), quatro pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com a Tigeciclina 2 horas antes da hemodiálise, quatro pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com a Tigeciclina após a hemodiálise e seis indivíduos controle saudáveis. O perfil farmacocinético da Tigeciclina não foi alterado em nenhum dos grupos de pacientes com insuficiência renal, e a Tigeciclina não foi eliminada por hemodiálise. Não é necessário ajustar a dose da Tigeciclina em pacientes com insuficiência renal ou nos submetidos a hemodiálise.

Idosos

Não foram observadas diferenças globais na farmacocinética entre os indivíduos idosos saudáveis (n=15, idade de 65-75; n=13, idade >75) e os indivíduos mais jovens (n=18) que receberam uma dose única de 100 mg de Tigeciclina. Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com a idade.

Crianças

A farmacocinética da Tigeciclina em pacientes com menos de 18 anos ainda não foi estabelecida.

Sexo

Em uma análise agrupada de 38 mulheres e 298 homens que participaram de estudos de farmacologia clínica, não houve diferença significativa na depuração média da Tigeciclina (± DP) entre as mulheres (20,7±6,5 L/h) e os homens (22,8±8,7 L/h). Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo.

Raça

Em uma análise agrupada de 73 indivíduos asiáticos, 53 negros, 15 hispânicos, 190 brancos e 3 indivíduos classificados como de “outras raças” que participaram de estudos de farmacologia clínica, não houve diferença significativa na depuração média da Tigeciclina (± DP) entre os asiáticos (28,8±8,8 L/h), negros (23,0±7,8 L/h), hispânicos (24,3±6,5 L/h), brancos (22,1±8,9 L/h) e de “outras raças” (25,0±4,8 L/h). Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com a raça.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de sobrevida em animais para avaliar o potencial carcinogênico da Tigeciclina.

Mutagenicidade

Não foi encontrado potencial mutagênico nem clastogênico em uma bateria de testes, incluindo o teste de aberração cromossômica in vitro em células de ovário de hamster chinês (CHO), o teste de mutação em células CHO (locus HGRPT), os ensaios in vitro de mutação em células de linfoma de camundongos e o teste em micronúcleos in vivo.

Comprometimento da Fertilidade

A Tigeciclina não alterou o acasalamento nem a fertilidade de ratos nas exposições a até 4,7 vezes a dose diária humana com base na AUC. Em ratas, não houve efeitos relacionados ao composto sobre os ovários ou os ciclos estrais nas exposições a até 4,7 vezes a dose diária humana com base na AUC.

Outros

Foram observadas diminuições de eritrócitos, reticulócitos, leucócitos e plaquetas, em associação à hipocelularidade da medula óssea, com a Tigeciclina nas exposições 8,1 vezes e 9,8 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e cães, respectivamente. Mostrou-se que essas alterações são reversíveis após duas semanas da administração.

A administração intravenosa em bolus da Tigeciclina foi associada a uma resposta de histamina nos estudos pré-clínicos. Esses efeitos foram observados nas exposições 14,3 e 2,8 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e cães, respectivamente.

Não foram observadas evidências de fotossensibilidade em ratos após a administração da Tigeciclina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) antes da reconstituição. Após a reconstituição, o produto deverá ser utilizado imediatamente. A solução reconstituída deve ser transferida e, depois, diluída para a infusão intravenosa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• Pó liofilizado laranja a laranja-avermelhado.
• A solução reconstituída apresenta a coloração laranja a laranja-avermelhada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0755

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira.

Importado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos – SP

Fabricado por:
Gland Pharma Limited.
Telangana – Índia

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Uso restrito a hospitais.