Bula do Kyntheum

Kyntheum^® é indicado para o tratamento da psoríase em placas, que causa inflamação e formação de placas escamosas na pele. Kyntheum^® é usado em adultos com psoríase em placas moderada a grave, que pode afetar áreas extensas do corpo.

Kyntheum^® contém a substância ativa brodalumabe, que é uma molécula que se liga com elevada afinidade à proteína IL-17RA. Proteínas da família IL-17 estão presentes em concentrações mais elevadas em doenças como a psoríase. Ao se ligar à proteína IL-17, o brodalumabe bloqueia as atividades biológicas de algumas citocinas pró-inflamatórias, resultando numa inibição da inflamação e dos sintomas clínicos associados à psoríase.

• Hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes;
• Doença de Crohn ativa;
• Infecções ativas clinicamente relevantes (por exemplo: tuberculose).

Kyntheum^® deverá ser utilizado sob a orientação e supervisão de um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da psoríase.

Kyntheum^® é administrado por injeção subcutânea. Cada seringa preenchida é para de uso único. Kyntheum^® não deve ser injetado em áreas em que a pele está sensível, com contusões, vermelha, dura, espessa, escamosa ou afetada pela psoríase.

Para evitar o desconforto no local da injeção, deve-se aguardar pelo menos 30 minutos para que a seringa preenchida atinja a temperatura ambiente antes da injeção. A seringa preenchida não deve ser aquecida de outro modo. A seringa preenchida não deve ser agitada. A tampa cinza da agulha da seringa preenchida não deve ser retirada enquanto aguarda que esta atinja a temperatura ambiente.

Kyntheum^® deve ser inspecionado visualmente para detecção de partículas e descoloração antes da administração. Kyntheum^® é uma solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarelada e sem partículas. Este medicamento não deve ser utilizado caso a solução se apresente turva ou com descoloração ou contenha grumos, flocos ou partículas.

A seringa preenchida não deve ser utilizada caso esta tenha caído numa superfície dura.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados.

Após orientação adequada sobre a técnica de injeção subcutânea, a injeção de Kyntheum^® pode ser administrada pelo próprio paciente, quando considerado adequado pelo médico.

Instruções de uso

Antes de utilizar a seringa preenchida de Kyntheum^®, leia estas informações:

Armazenando sua seringa preenchida:

• Mantenha fora do alcance e da visão das crianças;
• Mantenha dentro do cartucho original para proteger da luz ou de danos físicos;
• Mantenha sob refrigeração (entre 2º e 8ºC);
• Se necessário, você pode armazenar a seringa preenchida de Kyntheum^® em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por até 14 dias. Descarte qualquer seringa de Kyntheum^® que tenha ficado em temperatura ambiente por mais de 14 dias.
• Não congelar.

Utilizando sua seringa preenchida:

• Não utilize após o prazo de validade;
• Não agite;
• Não remova a tampa da agulha até que você esteja preparado para injetar Kyntheum^®;
• Não utilize Kyntheum^® se a seringa preenchida tiver caído em uma superfície dura. Isto e para caso a seringa tenha quebrado.

Passo 1: Preparação da seringa e da área de injeção

Remova a seringa preenchida de Kyntheum^® da caixa

• Pegue a seringa pelo corpo para removê-la da bandeja.
  
• Coloque a caixa com seringas não utilizadas de volta na geladeira.
• Por razões de segurança:
  • Não segure o êmbolo;
  • Não aperte a tampa da agulha;
  • Não remova a tampa da agulha até que você esteja preparado para injetar Kyntheum^®;
  • Não remova os apoios para dedos. Eles são parte da seringa.
• Deixe a seringa em temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes de injetar.
  • Não coloque a seringa de volta na geladeira após ela ter atingido temperatura ambiente;
  • Não tente aquecer a seringa utilizando alguma fonte de calor como água quente ou micro-ondas;
  • Não deixe a seringa diretamente exposta à luz solar;
  • Não agite a seringa.

Importante: sempre segure a seringa preenchida pelo corpo.

Verifique a seringa preenchida

• Sempre segure a seringa pelo corpo.
• Tenha certeza de que o medicamento dentro da seringa é límpido a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarelada.
  • Não utilize a seringa se:
    • O medicamento estiver turvo ou descolorado ou contiver grânulos ou partículas;
    • Qualquer parte aparente estar rachada ou quebrada.

Colete todos os materiais que você vai precisar

• Lave suas mãos completamente com sabão e água.
• Em uma superfície limpa, bem iluminada, coloque:
  • A seringa preenchida;
  • Um lenço embebido em álcool;
  • Uma gaze ou algodão;
  • Um curativo adesivo;
  • Um recipiente para descarte de objetos cortantes.

Prepare e limpe a área em que você fará a injeção

• Você ou seu cuidador podem aplicar:
  • Em sua coxa;
  • Na área do abdômen, exceto em uma área de 5 cm em torno o seu umbigo.
• Apenas seu cuidador pode aplicar:
  • Na região externa da parte de cima do seu braço.
    
