Bula do Kuvan

Kuvan é indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em pacientes adultos e pediátricos a partir de um mês de idade com fenilcetonúria (PKU), que se mostraram responsivos a este tratamento.

Kuvan também é indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em pacientes adultos e pediátricos a partir de 4 anos de idade com deficiência de tetrahidrobiopterina (BH4), que se mostraram responsivos a este tratamento.

Kuvan é uma cópia sintética de uma substância própria do organismo denominada tetrahidrobiopterina (BH4). A substância BH4 é necessária ao organismo para metabolizar um aminoácido denominado fenilalanina, de forma a originar um outro aminoácido, a tirosina. Kuvan é utilizado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) ou fenilcetonúria (PKU) decorrente de níveis anormalmente elevados de fenilalanina no sangue, o que pode ser prejudicial. Kuvan diminui estes níveis nos pacientes que respondem à BH4 e pode ajudar a aumentar a quantidade de fenilalanina que pode ser incluída na dieta.

Kuvan também é utilizado para o tratamento de uma doença hereditária chamada deficiência de BH4, na qual o organismo não consegue produzir quantidade suficiente de BH4. Devido ao fato de os níveis de BH4 serem muito baixos, a fenilalanina não é utilizada corretamente e os seus níveis aumentam, o que resulta em efeitos prejudiciais. Compensando a BH4 que o organismo não pode produzir, Kuvan reduz o excesso prejudicial de fenilalanina no sangue e aumenta a tolerância aos alimentos que contêm fenilalanina.

Não tome Kuvan se for alérgico (hipersensível) à sapropterina ou a qualquer outro componente de Kuvan.

Tome Kuvan sempre conforme instruído pelo seu médico. Caso você tenha alguma dúvida, consulte o seu médico.

Para pacientes com fenilcetonúria, a dose diária total é tomada uma vez por dia, no mesmo horário todos os dias, de preferência pela manhã.

Para pacientes com deficiência de BH4, a dose diária total é dividida em 2 ou 3 doses ao longo do dia.

Uso em todos os pacientes

Coloque o número prescrito de comprimidos em um copo com água conforme descrito a seguir e misture até dissolver.

A dissolução pode demorar alguns minutos. Os comprimidos podem ser triturados para dissolução mais rápida. Pequenas partículas podem permanecer visíveis na solução, mas isto não afetará a eficácia do medicamento. Tome a preparação dissolvida de Kuvan com uma refeição dentro de até 15 a 20 minutos após a sua preparação.

Não ingira o dessecante contido no frasco de Kuvan.

Uso em pacientes acima de 20 kg de peso corporal

Coloque os comprimidos em um copo de água (120 a 240 mL) e agite até dissolver.

Uso em crianças até 20 kg de peso corporal

A dose é baseada no peso corporal. Isso mudará à medida que a criança crescer. Seu médico irá prescrever:

• Número de comprimidos de Kuvan necessários para uma dose; 
• A quantidade de água necessária para misturar uma dose de Kuvan;
• A quantidade de solução que você deverá dar a seu filho para a dose prescrita.

Seu filho deve beber a solução juntamente com uma refeição.

Dê a quantidade prescrita de solução a seu filho em até 15 a 20 minutos após dissolver os comprimidos. Se você não conseguir dar a dose a seu filho em até 15 a 20 minutos depois de dissolver os comprimidos, você precisará preparar uma nova solução, pois a solução não utilizada não deve ser usada após 20 minutos.

Suprimentos para preparar e dar a dose de Kuvan a seu filho

• Número de comprimidos de Kuvan necessários para uma dose; 
• Um copo-medida com marcações de graduação de 20, 40, 60 e 80 mL; 
• Um copo ou uma xícara;
• Uma colher pequena ou utensílio limpo para mexer; 
• Seringa oral (graduada em divisões de 1 mL) (seringa de 10 mL para administração de volumes ≤ 10 mL ou seringa de 20 mL para administração de volumes > 10 mL).

