Bula do Lipegfilgrastim

Lipegfilgrastim é indicado para a redução da duração da neutropenia e incidência de neutropenia febril em pacientes adultos tratados com quimioterapia citotóxica para doenças malignas (com exceção da leucemia mieloide crônica e de síndromes mielodisplásicas).

Lipegfilgrastim é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida ao lipegfilgrastim ou a qualquer componente da formulação.

O tratamento com este medicamento (lipegfilgrastim) deve ser iniciado e supervisado por médicos com experiência em oncologia ou hematologia.

Posologia

Uma dose de 6 mg Lipegfilgrastim (uma seringa preenchida Lipegfilgrastim) é recomendada para cada ciclo quimioterápico, administrada aproximadamente 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

A potência Lipegfilgrastim não deve ser comparada à potência de outras proteínas peguiladas ou não-peguiladas da mesma classe terapêutica.

Populações Especiais

Pacientes Idosos

Em estudos clínicos com número limitado de pacientes idosos, não foram identificadas diferenças relevantes em relação aos perfis de segurança e eficácia do lipegfilgrastim. Portanto, ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos.

Pacientes com Insuficiência Renal

Dados atualmente disponíveis desta população estão descritos na Seção 3. Características Farmacológicas. Porém nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita para esta população.

Pacientes com Insuficiência Hepática

Dados atualmente disponíveis desta população estão descritos na Seção 3. Características Farmacológicas. Porém nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita para esta população.

População Pediátrica

A segurança e a eficácia Lipegfilgrastim em crianças e adolescentes com idade até 17 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis sobre o uso nesta população.

Método de Administração

Este medicamento deve ser administrado por via subcutânea (SC). As injeções devem ser administradas na região do abdômen, porção superior dos braços ou coxas.

A autoadministração Lipegfilgrastim deve ser realizada apenas por pacientes devidamente treinados e que tenham acesso ao aconselhamento de especialista.

A primeira administração Lipegfilgrastim deve ser realizada sob supervisão médica.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Lipegfilgrastim não deve ser misturado com outros medicamentos.

A solução deve ser inspecionada visualmente antes da administração. Apenas soluções límpidas, incolores e livres de partículas devem ser utilizadas.

Este medicamento deve ser retirado do refrigerador cerca de 30 minutos antes da administração, para permitir que alcance temperatura confortável (15°C - 25°C) para injeção.

Agitação vigorosa deve ser evitada, pois pode causar a agregação do lipegfilgrastim, tornando-o biologicamente inativo.

Resumo do Perfil de Segurança

Os eventos indesejáveis mais frequentes são dores musculoesqueléticas. As dores musculoesqueléticas são geralmente de gravidade leve à moderada, transientes e podem ser controladas na maioria dos pacientes com analgésicos padrões.
Síndrome de extravasamento capilar, que pode ser um risco à vida caso o tratamento não seja iniciado imediatamente após sua identificação, foi relatado principalmente em pacientes com câncer submetidos à quimioterapia após administração de G-CSF ou derivados (vide item “4. Advertências e Precauções” e subseção Descrição das Reações Adversas abaixo).

Resumo tabulado das reações adversas

A segurança de lipegfilgrastim foi avaliada com base nos resultados de estudos clínicos que incluíram 506 pacientes e 76 voluntários sadios, que foram tratados com lipegfilgrastim ao menos uma vez.

As reações adversas listadas abaixo na Tabela 3 estão classificadas de acordo com a Classe de Sistema Orgânico, e estão classificadas pela frequência segundo as seguintes convenções:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000);
• Desconhecida (frequência não pôde ser estimada com base nos dados disponíveis).