• Não injete em área em que a pele esteja sensível, com contusões, vermelha ou dura;
• Evite injetar em áreas com cicatrizes ou estrias;
• Evite injetar diretamente em manchas ou lesões cutâneas elevadas, espessas, vermelhas ou escamosas;
• Limpe a área em que você planeja injetar com o lenço embebido em álcool. Deixe sua pele secar.
• Não toque esta área novamente antes de injetar.
• Se você quiser utilizar a mesma área de injeção a cada aplicação, tenha certeza de que não é exatamente o mesmo lugar que você utilizou para uma aplicação anterior.

Passo 2: Preparativos para a injeção

Quando estiver pronto para injetar, retire a tampa da agulha para fora e longe do seu corpo

• Jogue a tampa da agulha no recipiente para descarte de objetos cortantes.
  
• Não gire ou dobre a tampa da agulha;
• Não coloque a tampa da agulha de volta na seringa.

Você pode notar uma pequena bolha de ar na seringa ou uma gota de líquido no final da agulha. Ambas são normais e não precisam ser removidas.

Pince sua pele para criar uma superfície firme

• Aperte a pele firmemente entre o polegar e os dedos, criando uma área de cerca de 5 centímetros de largura.
  

Importante: mantenha a pele pinçada até depois de injetar.

Passo 3: Injeção

• Segure a pele pinçada. Com a tampa da agulha removida, insira a seringa em sua pele em um ângulo entre 45º e 90º.
  
  • Não coloque seu dedo no êmbolo enquanto insere a agulha.
• Utilizando uma pressão constante e vagarosa, aperte o êmbolo até o final, até que ele pare de se mexer.
  
• Quando você tiver terminado, solte seu dedão. Então, gentilmente remova a seringa da sua pele.
  

Importante: quando você remover a seringa, se ainda parecer que tem medicamento dentro do corpo da seringa, significa que você não recebeu a dose completa. Entre cm contato com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente.

Passo 4: Finalização

Descarte a seringa utilizada

• Coloque a seringa em um recipiente apropriado para objetos cortantes imediatamente após a utilização;
  
• Não reutilize a seringa;
• Não recicle a seringa ou o recipiente para descarte de objetos cortantes ou jogue-os fora em lixo comum.

Importante: sempre deixe o recipiente para descarte de objetos cortantes fora do alcance e da vista de crianças.

Verifique o local de injeção

• Se tiver sangue, pressione a gaze ou o algodão no local de injeção. Não esfregue o local de injeção. Cubra com o curativo adesivo, se necessário.

Posologia do Kyntheum

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A dose recomendada é de 210 mg administrada por injeção subcutânea nas semanas 0, 1 e 2, seguida de 210 mg a cada 2 semanas.

Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que não tenham demonstrado resposta após 12 a 16 semanas de tratamento. Alguns pacientes que inicialmente apresentam apenas uma resposta parcial podem melhorar posteriormente com a manutenção do tratamento para além das 16 semanas.

Pacientes idosos (com idade igual ou superior a 65 anos)

Não são necessários ajustes posológicos para pacientes idosos.

Insuficiência renal e hepática

Kyntheum^® não foi estudado nessas populações. Não se pode ser feita qualquer recomendação posológica.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Kyntheum^® em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de usar este medicamento, utilize-o assim que se lembrar. A próxima aplicação deve ser feita no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tenha cuidado especial antes de utilizar Kyntheum^® se você:

• Tem uma doença chamada Doença de Crohn;
• Tem ou já teve ideação ou comportamentos suicidas, depressão, ansiedade;
• Tem uma infecção no momento ou tem infecções frequentemente;
• Tem uma infecção crônica;
• Tem tuberculose;
• Tomou alguma vacina recentemente ou planeja se vacinar nos próximos meses;
• Está recebendo algum tratamento para psoríase, como um imunossupressor ou fototerapia;
• Está grávida ou pensando em engravidar.

Após o início do tratamento com Kyntheum^®, fale com seu médico, enfermeiro ou farmacêutico se:

• Receber um diagnóstico de Doença de Crohn;
• Se sentir deprimido, ansioso ou tiver ideação suicida;
• Tiver alguma infecção ou algum sinal de infecção;
• Receber um diagnóstico de tuberculose;
• Tiver reações alérgicas ao tratamento.

Doença intestinal inflamatória (doença de Crohn ou colite ulcerativa)

Interrompa a utilização de inibidores da IL-17, tais como Kyntheum^®, e informe o seu médico ou procure de imediato cuidados médicos se tiver cãibras e dor abdominal, diarreia, perda de peso ou sangue nas fezes (quaisquer sinais de problemas intestinais).

Crianças e adolescentes

A segurança e eficácia de Kyntheum^® não foram estabelecidas na população pediátrica (pacientes abaixo de 18 anos de idade). Portanto, seu uso não é recomendado em crianças e adolescentes.

Vacinação de crianças

A vacinação de crianças com vacinas de vírus vivos e/ou bactérias vivas; e que tenham sido expostas a Kyntheum^® após o terceiro trimestre da gravidez (exposição intraútero), deve ser discutida com seu médico.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se você está grávida ou amamentando, ou pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, fale com seu médico antes de utilizar este medicamento.

Kyntheum^® não foi testado em mulheres grávidas e não é sabido se este medicamento pode afetar seu bebê. É preferível evitar a utilização de Kyntheum^® durante a gravidez.

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, 12 semanas após o tratamento.