Pergunte ao seu médico como obter um copo-medida para dissolver os comprimidos e a seringa oral de 10 mL ou 20 mL, se você não tiver esses utensílios.

Etapas para preparar e tomar sua dose

• Coloque o número prescrito de comprimidos no copo-medida. Despeje a quantidade de água no copo-medida, conforme a instrução de seu médico (por exemplo, seu médico lhe disse para usar 20 mL para dissolver um comprimido de Kuvan). Certifique-se de que a quantidade de líquido é a mesma quantidade que seu médico lhe informou. Mexa com a colher pequena ou utensílio limpo até que os comprimidos se dissolvam.
• Se seu médico lhe disse para administrar apenas uma porção da solução, insira a ponta da seringa oral na solução do copo-medida. Lentamente, puxe o êmbolo da seringa para trás para retirar a quantidade indicada pelo seu médico.
• Transfira a solução empurrando o êmbolo lentamente até que toda a solução da seringa oral seja transferida para um copo ou uma xícara para a administração (por exemplo, se seu médico lhe dissesse para dissolver dois comprimidos de Kuvan em 40 mL de água e administrar 30 mL a seu filho, você teria que usar a seringa oral de 20 mL duas vezes para extrair 30 mL (por exemplo, 20 mL + 10 mL) da solução e transferi-la para um copo ou uma xícara para administrar). Use uma seringa oral de 10 mL para administração de volumes ≤ 10 mL ou uma seringa oral de 20 mL para administração de volumes > 10 mL.
• Se seu bebê é pequeno demais para beber de um copo ou de uma xícara, você pode administrar a solução através da seringa oral. Extraia o volume prescrito da solução preparada no copo-medida e coloque a ponta da seringa oral na boca do bebê. Aponte a ponta da seringa oral para uma das bochechas do bebê. Empurre o êmbolo lentamente, uma pequena quantidade por vez, até que toda a solução da seringa oral seja administrada.
• Jogue fora qualquer quantidade de solução restante. Remova o êmbolo do corpo da seringa oral. Lave as duas partes da seringa oral e o copo-medida com água morna e deixe secar. Quando a seringa oral estiver seca, coloque o êmbolo de volta no corpo da seringa. Guarde a seringa oral e o copo-medida para o próximo uso.

Posologia do Kuvan

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Fenilcetonúria (PKU)

A dose inicial recomendada de Kuvan em pacientes adultos e pediátricos a partir de um mês de idade com PKU é de 10 mg/kg de peso corporal, em dose única diária. Tome Kuvan com uma refeição – para aumentar a absorção – à mesma hora todos os dias (de preferência pela manhã). Seu médico pode ajustar a dose, geralmente, entre 5 e 20 mg/kg de peso corporal por dia para um adulto ou se o seu filho tiver idade a partir de 4 anos, ou entre 10 e 20 mg/kg de peso corporal por dia se o seu filho tiver menos de 4 anos de idade, dependendo da sua condição.

Deficiência de BH4

A dose inicial recomendada de Kuvan em pacientes adultos e pediátricos a partir de 4 anos de idade com deficiência de BH4 é de 2 a 5 mg/kg de peso. Tome Kuvan com uma refeição – para aumentar a absorção. Divida a dose diária total em 2 ou 3 doses, tomadas ao longo do dia. Seu médico pode ajustar a dose até 20 mg/kg de peso corporal por dia, dependendo da sua condição.

A tabela a seguir indica um exemplo de como calcular a dose apropriada:

Peso corporal (kg)	Número de comprimidos (Dose de Kuvan de 10 mg/kg)	Número de comprimidos (Dose de Kuvan de 20 mg/kg)
10	1	2
20	2	4
30	3	6
40	4	8
50	5	10

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso se tenha esquecido de tomar Kuvan, não tome uma dose dupla para compensar a dose não administrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Tome especial cuidado com Kuvan e consulte o seu médico caso:

• Tenha idade superior a 65 anos;
• Seu filho tenha menos de um mês de idade para pacientes com fenilcetonúria e menos de 4 anos de idade para pacientes com deficiência de BH4;
• Apresente problemas de fígado ou rins;
• Esteja doente (é recomendável consultar o médico em caso de doença pois os níveis séricos de fenilalanina podem aumentar);
• Tenha predisposição para convulsões;
• Esteja utilizando os medicamentos listados a seguir como Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Kuvan com outros remédios?;
• Tenha gastrite (inflamação do revestimento do estômago);
• Tenha esofagite (inflamação do revestimento do esôfago).