Em cada grupo de frequência, os eventos são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3 Reações Adversas

Classe de Sistema de Órgãos	Frequência	Reação Adversa
Distúrbios do sangue e sistema linfático	Comum	Trombocitopenia*
	Incomum	Leucocitose*
Distúrbios do sistema imune	Incomum	Reações de hipersensibilidade*
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Comum	Hipocalemia*
Distúrbios do Sistema Nervoso	Comum	Cefaleia
Distúrbios Vasculares	Desconhecida	Síndrome do extravasamento capilar*
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Incomum	Reações adversas pulmonares*
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Comum	Reações na pele*
	Incomum	Reações no local de aplicação*
Distúrbios musculoesqueléticas e do tecido conectivo	Muito Comum	Dores musculoesqueléticas*
Distúrbios gerais e condições no local de administração	Comum	Dor no peito
Investigações	Incomum	Aumento da fosfatase alcalina sanguínea*, aumento da lactato desidrogenase sanguínea*
* Vide subseção Descrição das Reações Adversas abaixo.

Descrição das Reações Adversas

Trombocitopenia e leucocitose foram relatadas.

Reações de hipersensibilidade tais como reações alérgicas na pele, urticária, angioedema e reações alérgicas graves podem ocorrer. Hipocalemia foi relatada.

Reações adversas pulmonares, em particular pneumonia intersticial, foram relatadas. Estas reações adversas pulmonares podem também incluir edema pulmonar, infiltrados pulmonares, fibrose pulmonar, falência respiratória ou SDRA.

Reações na pele tais como eritema e rash podem ocorrer.

Reações no local de aplicação, tais como endurecimento e dor no local de aplicação podem ocorrer.

As reações adversas mais frequentes são dores musculoesqueléticas tais como dor óssea e mialgia. As dores musculoesqueléticas são geralmente de gravidade leve à moderada, transientes e podem ser controladas na maioria dos pacientes com analgésicos padrões.

Elevações reversíveis, de leves à moderadas, da fosfatase alcalina e da lactato desidrogenase podem ocorrer, sem efeitos clínicos associados. Tais reações provavelmente estão relacionadas ao aumento do número de neutrófilos.

Algumas reações adversas ainda não foram observadas com o uso do lipegfilgrastim, mas são aceitas como sendo atribuídas ao G- CSF e derivados:

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Esplenomegalia, geralmente assintomática, ruptura esplênica, incluindo alguns casos fatais, crise falcêmica em pacientes com anemia falciforme.

Distúrbios vasculares

Síndrome do extravasamento capilar: casos de síndrome do extravasamento capilar foram relatados após administração de G- CSF ou derivados no período de pós-comercialização. Estes geralmente ocorreram em pacientes com doenças malignas avançadas, com septicemia, recebendo múltiplas medicações quimioterápicas ou submetidos à aférese.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Dermatose neutrofílica febril aguda (Síndrome de Sweet), vasculite cutânea.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Devido à potencial sensibilidade das células mieloides em processo de rápida divisão à quimioterapia citotóxica, Lipegfilgrastim (lipegfilgrastim) deve ser administrado aproximadamente 24 horas após a administração da quimioterapia citotóxica.

O uso concomitante Lipegfilgrastim com qualquer agente quimioterápico não foi avaliado em pacientes. Em modelos animais, a administração concomitante de G-CSF e 5-fluorouracil (5-FU) ou outros metabólitos mostrou potencialização da mielossupressão.

A segurança e eficácia Lipegfilgrastim não foram avaliadas em pacientes recebendo quimioterapia associada com mielossupressão tardia (nitrosuréias).

O potencial de interação com lítio, que também promove a liberação de neutrófilos, não foi especificamente investigada. Não existem evidências de que tal interação seja nociva.

Gerais

A segurança e eficácia deste medicamento (lipegfilgrastim) não foram investigadas em pacientes recebendo altas doses de quimioterapia. Este medicamento não deve ser utilizado para aumentar a dose da quimioterapia citotóxica além dos regimes de dose estabelecidos.

A fim de aprimorar a rastreabilidade, recomenda-se registrar o nome comercial e número de lote do medicamento administrado na ficha do paciente.

Reações Alérgicas e Imunogenicidade

Pacientes com hipersensibilidade ao G-CSF ou derivados apresentam risco de reações de hipersensibilidade ao lipegfilgrastim devido à possível reação cruzada. Terapia com este medicamento não deve ser iniciada nestes pacientes devido ao risco de reação cruzada.