Desconhece-se se Kyntheum^® é excretado no leite humano.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas

Os efeitos de Kyntheum^® sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas reportadas com maior frequência em todos os pacientes tratados com Kyntheum^® foram artralgia (dor articular), cefaleia (dor de cabeça), fadiga (cansaço excessivo), diarreia e dor orofaríngea. A estimativa da frequência das reações adversas é baseada em uma análise conjunta dos dados de ensaios clínicos e de relatos espontâneos.

Lista tabulada de reações adversas

Os dados de reações adversas de ensaios clínicos e de experiência pós-comercialização estão listados na Tabela 1 de acordo com o Sistema de Classe de Órgãos (SOC) do MedDRA. Dentro de cada SOC, as reações adversas são classificadas por frequência, com as reações mais comuns aparecendo primeiro. Dentro de cada agrupamento por frequência, as reações são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 e <1/10);
• Incomum (≥1/1.000 e <1/100);
• Rara (≥1/10.000 e <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000).

Tabela 1: Lista de reações adversas em ensaios clínicos e experiência pós-comercialização

Classe de Sistemas de Órgãos	Frequência	Reação adversa
Infecções e infestações	Comum	Gripe
		Infecções por tinha (incluindo tinha do pé, tinha versicolor, tinha cruris)
	Incomum	Infecções por Candida (incluindo infecções oral, genital e esofágica)
Distúrbios do sangue e do sistema linfático	Incomum	Neutropenia (baixo nível de glóbulos brancos)
Distúrbios do sistema imunológico	Rara	Reação anafilática*
Distúrbios do sistema nervoso	Comum	Cefaleia (dor de cabeça)
Distúrbios oculares	Incomum	Conjuntivite
Distúrbios do sistema respiratório, torácico e mediastino	Comum	Dor orofaríngea
Distúrbios gastrointestinais	Comum	Diarreia
		Náuseas
Distúrbios do sistema musculoesquelético e dos tecidos conjuntivos	Comum	Artralgia (dor nas articulações)
		Mialgia (dor muscular)
Distúrbios gerais e condições no local de aplicação	Comum	Fadiga (cansaço excessivo)
		Reações no local da aplicação (incluindo vermelhidão no local da injeção, dor, coceira e contusão, hemorragia)

*De experiência pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 210 mg

• Kyntheum^® (brodalumabe) é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável para administração subcutânea na concentração de 140 mg/mL, em seringa preenchida de 1,5 mL de uso único.
• Cada cartucho contém 2 seringas preenchidas.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada seringa preenchida contém:

• 210 mg de brodalumabe em 1,5 mL de solução.

1 mL de solução contém 140 mg de brodalumabe.

Excipientes: prolina, ácido glutâmico, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Em caso de superdose, recomenda-se a monitorização do paciente em relação a quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e a instituição imediata de tratamento sintomático apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não devem ser administradas vacinas com vírus vivos ou bactérias vivas simultaneamente com Kyntheum^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Brodalumabe foi avaliada em 4.373 pacientes adultos com psoríase em placas, em três ensaios clínicos multinacionais de fase 3, randomizados, duplo-cego, controlados com placebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3). Os estudos AMAGINE-2 e AMAGINE-3 foram também controlados com um medicamento comparador ativo (ustequinumabe). Todos os três ensaios incluíram uma fase de indução controlada por placebo de 12 semanas, uma fase duplo-cego de 52 semanas e uma fase de extensão aberta de longa duração.

Os pacientes envolvidos eram candidatos a terapia sistêmica, incluindo fototerapia, terapias sistêmicas biológicas e não biológicas. Aproximadamente 21% dos pacientes tinham antecedente de artrite psoriásica. Aproximadamente 30% dos pacientes tinham recebido anteriormente medicamentos biológicos e em 13% dos pacientes os medicamentos biológicos tinham falhado. 26% não receberam terapia sistêmica ou fototerapia prévia.

Os pacientes eram predominantemente homens (70%) e brancos (91%), com uma idade média de 45 anos (18 a 86 anos), dos quais 6,4% tinham ≥65 anos e 0,3% tinham >75 anos. Entre os grupos de tratamento, os valores basais do Índice de Gravidade da Psoríase por Área (Psoriasis Area Severity Index, PASI) variaram entre 9,4 e 72 (mediana: 17,4) e a área de superfície corpórea (ASC) basal variou entre 10 e 97% (mediana: 21). A pontuação basal da versão estática da Avaliação Global pelo Médico (sPGA) variou entre “3 (moderada)” (58%) e “5 (muito grave)” (5%).

O ensaio AMAGINE-1 foi conduzido em 661 pacientes. O estudo incluiu uma fase de indução de 12 semanas, duplo-cego controlada por placebo, seguida de uma fase de interrupção e reintrodução de tratamento, duplo-cego por até 52 semanas. Os pacientes randomizados para Brodalumabe receberam 210 mg ou 140 mg na semana 0 (dia 1), semana 1 e semana 2, seguidos da mesma dose de 2 em 2 semanas (Q2W). Na semana 12, os pacientes originalmente randomizados para Brodalumabe que atingiram sucesso na sPGA (0 ou 1) foram novamente randomizados para receber placebo ou para continuar a receber Brodalumabe na sua dose de indução. Os pacientes originalmente randomizados para placebo e os que não satisfaziam os critérios para serem novamente randomizados receberam Brodalumabe 210 mg de duas em duas semanas, a partir da semana 12. A reintrodução do tratamento estava disponível na semana 16 ou após a mesma, para os pacientes que apresentavam recidiva da doença, e o tratamento de resgate estava disponível depois de 12 semanas da reintrodução ao tratamento.