Quando você for tratado com Kuvan, seu médico testará seu sangue para verificar o teor de fenilalanina e tirosina, e poderá decidir ajustar a dose de Kuvan ou a sua dieta, caso seja necessário.

Você deverá continuar sua dieta conforme recomendado pelo seu médico. Não altere sua dieta sem contatar seu médico.

Kuvan pode fazer com que os níveis de fenilalanina no sangue fiquem mais baixos do que o normal. Crianças com menos de 4 anos de idade podem estar mais propensas a ter níveis de fenilalanina no sangue mais baixos do que o normal durante o tratamento com Kuvan.

Gravidez e aleitamento

A quantidade de dados sobre a utilização de Kuvan em mulheres grávidas, é limitada. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos prejudiciais, diretos ou indiretos, relacionados à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, nascimento ou ao desenvolvimento pós-natal. Caso os níveis maternos de fenilalanina no sangue não sejam rigorosamente controlados antes e durante a gestação, isto pode ser prejudicial para a mãe e o feto. Em caso de gravidez, seu médico lhe informará como controlar adequadamente os níveis de fenilalanina. A restrição dietética do consumo de fenilalanina supervisionada pelo médico antes e ao longo da gravidez, é a primeira escolha de tratamento neste grupo de pacientes. O uso de Kuvan deverá ser considerado apenas caso o controle dietético rigoroso não reduza adequadamente os níveis de fenilalanina no sangue. Certifique-se de informar ao seu médico caso esteja grávida ou amamentando, ou se estiver planejando engravidar ou amamentar. Você não deverá tomar Kuvan caso esteja amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. Não é esperado que Kuvan afete a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento com Kuvan sem discutir previamente com o seu médico, pois os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar.

Assim como todos os medicamentos, Kuvan pode causar reações adversas, embora eles não se manifestem em todas as pessoas.

Em crianças com menos de 4 anos de idade, as reações adversas mais frequentes foram níveis muito baixos de fenilalanina na análise de sangue, vômitos e rinite.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça e coriza.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de garganta, congestão nasal ou nariz entupido, tosse, diarreia, vômito, dor de estômago e níveis muito baixos de fenilalanina nos exames de sangue.

Reações alérgicas, como erupção cutânea que, às vezes, podem ser graves, foram observadas. Caso apresente áreas avermelhadas, pruriginosas, levantadas (urticária), rinite, pulso rápido ou irregular, inchaço da língua e da garganta, espirros, respiração ofegante, dificuldades graves na respiração ou tonturas, é possível que você tenha uma reação alérgica grave ao medicamento. Se observar estes sinais, entre em contato com o seu médico imediatamente.

Experiência pós-comercialização

Foram relatadas azia (estômago irritado), gastrite (inflamação do revestimento do estômago), náusea, dor no esôfago, esofagite (inflamação do revestimento do esôfago), dores na boca e na garganta (dor orofaríngea) e infecção de garganta (faringite) também foram relatadas. Pode ocorrer gastrite com o uso de Kuvan e pode ser grave.

Informe imediatamente ao seu médico se você tiver algum desses sinais e sintomas:

• Dor ou desconforto grave na área superior do estômago (abdominal), náusea e vômito, sangue no seu vômito ou nas fezes, vezes pretas ou escuras.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido solúvel 100 mg

• Frasco contendo 30 comprimidos.
• Frasco contendo 120 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Dicloridrato de sapropterina - 100 mg (equivalente a 76,8 mg de sapropterina base).

