Bula do Linestrenol

Anticoncepção.

Anticoncepcionais só de progestagênio não devem ser usados na presença de quaisquer das condições a seguir.

Se quaisquer dessas condições ocorrerem pela primeira vez durante o uso de Linestrenol, o produto deve ser descontinuado imediatamente.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

• Distúrbio tromboembólico venoso ativo.
• Hepatopatia grave ou história dessa condição enquanto os valores dos testes de função hepática não retornarem ao normal.
• Malignidades sensíveis a esteroides sexuais confirmadas ou suspeitas.
• Sangramento vaginal não diagnosticado.
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente do Linestrenol.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou que suspeitam que estejam grávidas.

Se ocorrer gravidez, o tratamento com Linestrenol deve ser interrompido imediatamente. Estudos em animais mostraram que doses muito elevadas de substâncias progestagênicas podem causar masculinização de fetos femininos. Estudos epidemiológicos extensos mostraram que não há aumento do risco de má formações nas crianças nascidas de mães que usaram AHCO antes da gestação, nem efeitos teratogênicos quando o AHCO foi tomado inadvertidamente durante o início da gestação. Embora isso provavelmente também se aplique a todos os anticoncepcionais orais, não está claro se também é o caso de Linestrenol.

Os comprimidos devem ser administrados diariamente com um pouco de líquido, se necessário, preferencialmente no mesmo horário, na ordem indicada pelas setas impressas na cartela. Deve-se tomar um comprimido ao dia durante 28 dias consecutivos.

Cada cartela subsequente deve ser iniciada imediatamente após o término da anterior.

Como iniciar o Linestrenol

Sem ter utilizado qualquer anticoncepcional hormonal (no último mês)

Tomar o comprimido no 1º dia do ciclo menstrual natural (isto é, no primeiro dia da menstruação). Também é permitido iniciar entre o 2º e o 5º dia, mas durante o primeiro ciclo, recomenda-se utilizar, também, um método anticonceptivo de barreira nos primeiros 7 dias de tratamento.

Troca de um anticoncepcional hormonal combinado [anticoncepcional hormonal oral combinado (AHCO), anel vaginal ou adesivo transdérmico]

A mulher deve iniciar Linestrenol preferivelmente no dia seguinte ao da tomada do último comprimido ativo (o último comprimido contendo substâncias ativas), ou no dia da retirada do anel vaginal ou do adesivo. Nesses casos, não é necessária a utilização de um método anticonceptivo adicional.

Troca de um medicamento à base de progestagênio isolado (minipílula, injeção, implante) ou sistema intrauterino que libera progestagênio (SIU)

A troca da minipílula por Linestrenol pode ser feita em qualquer dia. No caso de implante ou SIU, a troca deve ser feita no dia da retirada do mesmo e, no caso de medicamento injetável, no dia em que seria administrada a próxima injeção. Não é necessária a utilização de um método anticonceptivo adicional.

Após aborto no primeiro trimestre de gestação

Pode-se iniciar imediatamente. Nesse caso, não há necessidade da utilização de um método anticonceptivo adicional.

Após o parto ou pós-aborto no segundo trimestre de gestação

As mulheres devem ser orientadas a iniciar Linestrenol entre 21 a 28 dias após o parto ou aborto no segundo trimestre. Quando iniciar depois desse período, a mulher deve ser orientada a utilizar durante os primeiros 7 dias de tratamento, também, um método de barreira para evitar a gravidez. No entanto, se a mulher já tiver tido alguma relação sexual antes de iniciar o tratamento, deve-se afastar a possibilidade de gravidez antes de iniciar o Linestrenol, ou então, deve-se esperar que ocorra a primeira menstruação.