Os ensaios AMAGINE-2 e AMAGINE-3 foram idênticos, controlados com placebo e ustequinumabe, realizados em 1.831 e 1.881 pacientes, respectivamente. Ambos os ensaios incluíram uma fase de indução de 12 semanas em duplo-cego, controlada com placebo e com ustequinumabe, seguida de uma fase de manutenção duplo-cego até 52 semanas. Os pacientes randomizados para Brodalumabe na fase de indução receberam 210 mg ou 140 mg na semana 0 (dia 1), semana 1 e semana 2, seguida da mesma dose de 2 em 2 semanas. Os pacientes randomizados para ustequinumabe receberam 45 mg, para pacientes ≤100 kg, e 90 mg, para pacientes >100 kg, nas semanas 0, 4 e 16, seguidos da mesma dose de 12 em 12 semanas.

Na semana 12, os pacientes originalmente randomizados para Brodalumabe foram novamente randomizados para receberem:

• 210 mg de 2 em 2 semanas ou 140 mg de 2 em 2 semanas; ou 140 mg de 4 em 4 semanas ou 140 mg de 8 em 8 semanas, durante a fase de manutenção. Os pacientes originalmente randomizados para placebo receberam Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas, a partir da semana 12. Na semana 12, os pacientes do grupo de ustequinumabe continuaram a receber ustequinumabe e, em seguida, foram trocados para Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas, na semana 52. O tratamento de resgate estava disponível na semana 16 ou após a mesma, para os pacientes com uma resposta inadequada única a sPGA de ≥3 ou com sPGA persistente de 2, por um período de pelo menos 4 semanas.

Os desfechos co-primários (comparados com placebo) para todos os três estudos foram a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta PASI 75 na semana 12 e o sucesso do sPGA (pele sem lesões [0] ou quase sem lesões [1]) na semana 12. O PASI 100 na semana 12, foi um desfecho primário para as comparações com ustequinumabe no AMAGINE-2 e AMAGINE-3, e um desfecho secundário para comparações com placebo nos três ensaios clínicos.

Nos três ensaios clínicos, uma porcentagem maior de pacientes que receberam a dose 210 mg de Brodalumabe alcançou resposta em comparação com placebo em todos os desfechos primários da semana 12 (consulte a Tabela 1).

No AMAGINE-2 e no AMAGINE-3, uma porcentagem maior de pacientes que receberam a dose de 210 mg de Brodalumabe alcançou resposta em comparação com ustequinumabe para os principais desfechos da semana 12 (consulte a Tabela 1).

A dose de 210 mg demonstrou melhora nas lesões da pele nos principais desfechos de eficácia:

• Resposta PASI 75, resposta PASI 100 e sucesso de sPGA (0 ou 1). Continuou sendo observada uma alta taxa de resposta nos PASI 75, 90, 100 e sPGA em pacientes que receberam 210 mg de Brodalumabe até a semana 120 nos ensaios AMAGINE-2 e AMAGINE-3.

Nos três ensaios clínicos, a análise da idade, sexo, raça, uso de terapia sistêmica ou fototerápica prévia, uso de produtos biológicos anteriores e falhas biológicas não identificaram diferenças na resposta para os principais desfechos [PASI 75, PASI 100, sucesso de sPGA (0 ou 1) e sPGA sem lesões (0)] para Brodalumabe entre esses subgrupos.

Tabela 1: Síntese dos resultados de eficácia na semana 12 e na semana 52 nos 3 estudos de fase 3 de Brodalumabe em pacientes com psoríase moderada a grave:

