Bula do Maviret

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é destinado ao tratamento da infecção crônica (longo prazo) pelo vírus da hepatite C (HCV) genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em pacientes sem cirrose e com cirrose compensada.

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) apresenta-se em comprimido único contendo as substâncias ativas glecaprevir e pibrentasvir, dois agentes antivirais de ação direta, inibidores de proteínas, que atuam em múltiplas etapas do ciclo de vida do vírus da hepatite C (HCV). Desta forma, Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) impede a multiplicação do vírus e infecção de novas células, permitindo que a infecção seja permanentemente eliminada do organismo.

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é contraindicado para pacientes:

• Com deficiência grave do funcionamento do fígado (insuficiência hepática grave também conhecida como Child-Pugh C);
• Que fazem uso dos medicamentos atazanavir (utilizado para o tratamento de infecção por HIV) e rifampicina (utilizado para o tratamento de infecções diversas).

As tabelas abaixo (Tabelas 1 e 2) apresentam a duração de tratamento recomendada de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) para pacientes adultos e pediátricos acima de 12 anos, infectados apenas com HCV e para aqueles que apresentam infecção por HIV-1/HCV GT 1 a 4, com comprometimento compensado do fígado (com ou sem cirrose), com ou sem doença dos rins (incluindo aqueles que estão em diálise).

Tabela 1. Duração de tratamento recomendada para pacientes que nunca foram tratados anteriormente

População de pacientes	Duração de tratamento recomendada
	Sem cirrose	Com cirrose (Child-Pugh A)
Genótipos 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 semanas
Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1 a 4

Tabela 2. Duração de tratamento recomendada para pacientes previamente tratados

População de pacientes	Duração de tratamento recomendada
	Sem cirrose	Com cirrose (Child-Pugh A)
Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 Previamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa	8 semanas	12 semanas
Genótipo 1 Previamente tratados com inibidores de NS3/4Ab	12 semanas
Genótipo 1 Previamente tratados com inibidores de NS5Ac	16 semanas
Genótipo 3 Previamente tratados com PR e/ou R e/ou SOFa
Incluindo pacientes coinfectados com HIV e HCV genótipos 1, 2 e 4

^a. Pacientes previamente tratados com regimes contendo (peg)interferon, ribavirina e / ou sofosbuvir (PR, SOF + PR, SOF + R), mas sem experiência de tratamento prévio com um inibidor de protease NS3/4A de HCV ou inibidor de NS5A de HCV.
^b. Pacientes previamente tratados com regimes contendo SMV + SOF ou SMV + PR ou BOC + PR ou TPV + PR.
^c. Pacientes previamente tratados com regimes contendo DCV + SOF, DCV + PR ou LDV + SOF.
PR = (peg)interferon + ribavirina; SOF = sofosbuvir; R = ribavirina; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; BOC = boceprevir; DCV = daclatasvir; LDV = ledipasvir.

Dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) recomendada para adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é um comprimido de dose fixa de glecaprevir e pibrentasvir.

A dose oral recomendada de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é de 3 comprimidos (300 mg glecaprevir / 120 mg pibrentasvir) por dia, ao mesmo tempo, administrados com alimentação.

A duração do tratamento para adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos está descrita nas tabelas 1 e 2 acima.

Pacientes com insuficiência renal (deficiência no funcionamento dos rins)

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes com qualquer grau de insuficiência renal, incluindo pacientes em diálise.

Pacientes com insuficiência hepática (deficiência no funcionamento do fígado)

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A). Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática severa (Child-Pugh C).

Uso por idosos

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes idosos.

População pediátrica

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Pacientes com transplante de fígado ou rim

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) pode ser utilizado por 12 semanas em pacientes com transplante de fígado ou rim. Um tratamento com duração de 16 semanas deve ser considerado para pacientes transplantados para os quais um tratamento por 16 semanas para pacientes não transplantados é atualmente indicado.