Como proceder caso a mulher esqueça de tomar o comprimido

A proteção anticonceptiva pode ser reduzida se houver um intervalo maior que 27 horas entre dois comprimidos. Se a mulher estiver menos de 3 horas atrasada para tomar qualquer comprimido, o comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado e o próximo comprimido deve ser tomado no horário habitual. Caso a mulher esteja atrasada mais de 3 horas, deverá seguir a orientação anterior e também utilizar um método anticonceptivo adicional durante os próximos 7 dias. Caso sejam esquecidos comprimidos na primeira semana de uso de Linestrenol e a mulher tiver tido relações sexuais na semana anterior ao esquecimento, deve ser considerada a possibilidade de gravidez.

Recomendações em caso de distúrbios gastrintestinais

Caso ocorram distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa, sendo necessárias medidas anticonceptivas adicionais. Se ocorrerem vômitos dentro de 3-4 horas após a administração dos comprimidos, a absorção pode não ser completa. Nesse caso, a recomendação para comprimidos esquecidos é aplicável.

Em mulheres usando anticoncepcionais orais (combinados) foram relatados vários efeitos indesejáveis (graves). Estes incluem distúrbios tromboembólicos venosos e arteriais, tumores dependentes de hormônios (por ex., câncer de mama) e cloasma.

Outras reações adversas que foram relatadas em usuárias de anticoncepcionais hormonais, mas para as quais a associação não foi confirmada nem afastada, são:

Classe de Órgão e Sistema (MedDRA)*	Reações adversas
Investigações	Aumento do peso; diminuição do peso
Distúrbios do sistema nervoso central	Cefaleia, enxaqueca
Distúrbios oculares	Intolerância a lentes de contato
Distúrbios gastrintestinais	Náusea, vômito,dor abdominal, diarreia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Exantema, urticária, eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Retenção de liquido
Distúrbis do sistema imunológico	Hipersensibilidade
Distúrbio do sistema reprodutos e das mamas	Secreção vaginal, amenorreia, menstruação irregular, sensibilidade mamária, dor mamária, aumento das mamas, secreção mamária
Distúrbios psquiátricos	Humor depressivo, alterações do humor, libido diminuída, libido aumentada

*MedDRA versão 10.0.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há relatos de danos graves decorrentes de superdose. Considerando que a toxicidade do linestrenol é muito baixa, não se espera o aparecimento de sintomas tóxicos graves com Linestrenol quando vários comprimidos forem ingeridos simultaneamente. Os sintomas que, possivelmente, podem ocorrer nesse caso são náusea, vômito e, em meninas, leve sangramento vaginal. Não há antídotos e, caso seja adequado, pode-se administrar tratamento sintomático, a critério médico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interações entre anticoncepcionais orais e outros medicamentos podem ocasionar sangramentos inesperados e/ou falha na anticoncepção. Não foram realizados estudos de interação específicos com Linestrenol. As interações a seguir foram relatadas na literatura (principalmente com anticoncepcionais combinados, mas, ocasionalmente, também com anticoncepcionais só de progestagênio).

Metabolismo hepático

• podem ocorrer interações com medicamentos indutores de enzimas microssomais, resultando em aumento da depuração dos hormônios sexuais [tais como hidantoínas (por ex., fenitoína), barbituratos (por ex., fenobarbital), primidona, carbamazepina, rifampicina; e possivelmente interações com oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, nelfinavir, griseofulvina e produtos contendo erva de São João (Hypericum perforatum).

Mulheres em tratamento com quaisquer das drogas anteriormente mencionadas devem ser orientadas a associar, temporariamente, um método de barreira em conjunto com o Linestrenol, ou a optar por outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser utilizado, durante o tempo de administração concomitante da droga e por 28 dias após sua descontinuação.

Durante o tratamento com carvão medicinal, a absorção do esteroide do comprimido pode ser reduzida e assim também, a eficácia anticonceptiva. Nessas circunstâncias, as orientações devem ser iguais àquelas para esquecimento da ingestão de comprimidos. Os anticoncepcionais hormonais podem interferir com o metabolismo de outras substâncias. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares podem ser afetadas. (por ex., ciclosporina)

Obs.: Deve-se consultar a bula de medicamentos administrados concomitantemente para identificar potenciais interações.