---	AMAGINE-1		AMAGINE-2			AMAGINE-3
	Placebo	Brodalumabe 210 mg Q2W	Placebo	Brodalumabe 210 mg Q2W	Ustequinumabe	Placebo	Brodalumabe 210 mg Q2W	Ustequinumabe
N-randomizado	220	222	309	612	300	315	624	313
N-concluído Semana 12	209	212	300	597	291	301	608	303
N-iniciou a fase de manutenção	84	83	NA	168	289	NA	171	301
N-concluiu a fase de manutenção	2	74	NA	116	148	NA	120	152
PASI
PASI Pontuação basal (DP)	19,7 (7,7)	19,4 (6,6)	20,4 (8,2)	20,3 (8,3)	20,0 (8,4)	20,1 (8,7)	20,4 (8,3)	20,1 (8,4)
PASI 75 Semana 12 (%)	6 (3%)	185 (83%)*	25 (8%)	528 (86%)*,†	210 (70%)	19 (6%)	531 (85%)*,†	217 (69%)
PASI 75 Semana 52 (%)	0	72 (87%)*	NA	111 (66%)	140 (48%)	NA	111 (65%)	144 (48%)
PASI 90 Semana 12 (%)	2 (<1%)	156 (70%)*	10 (3%)	430 (70%)*,†	141 (47%)	5 (2%)	429 (69%)*,†	149 (48%)
PASI 90 Semana 52 (%)	0	65 (78%)	NA	108 (64%)	124 (43%)	NA	106 (62%)	128 (43%)
PASI 100 Semana 12 (%)	1 (<1%)	93 (42%)*	2 (1%)	272 (44%)*,†	65 (22%)	1 (<1%)	229 (37%)*,†	57 (18%)
PASI 100 Semana 52 (%)	0	56 (68%)*	NA	85 (51%)†	84 (29%)	NA	88 (52%)†	82 (27%)
sPGA
Sucesso sPGA (0 ou 1) Semana 12	3 (1%)	168 (76%)*	12 (4%)	481 (79%)*,†	183 (61%)	13 (4%)	497 (80%)*,†	179 (57%)
Sucesso sPGA (0 ou 1) Semana 52	0	69 (83%)*	NA	109 (65%)†	129 (45%)	NA	111 (65%)†	138 (46%)
sPGA sem lesões (0) Semana 12	1 (<1%)	93 (42%) *	2 (1%)	272 (44%)*,†	65 (22%)	1 (<1%)	229 (37%)*,†	58 (19%)
sPGA sem lesões (0) Semana 52	0	56 (68%)*	NA	84 (50%)	84 (29%)	NA	88 (52%)	82 (27%)
PSI
PSI Pontuação basal (DP)	19,0(6,7)	18,9 (6,7)	18,6(7,1)	18,6 (6,8)	18,9 (7,0)	19,0(6,7)	18,7 (7,2)	18,7 (6,8)
PSI respondedor Semana 12 (%)	9 (4%)	135 (61%)*	21 (7%)	415 (68%)*,†	166 (55%)	20 (6%)	382 (61%)*,‡	162 (52%)

A Imputação de não-respondente (NRI) é utilizada para dados ausentes.

Os pacientes em todos os grupos de tratamento com uma resposta inadequada à sPGA após a Semana 12 são imputados como não respondedores em consultas subsequentes até a Semana 52. A resposta inadequada da sPGA foi definida como sPGA ≥3 (em todos os ensaios clínicos) ou sPGA persistente de 2 por um período de pelo menos 4 semanas ou após a Semana 16 (ensaios AMAGINE-2 e AMAGINE-3), com o objetivo de permitir tratamento de resgate.

Os dados da semana 52 para AMAGINE-1 incluem pacientes que receberam Brodalumabe 210 mg Q2W até a semana 12 (fase de indução), foram respondedores de sucesso sPGA (0 ou 1) na semana 12 e foram randomizados novamente (1:1) para placebo ou Brodalumabe 210 mg Q2W da semana 12 à semana 52 (fase de manutenção).

Os dados da semana 52 para AMAGINE-2 e AMAGINE-3 incluem grupos constantes que são pacientes que receberam ustequinumabe na fase de indução e manutenção e pacientes que receberam Brodalumabe 210 mg Q2W na fase de indução e foram randomizados novamente para Brodalumabe 210 mg Q2W na fase de manutenção.

Devido à nova randomização para outros regimes de dose explorados, o número de pacientes na manutenção é substancialmente menor do que número de pacientes randomizados em vários braços. A fase de manutenção no AMAGINE-2 e AMAGINE-3 não incluiu placebo.

Respondente PSI: pontuação total ≤8 sem pontuação >1 em qualquer item; DP: desvio padrão.
* Valor-p vs placebo correspondente, ajustado por fatores de estratificação <0,001.
^† Valor-p vs ustequinumabe, ajustado para estratificação <0,001.
^‡ Valor-p vs ustequinumabe, ajustado para estratificação =0,020.

Na AMAGINE-1, 83% dos pacientes que receberam a dose de Brodalumabe 210 mg na fase de indução e foram randomizados novamente na semana 12 para continuar o tratamento com o mesmo regime de dosagem mantiveram o sucesso de sPGA (0 ou 1) na semana 52. Em contraste, nenhum dos pacientes randomizados novamente para placebo na semana 12 (retirados do tratamento com 210 mg de Brodalumabe) mantiveram o sucesso da sPGA (0 ou 1) na semana 52. Dos 84 pacientes randomizados novamente para placebo, 35% perderam o sucesso da sPGA (0 ou 1) na semana 16 (4 semanas de retirada).

Pacientes que tiveram retorno da doença (sPGA ≥3 entre as semanas 16 e 52) durante a fase de suspensão da terapia qualificaram-se para a reintrodução ao tratamento com a dose de indução de Brodalumabe. Dos 41 pacientes randomizados novamente para placebo durante a fase de suspensão do tratamento que receberam subsequentemente 12 semanas de reintrodução ao tratamento, o sucesso da sPGA (0 ou 1) foi alcançado em 81% dos pacientes no grupo Brodalumabe 210 mg Q2W.

Juntamente com os objetivos primários de eficácia, foram observadas melhorias clinicamente importantes no Índice de Gravidade da Psoríase do Couro Cabeludo (PSSI) na Semana 12 e no Índice de Gravidade da Psoríase das Unhas (NAPSI) na Semana 12 e 52 (todos os três ensaios).

Um resumo integrado da resposta do PASI 100 é apresentado abaixo para AMAGINE-2 e AMAGINE-3 (Figura 1). Achados semelhantes foram observados em todos os principais parâmetros de eficácia.