Pacientes com coinfecção por HCV genótipos 1 a 4 e HIV-1

A duração de tratamento deve seguir a recomendação das tabelas 1 e 2 acima. Consulte seu médico para recomendações adicionais sobre o uso e dose de agentes antirretrovirais para HIV.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar uma dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) e:

• Tiverem passado menos de 18 horas do horário em que normalmente administra o medicamento, tome a dose esquecida, com alimentação, assim que possível. A próxima dose deve ser tomada normalmente em seu horário usual.
• Tiverem passado mais de 18 horas do horário em que normalmente administra o medicamento, não tome a dose esquecida. A dose seguinte deve ser tomada normalmente em seu horário usual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Risco de reativação do vírus da hepatite B (HBV)

Casos de reativação da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) em pacientes infectados por ambos os vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV), incluindo alguns casos que resultaram em falha na função do fígado (falência hepática) ou morte, têm sido reportados durante o tratamento com medicamentos da mesma classe de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir), ou seja, com agentes antivirais de ação direta.

Seu médico deve realizar um teste para detecção da presença do vírus da hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes infectados com ambos os vírus da hepatite B e C, incluindo aqueles com infecção passada pelo vírus da hepatite B, estão sob risco de reativação e, por isso, devem ser monitorados e acompanhados de acordo com as práticas clínicas atuais.

Potenciais efeitos do clearance do HCV devido agentes antivirais de ação direta – Efeito da Classe Terapêutica

O tratamento para hepatite C (HCV) pode levar a melhora da função do fígado e por consequência melhorar o controle da glicemia, principalmente em pacientes diabéticos. Casos raros de hipoglicemia sintomática foram relatados com o tratamento de HCV. Dessa forma, recomenda-se monitorar cuidadosamente os níveis de glicose no sangue em pacientes diabéticos para determinar se o ajuste de dose da medicação antidiabética é necessário.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) não influencia na capacidade de conduzir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento contém lactose.

A avaliação de segurança de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) é derivada dos estudos clínicos de registro conduzidos com adultos durante seu desenvolvimento.

A proporção geral de indivíduos que descontinuaram permanentemente o tratamento em decorrência de reações adversas foi de 0,1% dos pacientes que receberam Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir).

Nos estudos clínicos, a reação adversa (evento adverso considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia (dor de cabeça) e fadiga (cansaço) em pacientes tratados com Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas.

As reações adversas observadas com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas foram cefaleia (13,2%), fadiga (11,4%) e náusea (7,6%).

As reações adversas são listadas por frequência, definidas como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Fadiga (cansaço), cefaleia (dor de cabeça).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Náusea (enjoo).

Não houve diferença na segurança geral para pacientes que receberam Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e gravidade das reações em pacientes com cirrose foram comparáveis ao observado em pacientes sem cirrose. O perfil de segurança global em pacientes coinfectados HCV/HIV-1 foi similar ao observado em pacientes monoinfectados por HCV.

Reações adversas em pacientes adultos com insuficiência renal severa incluindo pacientes sob diálise

A segurança de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) em pacientes com doença renal crônica (incluindo pacientes em fase avançada/em diálise), com infecção pelo vírus da hepatite C genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi avaliada e as reações adversas mais comuns em pacientes tratados com Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (coceira) e fadiga (cansaço). As reações adversas observadas com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam o tratamento com Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas foram prurido (17,3%), fadiga (11,5%), náusea (8,7%), astenia (6,7%) e cefaleia (5,8%).

Abaixo constam as reações adversas que ocorreram com frequência igual ou maior que 5% em pacientes que receberam Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 12 semanas:

As reações adversas são listadas por frequência, definidas como:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Prurido (coceira), fadiga (cansaço).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Náusea (enjoo), astenia (fraqueza), cefaleia (dor de cabeça).

Reações adversas em pacientes adolescentes (crianças acima de 12 anos)

• A segurança de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) em indivíduos adolescentes (crianças acima de 12 anos) infectados pelo vírus da hepatite C GT 1-6 é baseada nos dados obtidos através do estudo de fase 2/3, aberto, que avaliou 47 pacientes entre 12 e menores que 18 anos, sob tratamento com Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) por 8 a 16 semanas (DORA parte 1). As reações adversas observadas foram comparáveis às observadas nos estudos clínicos realizados em adultos.

Reações adversas em Usuários de Drogas Injetáveis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides

A segurança de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) em UDI e aqueles em TAM com infecção por HCV GT 1- 6 é baseada em dados de estudos clínicos de Fase 2 e 3 nos quais 62 indivíduos identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis nos últimos 12 meses antes do início do Maviret^® [glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indivíduos identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis por mais de 12 meses antes do início do Maviret^® [glecaprevir/pibrentasvir]), e 3.282 indivíduos não relataram uso de drogas injetáveis (não UDI); 225 indivíduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indivíduos não relataram uso de TAM.