A maioria dos medicamentos biológicos estimula algum nível de resposta imunológica. Esta resposta imunológica pode, em alguns casos, acarretar em efeitos indesejáveis ou redução da eficácia terapêutica. Se um paciente não responder adequadamente ao tratamento, deve ser investigado de forma mais aprofundada.

Se reações alérgicas graves ocorrerem, terapia apropriada com acompanhamento próximo do paciente deve ser administrada.

Sistema Hematopoiético

O tratamento com Lipegfilgrastim não exclui a trombocitopenia e anemia causada pela quimioterapia mielossupressora. O lipegfilgrastim pode, inclusive, causar trombocitopenia reversível.

O monitoramento regular do número de plaquetas e hematócrito são recomendados. É necessário cuidado especial quando administrado medicamento quimioterápico, isolado ou em associação, que conhecidamente cause trombocitopenia grave.

Leucocitose pode ocorrer. Não foram relatados eventos adversos diretamente atribuíveis à leucocitose. A elevação do número de leucócitos é consistente com os efeitos farmacodinâmicos do lipegfilgrastim.

Contagem do número de leucócitos deve ser realizada em intervalos regulares durante o tratamento devido aos efeitos clínicos do lipegfilgrastim e o potencial de leucocitose. Se a contagem de leucócitos exceder 50 x 109/L após o esperado nadir, o tratamento com lipegfilgrastim deve ser descontinuado imediatamente.

O aumento da atividade hematopoiética da medula óssea em resposta ao tratamento com fator de crescimento foi associado a resultados positivos de imagem óssea transiente. Este fato deve ser considerado na interpretação de resultados de imagem óssea.

Pacientes com Leucemia Mieloide ou Síndromes Mielodisplásicas

O fator estimulador de colônias de granulócitos pode promover crescimento de células mieloides e algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e eficácia Lipegfilgrastim não foram investigadas em pacientes com leucemia mieloide crônica, síndromes mielodisplásicas ou leucemia mieloide aguda secundária; portanto, não deve ser utilizado neste grupo de pacientes.

É necessário cuidado especial para distinguir o diagnóstico de transformação blástica da leucemia mieloide crônica da leucemia mieloide aguda.

Reações Adversas Esplênicas

Casos frequentes, mas geralmente assintomáticos, de esplenomegalia e casos raros de ruptura esplênica, incluindo casos fatais, foram relatados após administração de G-CSF ou derivados.

 Portanto, o tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorado (exame clínico, ultrassom). Diagnóstico de ruptura esplênica deve ser considerado em pacientes relatando dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou dor no ombro esquerdo.

Reações Adversas Pulmonares

Reações adversas pulmonares, em particular pneumonia intersticial, foram relatadas após administração de lipegfilgrastim. Pacientes com história recente de infiltrados pulmonares ou pneumonia podem apresentar risco maior de tais reações adversas.

O início de sintomas pulmonares, tais como tosse, pirexia e dispneia em associação com sinais radiológicos de infiltrados pulmonares, deterioração da função pulmonar e aumento do número de neutrófilos podem ser sinais preliminares de Síndrome de Desconforto Respiratório Agudo (SDRA). Em tais circunstâncias o tratamento com Lipegfilgrastim deve ser descontinuado sob critério médico e o tratamento adequado deve ser administrado.

Reações Adversas Vasculares

Síndrome de extravasamento capilar foi relatada após administração de G-CSF ou derivados, e é caracterizada por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Pacientes que apresentarem sintomas de síndrome de extravasamento capilar devem ser cuidadosamente observados e devem receber tratamento sintomático apropriado, que pode incluir a necessidade de cuidado intensivo.

Pacientes com Anemia Falciforme

Crise falcêmica foi associada ao uso de G-CSF e derivados em pacientes com anemia falciforme. Portanto, o profissional médico deve ter cautela ao administrar este medicamento para pacientes com anemia falciforme, monitorar os parâmetros clínicos apropriados e resultados laboratoriais, e estar atento à possível associação de lipegfilgrastim com aumento do baço e crise vasoclusiva.