Testes laboratoriais

Dados obtidos com anticoncepcionais orais combinados mostraram que os esteroides anticoncepcionais podem influenciar os resultados de certos testes laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tireoide, função adrenal e renal, níveis séricos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina transportadora de corticosteroides e frações de lípide/lipoproteína, parâmetros do metabolismo de carboidrato e de coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro dos limites de normalidade. Não se sabe em que extensão isso também se aplica a anticoncepcionais de progestagênio isolado.

Se quaisquer dos fatores de risco/condições mencionados a seguir estiverem presentes, os benefícios do uso de progestagênios devem ser avaliados contra possíveis riscos para cada mulher, individualmente, e discutidos com ela antes que a mesma decida usar Linestrenol.

No caso de agravamento, exacerbação ou ocorrência pela primeira vez de quaisquer dessas condições, a usuária deve contatar o médico, que deve decidir se o uso de Linestrenol deverá ser descontinuado.

O risco de câncer de mama aumenta, em geral, com o aumento da idade. Durante o uso de anticoncepcionais orais, o risco de ter câncer de mama diagnosticado é levemente aumentado. Esse risco aumentado desaparece gradualmente em 10 anos após a descontinuação do uso de anticoncepcionais orais e não está relacionado ao tempo de uso, mas à idade da mulher quando utilizava o anticoncepcional oral.

O número esperado de casos diagnosticados por 10.000 mulheres que usam anticoncepcionais hormonais orais combinados (AHCOs) (até 10 anos após a descontinuação do uso) em relação às que nunca usaram durante o mesmo período, foi calculado para os respectivos grupos etários e são apresentados na tabela a seguir:

Faixa etária	Casos esperados em usuárias de AHCOs	Casos esperados em não usuárias
16-19 anos	4,5	4
20-24 anos	17,5	16
25-29 anos	48,7	44
30-34 anos	110	100
35-39 anos	180	160
40-44 anos	260	230

O risco em usuárias de anticoncepcionais só de progestagênio é possivelmente de magnitude semelhante àquele associado com anticoncepcionais orais combinados.

Entretanto, para esses anticoncepcionais só de progestagênio, a evidência é menos conclusiva. Comparado ao risco de ter câncer de mama em algum momento da vida, o aumento do risco associado aos anticoncepcionais orais é baixo. Os casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de anticoncepcional oral tendem a ser menos avançados do que naquelas que não usaram anticoncepcional oral. O aumento do risco observado nas usuárias de anticoncepcional oral pode ser devido ao diagnóstico precoce, a efeitos biológicos do anticoncepcional oral ou à combinação dos dois.

Uma vez que o efeito biológico dos progestagênios no câncer de fígado não pode ser excluído, deve-se avaliar individualmente a relação risco/benefício na mulher com câncer de fígado.

Quando ocorrer distúrbio agudo ou crônico da função hepática, a mulher deve ser encaminhada a um especialista para exame e orientação.

Se uma hipertensão arterial mantida se desenvolver durante o uso de Linestrenol, ou se um aumento significativo na pressão sanguínea não responder adequadamente ao tratamento anti-hipertensivo, a descontinuação de Linestrenol deve ser considerada.

Investigações epidemiológicas associaram o uso de COs combinados com uma maior incidência de tromboembolia venosa (TEV, trombose venosa profunda e embolia pulmonar). Embora a relevância clínica desse achado para o desogestrel, usado como anticoncepcional na ausência de um componente estrogênico seja desconhecida, Linestrenol deve ser descontinuado em caso de um evento de trombose. A descontinuação de Linestrenol deve, também, ser considerada em caso de imobilização prolongada devido a cirurgia ou doença. Mulheres com história de distúrbios tromboembólicos devem ser alertadas sobre a possibilidade de recorrência.