Excipientes: ácido ascórbico, crospovidona, D-manitol, estearil fumarato de sódio, fosfato de cálcio dibásico, riboflavina.

Caso utilize mais Kuvan do que o prescrito, você poderá apresentar efeitos colaterais que incluem dor de cabeça e tontura. Neste caso, você deverá contatar imediatamente seu médico ou farmacêutico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve consultar seu médico se estiver tomando:

• Levodopa (utilizada para tratamento do mal de Parkinson); 
• Inibidores da diidrofolato redutase (ex.: metotrexato, trimetoprim); 
• Certos agentes que causam vasodilatação, incluindo os administrados topicamente, que afetam o metabolismo ou a ação do óxido nítrico (NO), incluindo doadores clássicos de NO (como trinitrato de glicerila (GTN), dinitrato de isossorbida (ISDN), nitroprussida de sódio (SNP) e molsidomina), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) (como sildenafila, tadalafila, vardenafila) e minoxidil.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde 

A absorção de Dicloridrato de Sapropterina é mais elevada após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

Resultados de Eficácia

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O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Dicloridrato de Sapropterina incluiu 2 estudos, controlados com placebo em pacientes com PKU. Os resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Dicloridrato de Sapropterina na diminuição dos níveis de fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na dieta alimentar. Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam níveis plasmáticos elevados de fenilalanina na triagem, a administração de 10 mg/kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de fenilalanina em comparação com o placebo.

Os níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina e para o grupo placebo foram semelhantes, com uma média ± DP dos níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina de 843 ± 300 μmol/L e 888 ± 323 μmol/L, respectivamente. A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis plasmáticos de fenilalanina no final do período de estudo de 6 semanas foi de 236 ± 257 μmol/L para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (n = 47) comparativamente com um aumento de 2,9 ± 240 μmol/L para o grupo placebo (n = 41) (p < 0,001). Para os pacientes com valores plasmáticos iniciais de fenilalanina ≥ 600 μmol/L, 41,9% (13/31) dos pacientes tratados com Dicloridrato de Sapropterina e 13,2% (5/38) dos pacientes tratados com placebo apresentavam valores plasmáticos de fenilalanina < 600 μmol/L no final do período de estudo de 6 semanas (p = 0,012).

Em outro estudo de 10 semanas, controlado por placebo, 45 pacientes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina (fenilalanina no sangue ≤ 480 μmol/L aquando do recrutamento) foram aleatorizados na proporção de 3:1 para o grupo em tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia (n = 33) ou para o grupo placebo (n = 12). Após 3 semanas de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia, os níveis plasmáticos de fenilalanina foram significativamente reduzidos; a média ± DP da diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da linha de base, neste grupo foi de 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001).

Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta alimentar foi aumentada ou diminuída utilizando suplementos padrão de fenilalanina com o objetivo de manter os níveis plasmáticos de fenilalanina < 360 μmol/L. Foi observada uma diferença significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina comparativamente com o grupo placebo. A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina ingerida na dieta foi de 17,5 ± 13,3 mg/kg/dia para o grupo tratado com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia, comparativamente com 3,3 ± 5,3 mg/kg/dia para o grupo placebo (p = 0,006). Para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina, a média ± DP da tolerância total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38,4 ± 21,6 mg/kg/dia durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia em comparação com 15,7 ± 7,2 mg/kg/dia antes do tratamento.

População Pediátrica

A segurança, a eficácia e a farmacocinética populacional de Dicloridrato de Sapropterina foram estudadas em dois estudos em crianças menores de 4 anos com diagnóstico confirmado de fenilcetonúria (PKU).

O estudo SPARK foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e controlado. Cinquenta e seis pacientes pediátricos com PKU com idade entre 2 e 47 meses foram randomizados 1:1 para receber 10 mg kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina, além de uma dieta restrita em fenilalanina (n = 27) ou apenas uma dieta restrita em fenilalanina (n = 29) durante um período de estudo de 26 semanas.