Hipocalemia

Hipocalemia pode ocorrer durante o tratamento com lipegfilgrastim. Em pacientes com risco aumentado de hipocalemia devido à doença de base ou medicamentos concomitantes, é recomendado monitorar cuidadosamente o nível sérico de potássio e controlá-lo, se necessário.

Excipientes

Lipegfilgrastim contém sorbitol em sua formulação. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar este medicamento.

Lipegfilgrastim contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por seringa preenchida; sendo assim, é essencialmente livre de sódio.

Gravidez

Existem dados muito limitados (menos de 300 casos) sobre o uso de lipegfilgrastim em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso deste medicamento durante a gravidez.

Categoria C de risco na gravidez: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não se sabe se o lipegfilgrastim ou qualquer dos seus metabólitos são excretados através do leite humano. Risco ao lactente não pode ser excluído. A lactação deve ser descontinuada durante o tratamento com Lipegfilgrastim.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis. Estudos pré-clínicos com G-CSF e derivados não indicaram efeitos danosos em relação à fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Este medicamento não apresenta nenhuma ou praticamente nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Resultado da Eficácia

A eficácia e a segurança da dose de lipegfilgrastim por ciclo quimioterápico foram investigadas em dois estudos clínicos pivotais randomizados, duplo-cegos, conduzidos com pacientes submetidos à quimioterapia mielossupressiva.

O primeiro estudo clínico pivotal (fase III), XM22-03, consistiu de um estudo controlado por ativo, conduzido com 202 pacientes com câncer de mama de estágio II-IV que receberam até 4 ciclos de quimioterapia consistindo de doxorrubicina e docetaxel. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber 6 mg de lipegfilgrastim ou 6 mg de pegfilgrastim. O estudo demonstrou a não inferioridade da dose de 6 mg de lipegfilgrastim em relação à dose de 6 mg de pegfilgrastim no desfecho primário, duração da neutropenia grave (DSN) no primeiro ciclo de quimioterapia (vide Tabela 1 abaixo).

Tabela 1. DSN, SN e FN no ciclo 1 do estudo XM22-03 (ITT)

	Pegfilgrastim 6 mg (n = 101)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101)
DSN
Média ± DP (d)	0,9 ± 0,9	0,7 ± 1,0
Δ LS médio	-0,186
95% CI	-0,461 à 0,089
SN
Incidência (%)	51,5	43,6
FN
Incidência (%)	3,0	1,0
Δ LS médio (diferença do método dos quadrados mínimos lipegfilgrastim - pegfilgrastim) e CI de análise de regressão de Poisson multivariada

DSN: Duração da neutropenia grave.
SN: Neutropenia grave.
FN: Neutropenia febril.
ITT: População com intenção de tratar.

O segundo estudo clínico pivotal (fase III), XM22-04, consistiu de um estudo controlado por placebo, conduzido com 375 pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas que receberam até 4 ciclos de quimioterapia consistindo de cisplatina e etoposídeo. Os pacientes foram randomizados 2:1 para receber 6 mg de lipegfilgrastim ou placebo.

Os resultados deste estudo são apresentados na Tabela 2. Quando o estudo principal foi finalizado, a incidência de morte era de 7,2% (placebo) e de 12,5% (6 mg de lipegfilgrastim), apesar de que após o período de acompanhamento de 360 dias a incidência geral de morte era similar entre placebo e lipegfilgrastim (44,8% e 44,0%; população de segurança).

	Placebo (n = 125)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 250)
FN
Incidência (5)	5,6	2,4
95% CI	0,121 à 1,260
p valor	0,1151
DSN
Média ± DP (d)	2,3 ± 2,5	0,6 ± 1,1
Δ LS médio	-1,661
95% CI	-2,089 à -1,232
p valor	< 0,0001
SN
Incidência (%)	59,2	32,1
Odds ratio	0,325
95% CI	0,206 à 0,512
p valor	< 0,0001
Δ LS médio (diferença do método dos quadrados mínimos lipegfilgrastim - placebo), CI e p valor de análise de regressão de Poisson multivariada Odds ratio (lipegfilgrastim/placebo), CI e p valor de análise de regressão logística multivariada

DSN: Duração da neutropenia grave.
SN: Neutropenia grave.
FN: Neutropenia febril.