A segurança geral de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) foi similar entre indivíduos que se auto identificaram como UDI atual/recente, ex-UDI e aqueles que não relataram histórico de uso de drogas injetáveis. A segurança de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) também se mostrou similar entre indivíduos que relataram uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e aqueles que não relataram uso de TAM.

Reações adversas em pacientes com transplante de fígado ou rim

A segurança de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) foi avaliada em 100 pacientes que realizaram transplante de fígado ou rim com infecção crônica por HCV genótipos 1, 2, 3, 4 ou 6 sem cirrose (MAGELLAN-2). O perfil geral de segurança em pacientes transplantados foi comparável ao observado em pacientes não transplantados. As principais reações adversas observadas nos pacientes que receberam Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) durante 12 semanas foram dor de cabeça (17%), fadiga (cansaço; 16%), náusea (enjoo; 8%) e prurido (coceira; 7%). Nenhum paciente interrompeu permanentemente o tratamento devido a reações adversas.

Alterações laboratoriais

Elevações de bilirrubina sérica (substância produzida pelo fígado e armazenada na vesícula biliar) foram observadas. Tais alterações não trouxeram problemas clínicos para o paciente e foram passageiras. Poucas elevações acima de 2X o valor normal, associadas ao uso de Maviret^® (glecaprevir/ pibrentasvir) foram observadas (1%).

Experiência pós comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação de Maviret^® (glecaprevir/ pibrentasvir). Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

• Distúrbios do sistema imunológico: angioedema (inchaço da face, lábios, língua ou garganta).
• Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: prurido (coceira).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pacientes com insuficiência hepática (deficiência grave do funcionamento do fígado)

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática moderada (classificação Child-Pugh B).

Uso por idosos

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário para pacientes idosos.

População pediátrica

Nenhum ajuste de dose de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Gravidez

Os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres grávidas são limitados ou não existem. Como medida de segurança não se recomenda o uso de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação (lactação)

Não se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir são excretados no leite humano.

Em estudos de laboratório com animais foi observada a presença de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) no leite. Alerta-se, portanto, para esta possibilidade em humanos. A decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar/adiar o uso de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser avaliada levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento da hepatite C para a mãe.

Comprimido revestido 100 mg + 40 mg

Caixa mensal com 84 comprimidos revestidos divididos em 4 embalagens semanais cada uma contendo 7 blísteres com 3 comprimidos revestidos cada.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Cada comprimido revestido contém:

Glecaprevir (utilizado na forma de glecaprevir hidratado)	100 mg
Pibrentasvir	40 mg

Excipientes: copovidona, tocofersolana, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio, monocaprilato de propilenoglicol, hipromelose, lactose monoidratada, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

Se ingerir acidentalmente mais do que a dose recomendada, você deverá entrar em contato imediatamente com seu médico ou se dirigir ao pronto-socorro médico mais próximo o mais rápido possível. Leve consigo a bula e embalagem do medicamento para que o medicamento que você tomou possa ser facilmente identificado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações estabelecidas e potenciais

A administração de Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) juntamente com outros medicamentos pode aumentar ou diminuir os efeitos de ambos os medicamentos, trazendo riscos para o paciente. Converse com seu médico para que ele avalie quais medicamentos podem ou não ser administrados com Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir).

Abaixo, segue uma lista de alguns medicamentos para os quais deve haver avaliação de seu médico quanto à necessidade de acompanhamento dos efeitos esperados e/ou modificação de doses:

• Digoxina;
• Etexilato de dabigatrana;
• Carbamazepina;
• Medicamentos contendo etinilestradiol contendo mais de 20 µg, como contraceptivos orais;
• Erva-de-São-João (Hypericum perforatum);
• Darunavir, lopinavir, ritonavir, efavirenz;
• Pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina, lovastatina, sinvastatina;
• Ciclosporina;
• Antagonistas da vitamina K (anticoagulantes). 