Pretendeu-se que todos os pacientes mantivessem níveis de fenilalanina dentro de uma faixa de 120-360 μmol/L (definido como ≥ 120 a < 360 μmol/L) através da ingestão dietética monitorada durante o período de estudo de 26 semanas. Se, após aproximadamente 4 semanas, a tolerância à fenilalanina do paciente não tivesse aumentado em > 20% em comparação com o início do estudo, a dose de Dicloridrato de Sapropterina era aumentada em uma única etapa para 20 mg/kg/dia.

Os resultados do estudo demonstraram que a dosagem diária com 10 ou 20 mg/kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina e a dieta restrita em fenilalanina levou a melhoras estatisticamente significativas na tolerância dietética de fenilalanina em comparação com a restrição dietética de fenilalanina sozinha, mantendo os níveis sanguíneos de fenilalanina dentro da faixa alvo (≥ 120 a < 360 μmol/L). Apenas dois pacientes precisaram de uma dose de 20 mg/kg/dia. A tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta do grupo que recebeu Dicloridrato de Sapropterina mais dieta restrita em fenilalanina foi de 80,6 mg/kg/dia, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) em comparação com a tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta no grupo que só recebeu terapia dietética de fenilalanina (50,1 mg/kg/dia).

O segundo estudo (PKU-015) foi um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, em 93 pacientes pediátricos com PKU, com idades entre 1 mês e 6 anos, que apresentavam níveis de fenilalanina maiores ou iguais a 360 μmol/L na triagem. Todos os pacientes foram tratados com 20 mg/kg de Dicloridrato de Sapropterina por dia e mantidos com uma dieta restrita em fenilalanina. Na Semana 4, 65 pacientes (70%) foram identificados como respondedores. A média (± DP) de redução de fenilalanina no sangue aos 6 meses foi de -93,9 (± 209,93) µmol/L.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterápico: Diversos produtos do trato alimentar e do metabolismo.
Código ATC: A16AX07.

Mecanismo de ação

A hiperfenilalaninemia (HPA) é diagnosticada como uma elevação anormal nos níveis séricos de fenilalanina, sendo geralmente causada por mutações recessivas autossômicas nos genes que codificam a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da fenilcetonúria, PKU) ou para as enzimas envolvidas na biossíntese ou regeneração da 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (no caso da deficiência de BH4). A deficiência de BH4 é um grupo de distúrbios causados por mutações ou deleções dos genes que codificam uma das cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem de BH4. Em ambos os casos, a fenilalanina não pode ser transformada de modo eficiente no aminoácido tirosina, causando aumento dos níveis de fenilalanina no sangue.

O Dicloridrato de Sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, um cofator das hidroxilases para a fenilalanina, tirosina e triptofano.

A justificativa para administração de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes que apresentam PKU responsiva a BH4 é potencializar a atividade da fenilalanina hidroxilase defeituosa e assim aumentar ou restaurar o metabolismo oxidante de fenilalanina suficiente para reduzir ou manter os níveis séricos de fenilalanina, prevenir ou reduzir o acúmulo adicional de fenilalanina e aumentar a tolerância ao consumo dietético de fenilalanina. A justificativa para a administração de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes que apresentam deficiência de BH4 é repor os níveis deficientes de BH4, restaurando assim a atividade da fenilalanina hidroxilase.

Farmacocinética

Absorção

Dicloridrato de Sapropterina é absorvida após a administração oral do comprimido dissolvido, e a concentração sérica máxima (C_max) é atingida 3 a 4 horas após a administração em jejum. A taxa e a extensão de absorção do Dicloridrato de Sapropterina são influenciadas pelo alimento. A absorção de Dicloridrato de Sapropterina é maior após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

A biodisponibilidade absoluta ou biodisponibilidade para humanos após a administração oral é desconhecida.

Distribuição

Em estudos não clínicos, O Dicloridrato de Sapropterina foi distribuída principalmente aos rins, glândulas adrenais e fígado, conforme observado pelos níveis de concentrações totais e reduzidas de biopterina. Em ratos, após a administração intravenosa de Dicloridrato de Sapropterina radiomarcada, a radioatividade foi distribuída aos fetos.