Características Farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: Imunoestimuladores, Fatores Estimuladores de Colônias.

Código ATC: L03AA14.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Lipegfilgrastim, a substância ativa Lipegfilgrastim, é um conjugado covalente do filgrastim com uma molécula de metoxipolietilenoglicol (PEG) através de um carboidrato ligante, que consiste de glicina, ácido N-acetilneuramínico e N- acetilgalactosamina.

O peso molecular médio do lipegfilgrastim é aproximadamente 39 kDa, do qual a porção proteica representa cerca de 48%. O G-CSF humano é uma glicoproteína que regula a produção e liberação de neutrófilos funcionais da medula óssea.

O filgrastim é uma forma recombinante não-glicosilada do metionil G-CSF humano. O lipegfilgrastim é uma forma de duração prolongada do filgrastim, devido à redução da depuração renal. O lipegfilgrastim se liga ao receptor do G-CSF humano, assim como o filgrastim e o pegfilgrastim.

Efeitos Farmacodinâmicos

O lipegfilgrastim e o filgrastim induziram um aumento marcante do número de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas da administração, com aumento menor do número de monócitos e/ou linfócitos. Estes resultados sugerem que a porção G-CSF do lipegfilgrastim confere a atividade esperada deste fator de crescimento: estimulação da proliferação de células progenitoras hematopoiéticas, diferenciação em células maduras e liberação no sangue periférico.

Este efeito inclui não apenas a linhagem neutrofílica, mas se estende a outros progenitores de linhagem única ou múltipla linhagens e progenitores multilinhagens e células hematopoiéticas pluripotentes. G-CSF também estimula as atividades antibacterianas dos neutrófilos, incluindo a fagocitose.

Propriedades Farmacocinéticas

Gerais

Voluntários Sadios

Em 3 estudos clínicos (XM22-01, XM22-05 e XM22-06) conduzidos com voluntários sadios, a concentração sanguínea máxima do lipegfilgrastim foi atingida após uma mediana de 30 à 36 horas, e a meia-vida terminal média variou entre 32 à 62 horas, após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim.

Após injeção subcutânea de 6 mg de lipegfilgrastim em três locais diferentes (porção superior do braço, abdômen e coxa) em voluntários sadios, a biodisponibilidade (concentração máxima e área sob a curva [AUC]) foi menor após administração na coxa, quando comparada com a injeção subcutânea no abdômen e na porção superior do braço. Neste estudo limitado (XM22-06), a biodisponibilidade do lipegfilgrastim e as diferenças observadas entre os locais de administração foram maiores em indivíduos do sexo masculino quando comparado com indivíduos do sexo feminino. No entanto, os efeitos farmacodinâmicos foram semelhantes e independeram do sexo e do local de aplicação.

Metabolismo

O lipegfilgrastim é metabolizado através de degradação intra ou extracelular por enzimas proteolíticas. O lipegfilgrastim é internalizado pelos neutrófilos (processo não linear), e então degradado no interior da célula por enzimas proteolíticas endógenas. A via linear está provavelmente relacionada à degradação proteica extracelular por elastase neutrofílica e outras proteases plasmáticas.

Interações Farmacológicas

Dados in vitro indicam que o lipegfilgrastim apresenta pouco ou nenhum efeito direto ou mediado pelo sistema imune, na atividade de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Portanto, o lipegfilgrastim provavelmente não afeta o metabolismo através de enzimas humanas do complexo citocromo P450.

Populações Especiais

Pacientes com Câncer

Em 2 estudos clínicos (XM22-02 e XM22-03) conduzidos com pacientes com câncer sendo tratados com quimioterapia que consistia de doxorrubicina e docetaxel, as médias das concentrações sanguíneas máximas de 227 e 262 ng/mL foram atingidas após tempos medianos para concentração máxima (tmáx) de 44 e 48 horas.