A proteção com pílulas contendo apenas progestagênio contra gestação ectópica não é tão boa quanto com os anticoncepcionais orais combinados, e tem sido associada com ocorrência frequente de ovulações durante o uso de pílulas com progestagênio isolado. Fatores de risco adicionais para gestação ectópica incluem os antecedentes de gestação ectópica e dano tubário decorrente de infecção ou cirurgia. Se ocorrer gestação apesar do uso de Linestrenol, o médico deve excluir a gestação extrauterina. Além disso, em caso de amenorreia ou dor abdominal, a possibilidade de gestação ectópica deve ser incluída no diagnóstico diferencial.

Pode ocorrer, ocasionalmente, cloasma especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto usarem Linestrenol.

Embora os progestagênios possam apresentar efeito sobre a resistência periférica à insulina e a tolerância à glicose, não há evidência da necessidade de alterar o regime terapêutico em diabéticas usando anticoncepcionais só de progestagênio. Entretanto, mulheres diabéticas devem ser cuidadosamente observadas enquanto usarem anticoncepcionais só de progestagênio.

As seguintes condições foram relatadas durante a gravidez e durante uso de esteroide sexual, mas a associação com o uso de progestagênios não foi estabelecida:

• Icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculo biliar; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome urêmica-hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada à otosclerose, angioedema (hereditário).

Linestrenol contém menos de 50 mg de lactose e, portanto, não deve ser administrado a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à lactose, à deficiência de lactase de Lapp, ou má absorção de glicose-galactose.

Consultas e exames médicos

Antes da prescrição, deve ser conhecida a história clínica completa e recomenda-se um exame ginecológico completo para excluir a presença de gravidez. Distúrbios de sangramento, como oligomenorreia e amenorreia, devem ser investigados antes da prescrição. O intervalo entre os exames depende das circunstâncias individualmente. Se o produto prescrito puder influenciar uma doença manifesta ou latente, os exames de controle devem ser feitos de modo apropriado.

Mesmo quando Linestrenol é tomado regularmente, podem ocorrer distúrbios de sangramento, que, se forem muito frequentes e irregulares, deve-se considerar outro método anticonceptivo. Se os sintomas persistirem, deve ser excluída causa orgânica. O controle da amenorreia durante o uso deve ser considerado se os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com as instruções e pode incluir teste de gravidez. O tratamento deve ser descontinuado se ocorrer gravidez.

As mulheres devem ser informadas de que Linestrenol não protege contra HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia

A eficácia das pílulas só de progestagênio pode ser reduzida no caso de esquecimento de tomar os comprimidos, distúrbios gastrintestinais ou de utilização de medicamentos concomitantes.

Alterações no padrão de sangramento vaginal

Durante o uso de anticoncepcionais só de progestagênio, pode ocorrer sangramento vaginal mais frequente ou de duração mais longa em algumas mulheres, enquanto em outras o sangramento pode ser esporádico ou totalmente ausente. Essas alterações podem ser uma razão para que a mulher rejeite o método ou não cumpra a prescrição. O aconselhamento cuidadoso às mulheres que optaram pelo uso de Linestrenol pode melhorar a aceitação do padrão de sangramento. A avaliação do sangramento vaginal deve ser feita quando necessária e pode incluir exame que afaste malignidade ginecológica ou gravidez.

Desenvolvimento folicular

Como acontece com todos os anticoncepcionais hormonais de baixa dosagem, o desenvolvimento folicular ocorre e, ocasionalmente, pode continuar a se desenvolver além do tamanho que poderia atingir num ciclo normal. Geralmente, esses folículos aumentados desaparecem espontaneamente. Frequentemente são assintomáticos e, em alguns casos, estão associados a dor abdominal leve. Raramente requerem intervenção cirúrgica.

Pacientes idosas

Linestrenol é medicamento de uso exclusivo em pacientes em idade gestacional. Não se destina a uso em pacientes com idade ≥ 60 anos.