Medicamentos sem interações clinicamente significativas com Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir)

Nenhum ajuste de dose é necessário quando Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) é coadministrado com os seguintes medicamentos:

• Abacavir, anlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistate, entricitabina, 20 µg ou menos de etinilestradiol, felodipino, lamivudina, lamotrigina, losartana, metadona, midazolam, naloxona, noretindrona ou outros contraceptivos contendo apenas progestina, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimo, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir desoproxila, tolbutamida e valsartana.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

A tabela abaixo resume os estudos clínicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos com infecção crônica pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a duração recomendada de tratamento.

Tabela 1. Estudos clínicos conduzidos com Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos com infecção por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6:

Genótipo (GT)	Estudo clínico	Resumo do desenho do estudo
Indivíduos nunca tratados e previamente tratados*, sem cirrose
GT 1	Endurance-1a	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=351) ou 12 semanas (n=352)
	Surveyor-1	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=34)
GT 2	Endurance-2	Pibrentasvir + Glecaprevir (n=202) ou placebo (n=100) por 12 semanas
	Surveyor-2b	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=199) ou 12 semanas (n=25)
GT 3	Endurance-3	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n=157) ou 12 semanas (n=233) sofosbuvir + daclatasvir por 12 semanas (n=115)
	Surveyor-2c	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (apenas pacientes nunca tratados) (n=29) ou 12 (n=76) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas
GT 4, 5, 6	Endurance-4	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=121)
	Surveyor-1	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=32)
	Surveyor-2	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n=58)
Indivíduos nunca tratados e previamente tratados* com cirrose
GT 1, 2, 4, 5, 6	Expedition-1	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=146)
GT3	Surveyor-2d	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (apenas pacientes nunca tratados) (n=64) ou 16 (apenas pacientes previamente tratados) semanas (n=51)
Pacientes com doença renal crônica Estágios 4 e 5, com ou sem cirrose
GT 1-6	Expedition-4	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n=104)
Indivíduos previamente tratados com inibidor da NS5A e/ou inibidor de protease, com ou sem cirrose
GT 1	Magellan-1e	Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 (n=25) ou 16 semanas (n=17)
Pacientes com coinfecção por HCV/HIV-1 com ou sem cirrose
GT 1-4	Expedition-2	Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (pacientes sem cirrose) (n=134) ou 12 semanas (pacientes com cirrose) (n=16)

*Indivíduos previamente tratados incluem tratamento prévio com (peg)IFN, e/ou RBV e/ou sofosbuvir.
^a O estudo incluiu 33 indivíduos coinfectados HCV/HIV-1.
^b GT2 no Surveyor-2: partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 54) ou 12 semanas (n = 25); GT2 no Surveyor-2 parte 4 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas (n = 145).
^c GT3 sem cirrose no Surveyor-2 partes 1 e 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 (n = 29) ou 12 semanas (n = 54); GT3 sem cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 22) ou 16 semanas (n = 22).
^d GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 2 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 24) ou 16 semanas (n = 4); GT3 com cirrose no Surveyor-2 parte 3 - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas (n = 40) ou 16 semanas (n = 47).
^e GT 1 pacientes tratados com inibidor de protease e nunca tratados com NS5A - Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas, no Magellan-1 parte 1 (n=11) e Magellan-1 parte 2 (n=14); GT 1 pacientes tratados com NS5A e nunca tratados com inibidor de protease - Pibrentasvir + Glecaprevir por 16 semanas no Magellan-1 parte 2 (n=17).

Valores séricos do RNA do HCV foram mensurados durante os estudos clínicos utilizando o teste de HCV, Roche Cobas AmpliPrep/Cobas Taqman (versão 2.0), com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/mL (com exceção dos estudos Surveyor-1 e Surveyor-2 que utilizaram o teste Rocha Cobas TaqMan com PCR-transcriptase reversa de tempo real (RT PCR) versão 2.0 com LIQ de 25 UI/mL). A resposta virológica sustentada (RVS12), definida como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas após o termino do tratamento, foi o desfecho primário em todos os estudos para determinar a faixa de cura do HCV.