As meias-vidas terminais médias foram, aproximadamente, 29 e 31 horas após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o primeiro ciclo de quimioterapia. Após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o quarto ciclo, as concentrações sanguíneas máximas foram inferiores do que as observadas no primeiro ciclo (valores médios de 77 e 111 ng/mL) e foram atingidas após tmáx mediano de 8 horas. As meias-vidas terminais no quarto ciclo foram de, aproximadamente, 39 e 42 horas.

Em um estudo clínico (XM22-04) conduzido com pacientes com câncer pulmonar de células não pequenas tratados com quimioterapia que consistia de cisplatina e etoposídeo, a concentração sanguínea máxima média de 317 ng/mL foi atingida após tmáx mediano de 24 horas e a meia-vida terminal média foi de, aproximadamente, 28 horas após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o primeiro ciclo quimioterápico.

Após injeção subcutânea única de 6 mg de lipegfilgrastim durante o quarto ciclo, a concentração sanguínea máxima média de 149 ng/mL foi atingida após tmáx mediano de 8 horas e a meia-vida terminal média foi de, aproximadamente, 34 horas.

O lipegfilgrastim parece ser eliminado principalmente por depuração mediada por neutrófilos, que se torna saturada em altas doses. Consistente com o mecanismo de depuração autocontrolado, a concentração sérica de lipegfilgrastim reduz lentamente durante o nadir neutrofílico transiente induzido pela quimioterapia, e reduz rapidamente após o início da recuperação neutrofílica (vide Figura 1 abaixo).

Figura 1: Perfil da concentração sérica mediana de lipegfilgrastim e ANC mediana em pacientes tratados com quimioterapia após injeção de dose única de lipegfilgrastim 6 mg

ANC: Contagem absoluta de neutrófilos.

Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática

Devido ao mecanismo de depuração mediado por neutrófilos, não se espera que a farmacocinética do lipegfilgrastim seja afetada por insuficiência renal ou hepática.

Pacientes Idosos

Dados limitados nesta população indicam que a farmacocinética do lipegfilgrastim em pacientes idosos (65-74 anos) é semelhante à observada em pacientes jovens. Não existem dados de farmacocinética disponíveis em pacientes com idade superior a 75 anos.

Pacientes com Sobrepeso

Tendência no sentido de redução da exposição ao lipegfilgrastim foi observada com o aumento do peso corpóreo. Tal fato pode resultar em resposta farmacodinâmica reduzida em pacientes com sobrepeso (> 95 kg). Consequente decréscimo na eficácia nessa população não pode ser excluído com base nos dados disponíveis.

Imunogenicidade

Foi realizada análise de anticorpos antifármaco de 579 pacientes e voluntários saudáveis tratados com lipegfilgrastim, 188 pacientes e voluntários saudáveis tratados com pegfilgrastim e 121 pacientes tratados com placebo.

Anticorpos específicos para o fármaco, emergentes após o início do tratamento, foram detectados em 0,86% dos indivíduos que receberam lipegfilgrastim, em 1,06% dos indivíduos que receberam pegfilgrastim e em 1,65% dos indivíduos que receberam placebo. Não foram observados anticorpos neutralizadores para lipegfilgrastim.

Dados de Segurança Pré-Clínica

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança, toxicidade de dose única e doses múltiplas e tolerância local.

Em um estudo de toxicidade sobre a reprodução e desenvolvimento em coelhos, aumento na incidência de perda pós-implantação e aborto foi observado em altas doses de lipegfilgrastim, provavelmente devido ao efeito farmacodinâmico exagerado específico para coelhos. Não existem evidências de que o lipegfilgrastim seja teratogênico. Tais achados são consistentes com os do G-CSF e derivados.

Informação indexada sobre o G-CSF e derivados não revelam evidências de efeitos sobre a fertilidade e desenvolvimento fetal em ratos ou efeitos pré/pós-natal diferentes daqueles relacionados à toxicidade materna.

Existem evidências de que o filgrastim e o pegfilgrastim possam ser transportados em baixos níveis através da placenta em ratos, apesar de não existirem informações disponíveis sobre o lipegfilgrastim. A relevância desses achados para humanos é desconhecida.