Figura 1: PASI 100 durante a fase de indução e manutenção de Brodalumabe e ustequinumabe (AMAGINE-2 e AMAGINE-3):

Imputação de não-respondente (NRI) é utilizada para dados faltantes.

Pacientes com resposta sPGA inadequada após a Semana 12 são imputados como não-respondentes em visitas subsequentes até a Semana 52. Resposta sPGA inadequada é definida como ≥ 3 ou valores persistentes de sPGA de 2 por pelo menos um período de 4 semanas ou após a Semana 16.

N = número de pacientes.
Q2W = de 2 em 2 semanas.

Pacientes aos quais foi administrado ustequinumabe na fase de indução e continuaram com ustequinumabe na fase de manutenção.

Pacientes aos quais foi administrado Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas na fase de indução e que foram novamente randomizados para Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas na fase de manutenção.

Brodalumabe foi associado a um rápido início de ação. A resposta do PASI 75 em 2 semanas para o grupo Q2W de 210mg variou entre 20% e 25% nos estudos de Fase 3 em comparação com placebo (0% a 0,6%) e com ustequinumabe (3% a 3,5%).

Qualidade de vida / resultados relatados pelo paciente

Inventário de sintomas de psoríase (PSI)

Nos três ensaios clínicos, 90% dos pacientes completaram o Inventário de Sintomas da Psoríase (PSI) na semana 12. O PSI mede os sinais e sintomas da psoríase em uma escala de 0 (nada), 1 (leve), 2 (moderado), 3 (grave) e 4 (muito grave). As pontuações dos itens PSI e o respondedor PSI na Semana 12 são apresentados para AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3 (consulte a Figura 2 e Tabela 1).

Figura 2: Pontuações dos itens PSI e respondedores PSI na Semana 12 para os grupos Brodalumabe e placebo em AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3:

N = número de pacientes randomizados;
Q2W = a cada 2 semanas.

O respondedor de item do Inventário de Sintomas da Psoríase é definido como uma pontuação média semanal do item no Inventário de Sintomas da Psoríase menor ou igual a 1. A Imputação de Não-Respondente (NRI) é usada para imputar dados ausentes.

Em todos os ensaios, a proporção de pacientes que atingiram uma pontuação PSI de 0 ou 1 em cada item da semana 12 foi significativamente maior nos pacientes tratados com Brodalumabe em comparação com aqueles tratados com placebo (p <0,001 ajustado).

O efeito do Brodalumabe no PSI foi mantido após a semana 12 do tratamento, com 48,2% dos pacientes randomizados para Brodalumabe 210 mg Q2W considerados respondedores do PSI na semana 52 na análise integrada do AMAGINE-2 e AMAGINE-3.

No geral, esses resultados demonstram uma diferença clinicamente significativa nos sinais e sintomas relatados pelos pacientes com psoríase, quando os pacientes são tratados com Brodalumabe em comparação com o placebo, além de manter o efeito ao longo do tempo.

Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI)

O DLQI é um instrumento específico para doenças da pele que avalia a Qualidade de Vida relacionada à saúde, variando de 0 (melhor pontuação possível) a 30 (pior pontuação possível). Uma pontuação de 0 ou 1 indica que a doença não tem efeito algum na vida de um sujeito em uma visita específica. A porcentagem de pacientes que obtiveram pontuações DLQI 0 ou 1 na Semana 12 é apresentada para AMAGINE-1, AMAGINE-2 e AMAGINE-3 (veja a Figura 3).

Figura 3: Pontuação total do DLQI de 0 ou 1 na Semana 12 no AMAGINE-1, AMAGINE-2, e AMAGINE-3:

Q2W = a cada 2 semanas
N = Número de pacientes randomizados e com um valor de medição válido na Semana 12. Os respondentes são definidos como tendo pontuação total de 0 ou 1 no DLQI. A Imputação de Não-Respondente (NRI) foi usada para imputar dados ausentes.
Valor-P ajustado <0,001 comparando Brodalumabe 210 mg Q2W com placebo.

A manutenção do efeito do Brodalumabe no DLQI foi observada após a semana 12 do tratamento; 51,5% dos pacientes randomizados para o Brodalumabe tiveram uma pontuação no DLQI de 0 ou 1 na semana 52 na análise integrada do AMAGINE-2 e AMAGINE-3. Esses resultados demonstram que o Brodalumabe oferece uma melhora significativa na qualidade de vida a curto e longo prazo.

Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS)

No AMAGINE-1, foi coletado a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (Tabela 2). Foi observada uma melhora significativa dos valores basais até a Semana 12 nos escores de depressão e ansiedade da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) no grupo que recebeu Brodalumabe 210 mg em comparação com o grupo placebo (p <0,001).

Tabela 2: Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) no AMAGINE-1:

---		Placebo N=220	Brodalumabe 210 mg Q2W N=222	Diferença (Valor-p)
Depressão	DP Linha basal	5,3 (3,9)	5,5 (4,2)	---
	SE Semana 12	5,5 (0,3)	3,5 (0,2)	2,1 (<0,001)
Ansiedade	DP Linha basal	6,4 (3,8)	6,7 (4,3)	---
	SE Semana12	6,3 (0,3)	4,9 (0,3)	1,5 (<0,001)

SD = desvio padrão, SE = erro padrão.