Estudos clínicos em indivíduos nunca tratados ou previamente tratados com ou sem cirrose

Dos 2409 indivíduos com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) nunca antes tratados ou previamente tratados com combinação de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, a idade média foi de 53 anos (variação: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido tratados, 26,7% já haviam sido tratados com alguma combinação contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon; 40,3% apresentavam HCV genótipo 1; 19,8% apresentavam HCV genótipo 2; 27,8% apresentavam HCV genótipo 3; 8,1% apresentavam HCV genótipo 4; 3,4% apresentavam HCV genótipo 5-6; 13,1% apresentavam idade ≥ 65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam cirrose; 4,3% apresentavam insuficiência renal severa ou doença renal em estágio terminal; 20,0% apresentavam índice de massa corporal de ao menos 30 kg por m²; 7,7% apresentavam coinfecção por HIV 1 e os níveis basais medianos de RNA do HCV eram de 6,2 log10 UI/mL.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6

A eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos nunca tratados ou que haviam sido previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção crônica por HCV genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada em oito estudos utilizando durações de 8 ou 12 semanas Endurance-1, Endurance-2, Endurance-4, Surveyor-1 (Parte 2), Surveyor (Parte 1, Parte 2, Parte 4), Expedition-1, Expedition-2 e Expedition-4.

Endurance-1 foi um estudo randomizado (1:1) e aberto comparando a eficácia de 8 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir versus 12 semanas de tratamento em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo 1 com monoinfecção com HCV ou coinfectados com HCV/HIV 1 (n=33 pacientes). Endurance-2 foi um estudo randomizado (2:1) e controlado por placebo comparando a segurança de Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas versus placebo equivalente por 12 semanas em indivíduos não cirróticos com infecção pelo genótipo 2.

Endurance-4 foi um estudo de braço único, aberto, em indivíduos não cirróticos com infecção pelos genótipos 4, 5 ou 6. Surveyor-2 (Parte 4) incluiu um braço único aberto em pacientes infectados pelos genótipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. Expedition-1 foi um estudo de braço único aberto com indivíduos com cirrose compensada e infecção pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6.

Expedition-2 foi um estudo aberto, em indivíduos coinfectados com HCV genótipos 1 a 6 com HIV-1, em que indivíduos sem cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indivíduos com cirrose receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas.

Expedition-4 foi um estudo de braço único aberto em indivíduos infectados com genótipo 1-6 e com doença renal crônica estágios 4 e 5. Além disso, os braços de tratamento de estudos de Fase 2 que investigaram Pibrentasvir + Glecaprevir utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia foram incluídos (Surveyor-1 Parte 2 e Surveyor-2 Partes 1-2).

Tabela 2. Endurance-1, -2, -4, Surveyor-1, -2 e Expedition-1 e -4: RVS12 em indivíduos nunca tratados e indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção pelo genótipo 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam a duração recomendada:

^ Inclui 33 indivíduos coinfectados com HIV-1.
* Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
** Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com doença renal terminal recrutados no estudo Expedition-4, 97,8% (91/93) atingiram RVS12 sem falha virológica.

Indivíduos com infecção pelo genótipo 3

A eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos nunca tratados ou já tratados previamente com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção pelo HCV genótipo 3 foi demonstrada nos estudos clínicos Endurance-3 (indivíduos nunca tratados sem cirrose) e Surveyor-2 Parte 3 (indivíduos sem e com cirrose e/ou previamente tratados).

Endurance-3 foi um estudo parcialmente randomizado, aberto, ativamente controlado para o tratamento de pacientes nunca antes tratados. Os indivíduos foram randomizados (2:1) para Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas ou a combinação de sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo incluiu um terceiro braço (não randomizado) com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas. Surveyor-2 Parte 3 foi um estudo aberto, randômico para indivíduos não cirróticos previamente tratados para 12 ou 16 semanas de tratamento; além disso, o estudo avaliou a eficácia de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes com cirrose compensada e infecção pelo genótipo 3 em dois braços dedicados de tratamento utilizando duração de 12 semanas (apenas indivíduos nunca tratados) e 16 semanas (apenas previamente tratados).

Entre os indivíduos previamente tratados, 46% (42/91) falharam no tratamento prévio com sofosbuvir.