Lactação

Semelhantemente a outros anticoncepcionais só de progestagênio, Linestrenol não influencia na produção ou na qualidade do leite materno, mas uma pequena quantidade de progestagênio é excretada no leite. A quantidade de linestrenol e dos metabólitos excretados no leite é de cerca de 0,14% da dose diária administrada, mas não foram relatados efeitos adversos sobre o crescimento e desenvolvimento do lactente.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Considerando o perfil farmacodinâmico de Linestrenol, não é previsto que o produto apresente, ou que apenas apresente influência desprezível, sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Resultados de Eficácia

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A eficácia anticonceptiva de Linestrenol foi pesquisada em um grande estudo clínico multicêntrico. Linestrenol demonstrou um índice de Pearl de 0,9 (29 casos de gravidez em 37.405 ciclos), excluindo casos de não-cumprimento ao protocolo clínico (> 4 pílulas esquecidas).¹

Referência bibliográfica:

1 Scientific Development Group Release Report 261, 1973. Voerman J. Final evaluation of Linestrenol.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Linestrenol é uma pílula do tipo progestagênio isolado, contendo o progetagênio linestrenol como substância ativa (classe ATC G03A C02).

Como outras pílulas com progestagênio isolado, Linestrenol é mais adequado para uso durante a amamentação e para mulheres que não podem ou não querem usar estrogênios. No organismo, o linestrenol é convertido em seu metabólito biologicamente ativo, a noretisterona, que se liga aos receptores da progesterona nos órgãos-alvos (por exemplo, miométrio).

O efeito anticonceptivo de Linestrenol é atingido principalmente pelo aumento da viscosidade do muco cervical, que, assim, reduz a penetração do esperma. Outros efeitos incluem a receptividade diminuída do endométrio ao ovócito e à alteração do transporte através da tuba uterina. Além disso, a ovulação é inibida em 70% das mulheres tratadas com Linestrenol, devido à ausência do pico de LH na metade do ciclo e pela ausência de uma elevação da progesterona lútea. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes sobre o metabolismo de carboidratos e lipídeos e nem sobre a hemostasia. A eficácia anticonceptiva de Linestrenol se aproxima daquela dos anticoncepcionais orais combinados, desde que os comprimidos sejam administrados de acordo com as instruções de uso. Em comparação com as pílulas combinadas, pode ocorrer mais sangramento irregular com Linestrenol, ao mesmo tempo em que pode ocorrer ausência de menstruação. Geralmente, após um período de adaptação, o padrão de sangramento com o medicamento é aceitável.

Propriedades farmacocinéticas

O linestrenol (LIN) é uma pró-droga e é metabolizada em seu metabólito farmacologicamente ativo, a noretisterona (NET).

Absorção

Após a dose oral de Linestrenol, o LIN é rapidamente absorvido e convertido em NET. Os picos dos níveis plasmáticos são atingidos 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido e a biodisponibilidade absoluta da NET é de cerca de 64%.

Distribuição

96% da NET liga-se a proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina (61%) e em menor extensão à SHBG (globulina transportadora do hormônio sexual) (35%).

Metabolismo

A fase I do metabolismo do LIN inclui uma 3-hidroxilação e subsequentemente uma desidrogenação. O metabólito ativo NET é então reduzido; os produtos de degradação são conjugados a sulfatos e glucuronídeos.

Eliminação

A NET é eliminada com uma meia-vida de aproximadamente 15 horas. A depuração plasmática é de aproximadamente 0,6 litros por hora. A excreção de LIN e seus metabólitos é feita pela urina (predominantemente como glucuronídeos e sulfatos e em menor extensão sob forma inalterada) e fezes. A proporção da excreção urinária-fecal é de 1,5:1.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de reprodução em coelhos mostraram que a exposição a doses elevadas de linestrenol durante a organogênese induz anormalidades no sistema nervoso central. Por outro lado, estudos toxicológicos não revelaram quaisquer efeitos a não ser aqueles devidos às propriedades hormonais do linestrenol. Até o presente, os efeitos observados em estudos em animais não foram confirmados em humanos.

• Bula do Profissional do Medicamento Exluton^®.