O HADS é um questionário de 14 itens que avalia depressão e ansiedade. As pontuações possíveis variam de 0 a 21 para ansiedade e 0 a 21 para depressão. Os escores são considerados normais de 0 a 7 e anormais de 11 a 21.

Outros desfechos

Os pacientes tratados com Brodalumabe 210 mg apresentaram uma melhora significativa nos desfechos relatados pelos pacientes do Short Form-36 Health Survey, versão 2 (SF-36v2) (AMAGINE-1), questionário EuroQol-5D (EQ-5) (AMAGINE- 1) e o Questionário de Limitações de Trabalho (WLQ) (AMAGINE-2 e AMAGINE-3) em comparação com o placebo na Semana 12. Também foram observadas melhorias no WLQ (AMAGINE-2 e AMAGINE-3) e SF-36v2 (AMAGINE-1) na semana 52.

Referências bibliográficas:

1. Papp KA, Reich K, Paul C et al. A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol 2016; 175:273- 286.
2. Lebwhol M, Strober A, Menter K et al. Phase 3 studies comparing brodalumab with ustekinumab in psoriasis. N Engl J Med 2015; 373:1318-28.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Brodalumabe é um anticorpo monoclonal humano de IgG2, produzido por tecnologia recombinante, que se liga com elevada afinidade à IL-17RA humana e bloqueia as atividades biológicas das citocinas pró-inflamatórias IL-17A, IL17F, heterodímero IL-17A/F, IL-17C e IL-17E (também chamada IL-25), resultando numa inibição da inflamação e dos sintomas clínicos associados à psoríase. A IL-17RA é uma proteína expressa na superfície da célula e é um componente necessário dos complexos receptores utilizados por várias citocinas da família IL-17. Foram reportados aumentos da concentração de citocinas da família IL-17 na psoríase. Os heterodímeros IL-17A, IL-17F e IL-17A/F têm atividades pleiotrópicas, incluindo a indução de mediadores pró-inflamatórios, como IL-6, GROα e G-CSF de células epiteliais, células endoteliais e fibroblastos que promovem a inflamação dos tecidos. Foi demonstrado que a IL-17C induz respostas similares à IL-17A e à IL-17F em queratinócitos. O bloqueio da IL-17RA inibe as respostas induzidas pelas citocinas IL-17, resultando na normalização da inflamação cutânea.

Propriedades Farmacodinâmicas

Níveis elevados da expressão genética de IL-17A, IL-17C e IL-17F foram identificados na psoríase em placas. Níveis elevados da expressão de IL-12B e IL-23A, os genes das duas subunidades da IL-23, um ativador ascendente da expressão da IL-17A e IL-17F, são também encontrados na psoríase em placas. Demonstrou-se que o tratamento com Brodalumabe em pacientes com psoríase diminui os níveis da IL-17A e dos marcadores da proliferação das células e da espessura epidérmica em biópsias da pele lesionada, para os níveis de biópsia de pele não lesionada, até 12 semanas após o tratamento.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Com base na modelagem farmacocinética populacional, após 20 semanas de dosagem, a taxa de acumulação estimada foi de 2,5 vezes. Nos pacientes com psoríase em placas moderada a grave, após uma administração única subcutânea de Brodalumabe de 210 mg, a concentração sérica média máxima (Cmáx) foi de 13,4 μg/mL (desvio-padrão [DP] = 7,29 μg/mL). O tempo médio para a concentração máxima (Tmáx) foi de 3,0 dias (variação: 2,0 a 4,0 dias) e a média da área sob a curva concentração-tempo (AUC_last) foi de 111 μg*dia/mL (DP= 64,4 μg*dia/mL). A biodisponibilidade subcutânea de brodalumabe estimada por modelagem farmacocinética populacional foi de 55%.

Os parâmetros farmacocinéticos observados durante o estado de equilíbrio (Semanas 10 a 12) foram: a média da área sob a curva concentração-tempo do estado de equilíbrio (AUC_tau) foi de 227,4 μg*dia/mL (DP = 191,7 μg*dia/mL) correspondendo a concentração média (C_av,ss) de 16,2 μg/mL, a média Cmax foi de 20,9 μg/mL (DP = 17,0 μg/mL) e a concentração sérica média mínima na Semana 12 (Cmín) foi de 9,8 μg/mL (DP = 11,2 μg/mL).

Distribuição

Com base na modelagem farmacocinética populacional, a média estimada do volume de distribuição no estado de equilíbrio de brodalumabe foi de aproximadamente 7,24 L.

Biotransformação

Como um anticorpo monoclonal humano IgG2, espera-se que o brodalumabe se degrade em pequenos peptídeos e em aminoácidos através de vias catabólicas, de modo semelhante às IgG endógenas.

Eliminação

Após as administrações subcutâneas de 210 mg, brodalumabe exibe uma farmacocinética não linear típica para um anticorpo monoclonal que possui uma atuação alvo.

A depuração de brodalumabe diminui com o aumento da dose e a exposição aumenta de modo superior ao proporcional à dose. Para um aumento de 3 vezes na dose subcutânea de brodalumabe de 70 para 210 mg, o estado de equilíbrio sérico da Cmáx de brodalumabe e a AUC_0-t aumentaram aproximadamente 18 e 25 vezes, respetivamente.