Biotransformação

O Dicloridrato de Sapropterina é metabolizado principalmente no fígado em diidrobiopterina e biopterina. Uma vez que o Dicloridrato de Sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, pode-se esperar razoavelmente que sofra o mesmo metabolismo, incluindo regeneração de 6R-BH4.

Eliminação

Após a administração intravenosa a ratos, o Dicloridrato de Sapropterina é excretado principalmente na urina. Após a administração oral, é eliminado principalmente nas fezes, com uma pequena proporção excretada na urina.

Farmacocinética populacional

A análise da farmacocinética populacional do Dicloridrato de Sapropterina, que incluiu pacientes de um mês até aos 49 anos de idade, indicou que o peso corporal é a única covariável que afeta significativamente a depuração ou o volume de distribuição.

Interações medicamentosas

Com base num estudo in vitro, existe potencial de o Dicloridrato de Sapropterina inibir a glicoproteínap (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP) no intestino, em doses terapêuticas. A inibição da BCRP requer uma maior concentração intestinal de Dicloridrato de Sapropterina, em comparação com a P-gp, uma vez que a potência inibitória no intestino para a BCRP (IC50 = 267μM) é inferior à potência inibitória para a P-gp (IC50 = 158 μM).

Um estudo in vivo de interação medicamentosa mostrou que em indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de Dicloridrato de Sapropterina (na dose terapêutica máxima de 20 mg/kg) não teve efeito na farmacocinética de uma dose única de digoxina (substrato da P-gp) administrada concomitantemente. Com base nos resultados in vitro e in vivo, não é provável que a coadministração de Dicloridrato de Sapropterina aumente a exposição sistêmica a fármacos que sejam substratos da BCRP.

Dados pré-clínicos de segurança

Dados não clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica (SNC, sistema respiratório, cardiovasculares, geniturinário) e toxicidade reprodutiva.

Não foram vistas alterações renais em saguis após o tratamento crônico com doses orais de até 320 mg/kg por dia, aproximadamente 2,6 vezes a dose mais alta prevista para humanos, com base na área da superfície corporal.

Não foi encontrada evidência clara de atividade teratogênica em ratos e em coelhos, a doses aproximadamente 3 a 10 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano com base na área da superfície corporal.

A excreção da biopterina total no leite foi demonstrada em ratos por via intravenosa. Não foi observado aumento nas concentrações totais de biopterina nos fetos ou no leite de ratos após a administração oral de 10 mg/kg de Dicloridrato de Sapropterina.

Carcinogênese e mutagênese

Não foi observada qualquer atividade tumorigênica em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos com doses de até 250 mg/kg por dia (12,5 a 50 vezes a faixa de doses terapêuticas para humanos).

A sapropterina foi identificada como sendo fracamente mutagênica em células bacterianas e foi detectado um aumento de aberrações cromossômicas em células de pulmão e de ovário de hamster chinês. No entanto, a sapropterina não demonstrou ser genotóxica no teste in vitro com linfócitos humanos nem em testes in vivo do micronúcleo em camundongos.

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Após aberto, manter em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e consumir em até 1 mês.

O frasco deve ser fechado após a administração de cada dose.

Manter o frasco bem fechado para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Kuvan apresenta-se na forma de comprimidos solúveis. Estes podem ser de cor branca a amareloclaro e têm a impressão “177” em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.7333.0004

Farmacêutica responsável:
Helena Satie Komatsu
CRF-SP nº 19714

Importado por:
BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua James Joule, nº 92
São Paulo/SP
CEP: 04576-080
CNPJ: 08.002.360/0001-34

Fabricado por:
Excella GmbH & Co. KG
Feucht – Alemanha

Embalado por:
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork
Irlanda

Ou

Millmount Healthcare Ltd
Block-7, City North Business Campus, Stamullen,
Co. Meath, Irlanda

SAC
0800-722-0350

Uso sob prescrição médica.

Proibida venda ao comércio.