Após uma única administração subcutânea de brodalumabe 210 mg em pacientes com psoríase em placas, a depuração aparente (CL/F) é de 2,95 L/dia.

A modelagem farmacocinética populacional previu que as concentrações séricas de brodalumabe ficaram abaixo do limite de quantificação (0,05 μg/mL) 63 dias após a descontinuação da dosagem do estado de equilíbrio de 210 mg de brodalumabe, administrado de 2 em 2 semanas, em 95% dos pacientes.

No entanto, as concentrações de brodalumabe abaixo do limite inferior de quantificação foram associadas à ocupação do receptor IL-17 de até 81%.

Com base na modelagem farmacocinética populacional, a meia-vida estimada de brodalumabe foi de 10,9 dias no estado de equilíbrio após a dose subcutânea de 210 mg em semanas alternadas.

Impacto do peso na farmacocinética

A modelagem farmacocinética populacional indicou que a exposição diminuiu com o aumento do peso corporal. Não é recomendado o ajuste posológico.

Pacientes idosos

A modelagem farmacocinética populacional indicou que a idade não tem efeito na farmacocinética de brodalumabe, que foi baseada em 259 (6%) pacientes com 65-74 anos de idade e em 14 (0,3%) pacientes com ≥75 anos de idade, numa população farmacocinética total de 4.271 pacientes com psoríase em placas.

Comprometimento renal ou hepático

Não estão disponíveis dados farmacocinéticos relativos aos pacientes com comprometimento da função renal ou hepática. É esperado que a eliminação renal de brodalumabe intacto, um anticorpo monoclonal IgG, seja baixa e consequências consideradas mínimas. É esperado que brodalumabe seja eliminado principalmente por catabolismo e não é esperado que o comprometimento hepático influencie na depuração.

Outras populações

A farmacocinética de brodalumabe foi semelhante entre pacientes japoneses e não japoneses com psoríase. As análises da farmacocinética da população indicaram que o gênero não teve efeito na farmacocinética de brodalumabe.

Relação(ções) farmacocinética/farmacodinâmica

Um modelo da farmacocinética/farmacodinâmica da população, desenvolvido com todos os dados disponíveis, indicou que, com uma dose de 210 mg de 2 em 2 semanas, foi previsto que 90% dos pacientes mantivessem uma concentração contínua superior ao valor IC⁹⁰ estimado de 1,51 μg/mL. Com base numa análise descritiva exploratória, não foi observada uma relação entre a exposição e a incidência de eventos de infecções graves e infestações, infecções por Candida, infecções virais e ideação e comportamento suicida. A análise de exposição-resposta indica que as concentrações superiores de brodalumabe estão relacionadas com melhor resposta PASI e sPGA.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida (incluindo os desfechos farmacológicos de segurança e a avaliação de desfechos relacionados com a fertilidade) e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com brodalumabe. No entanto, não se observaram alterações proliferativas em macacos cynomolgus nos quais foram administradas doses semanais por via subcutânea de brodalumabe a 90 mg/kg, durante 6 meses (exposição AUC 47 vezes superior à dos pacientes humanos que recebem Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas). O potencial mutagênico de brodalumabe não foi avaliado; no entanto, não é esperado que os anticorpos monoclonais alterem o DNA ou cromossomos.

Nos macacos cynomolgus, não ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos, nem no número, mobilidade ou morfologia de espermatozoides, após a administração de brodalumabe em doses até 90 mg/kg, uma vez por semana, durante 6 meses (exposição AUC até 47 vezes superior à dos pacientes humanos que recebem Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas).

Nos macacos cynomolgus, não foram observados efeitos no desenvolvimento pré-natal e pós-natal (até 6 meses de idade) quando brodalumabe foi administrado por via subcutânea durante a gestação, com níveis de exposição até 27 vezes superiores aos atingidos em pacientes humanos que recebem Brodalumabe 210 mg de 2 em 2 semanas, com base na área sob a curva de concentração (AUC). As concentrações séricas em crias de macacos e em fetos de coelho indicaram uma passagem considerável de brodalumabe da mãe para o feto, no final da gestação.

Nos macacos cynomolgus, após a dosagem semanal subcutânea de brodalumabe em doses até 90 mg/kg, durante 6 meses, os efeitos relacionados com brodalumabe limitaram-se a reações no local da injeção e inflamação muco-cutânea, consistentes com a modulação farmacológica da vigilância do hospedeiro à microflora comensal. Não se observaram efeitos na determinação de imunofenótipos do sangue periférico e no ensaio de resposta a anticorpos dependentes de células T. Em um teste de tolerância local em coelhos, observou-se edema moderado a grave após a injeção subcutânea de uma formulação contendo brodalumabe na concentração clínica de 140 mg/mL.

Kyntheum^® deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Não congelar. Não agitar.

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Kyntheum^® pode ser conservado à temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C) uma vez, na embalagem original, por um período único de, no máximo, 14 dias. Depois de Kyntheum^® ser retirado do refrigerador e de ter atingido a temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), tem de ser utilizado dentro de 14 dias ou descartado.

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Kyntheum^® é uma solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente amarelada e sem partículas.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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