Tabela 3. Endurance-3: RVS12 em indivíduos nunca tratados, com infecção pelo genótipo 3, sem cirrose:

^a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
^b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Tabela 4. Surveyor-2 Parte 3: RVS12 em indivíduos com infecção pelo genótipo 3, com ou sem cirrose, que receberam a duração recomendada de tratamento:

-	Nunca antes tratados com cirrose	Previamente tratados com ou sem cirrose
	Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (N=40)	Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (N=69)
RVS	97.5% (39/40)	95.7% (66/69)
Resultado para indivíduos sem RVS12
Falha virológica durante o tratamento	0% (0/40)	1.4% (1/69)
Recidivaa	0% (0/39)	2.9% (2/68)
Outrob	2.5% (1/40)	0% (0/69)
RVS por condição de cirrose
Sem cirrose	NA	95.5% (21/22)
Com cirrose	97.5% (39/40)	95.7% (45/47)

^a Recidiva é definida como RNA de HCV ≥ LIQ após resposta ao final do tratamento entre indivíduos que completaram o tratamento.
^b Inclui indivíduos que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, não acompanhados, ou retirada do indivíduo.

Dos indivíduos infectados pelo genótipo 3 com doença renal em estágio terminal recrutados no estudo Expedition-4, 100% (11/11) atingiram RVS12.

Dentre todos os pacientes, com relação a função renal, estadiamento da cirrose ou coinfecção por HIV-1, que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) que receberam a duração recomendada do tratamento, 97,5% (1252/1284) atingiram RVS12 geral, enquanto que 0,3% (4/1284) apresentaram falha virológica durante o tratamento e 0,9% (11/1262) apresentaram recidiva após o tratamento.

Em indivíduos nunca tratados (NT), sem cirrose, que receberam a duração de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768) alcançaram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) tiveram falha virológica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva pós-tratamento.

Em indivíduos que receberam tratamento com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE), sem cirrose, que receberam a duração de tratamento recomendada, 98,2% (215/219) alcançaram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) tiveram falha virológica em tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva pós-tratamento.

Nos indivíduos que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE) com cirrose compensada que receberam a duração de tratamento recomendada, 97,0% (288/297) alcançaram RVS12 (dentre os quais 98,0% [192/196] de indivíduos nunca tratados atingiram RVS12), enquanto que 0,7% (2/297) apresentou falha virológica em tratamento e 1,0% (3/289) apresentou recidiva pós-tratamento.

Estudos clínicos em indivíduos previamente tratados com inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose

Magellan-1 foi um estudo randomizado, de múltiplas partes, aberto em 141 indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4 que apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado que explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram incluídos na análise). A Parte 2 (n=91) randomizou indivíduos com infecção pelos genótipos 1 ou 4, com ou sem cirrose, para 12 ou 16 semanas de tratamento com Pibrentasvir + Glecaprevir.

Dos 42 indivíduos infectados pelo genótipo 1, tratados nas Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade média foi de 58 anos (variação: 34 a 70 anos); 40% haviam sido tratados com inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose; 19% apresentavam idade ≥65 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43% apresentavam índice de massa corporal ≥ 30 kg/m²; 67% apresentavam níveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI por mL; 79% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1a, 17% apresentavam infecção pelo genótipo do subtipo 1b e 5% apresentavam infecção por genótipos não 1a/1b.

Devido às elevadas taxas de falha virológica e resistência aos tratamentos emergentes, os dados gerados não suportam o tratamento de pacientes infectados pelo genótipo 1 do HCV, que tenham sido previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores de protease NS3/4A e inibidores NS5A.

Tabela 5. Magellan-1: RVS12 em indivíduos previamente tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com ou sem cirrose compensada que receberam a duração recomendada do tratamento:

-	RVS de indivíduos tratados apenas com inibidores de protease1 (virgens de tratamento para inibidor de NS5A)	RVS de indivíduos tratados apenas com inibidor de NS5A2 (virgens de tratamento para inibidor de protease)
	Pibrentasvir + Glecaprevir 12 semanas (n=25)	Pibrentasvir + Glecaprevir 16 semanas (n=17)
RVS12	92% (23/25)	94% (16/17)
Resultados para pacientes que não apresentaram RVS12
Falha virológica durante o tratamento	0/25	6% (1/17)
Recidiva	0/25	0/16
Outros3	8% (2/25)	0/17

¹ Incluem pacientes que foram tratados com um regime contendo um inibidor de protease NS3/4A (simeprevir com sofosbuvir, ou simeprevir, boceprevir, ou telaprevir com interferon peguilado e ribavirina) e sem tratamento prévio com um inibidor NS5A.
² Incluem pacientes que foram tratados previamente com um regime contendo um inibidor NS5A (ledipasvir com sofosbuvir ou daclatasvir com interferon peguilado e ribavirina) e que nunca haviam sido tratados com um inibidor de protease NS3/4A.
³ Incluem pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, perda de monitoramento ou desistência do paciente.

Pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 com ou sem cirrose

Expedition-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes coinfectados com HCV/HIV-1. Pacientes não cirróticos receberam Pibrentasvir + Glecaprevir por 8 semanas e indivíduos com cirrose foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN ± ribavirina, ou sofosbuvir + ribavirina ± (peg)IFN, com exceção de indivíduos infectados por HCV genótipo 3, os quais eram todos virgens de tratamento.

Para pacientes virgens de tratamento para HIV, o critério de inclusão foi a contagem de CD4 ≥350 células/mm³. Para pacientes em tratamento estável com antirretroviral, o critério de inclusão foi a carga viral indetectável.

Dos 153 pacientes tratados, a idade média era de 45 anos (intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infecção pelo genótipo 1, 10 pelo genótipo 2, 26 pelo genótipo 3, 17 pelo genótipo 4, 3 pelo genótipo 6, 10,5% apresentavam cirrose, 83,7% eram do sexo masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia antirretroviral para o tratamento de HIV, 5,9% nunca haviam recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam contagem de células CD4 ≥350 células/mm³. Os antirretrovirais para tratamento do HIV previstos nos protocolos de estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir alafenamida), ABC (abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (emtricitabina), RAL (raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG (elvitegravir)/ COBI (colbicistate).

A presença de coinfecção pelo HIV-1 não afetou a eficácia. Em um estudo dedicado de coinfectados com HIV-1 ( Expedition-2), a taxa de RVS12 em indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 foi de 98% (150/153) com 1 (uma) falha virológica. Entre os indivíduos sem cirrose que receberam 8 semanas de Pibrentasvir + Glecaprevir, a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137), 99,1% (110/111) para indivíduos nunca tratados e 100% (26/26) para indivíduos previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-TE). Um indivíduo apresentou falha virológica e nenhum apresentou recidiva.

A taxa de RVS12 entre os indivíduos coinfectados com HCV/HIV-1 dos estudos Endurance-1 e Expedition-2, que não haviam recebido tratamento prévio ou que haviam recebido tratamento com PRS, conforme duração de tratamento recomendada foi de 98,2% (165/168).

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Pibrentasvir + Glecaprevir incluíram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos (13,8% do número total de pacientes nos estudos clínicos de Fase 2 e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade ≥ 65 anos (97,9%) foram similares àquelas dos pacientes com idade < 65 anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.

Características Farmacológicas

---

Pibrentasvir + Glecaprevir é um comprimido de combinação em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e pibrentasvir, para administração via oral.

Glecaprevir

O nome químico do glecaprevir é (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-[(1-metilclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a dodecahidro-1H,10H-9,12-metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida hidratada.

Sua fórmula molecular é C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso molecular do ativo é de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir é um pó cristalino branco a quase branco com solubilidade menor do que 0,1 a 0,3 mg/mL na variação de pH de 2 a 7 em 37ºC e é praticamente insolúvel em água mas é moderadamente solúvel em etanol.

Glecaprevir apresenta a seguinte estrutura molecular:

Pibrentasvir

O nome químico do pibrentasvir é metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5-difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metóxicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5 il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato.

Sua fórmula molecular é C57H65F5N10O8 e o peso molecular do ativo é 1113,18 g/mol. O pibrentasvir é um pó cristalino branco a quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1 mg/mL na variação de pH de 1 a 7 a 27ºC e é praticamente insolúvel em água mas livremente solúvel em etanol.

O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura molecular:

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Pibrentasvir + Glecaprevir é uma combinação em dose fixa de dois agentes antivirais de ação direta pangenotípicos, glecaprevir (inibidor da protease NS3/4A) e pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em múltiplas etapas do ciclo de vida viral do HCV.

Efeitos no eletrocardiograma

O efeito de glecaprevir (até 600 mg) com pibrentasvir (até 240 mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT ativamente controlado (moxifloxacina, 400 mg).

A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das concentrações terapêuticas, a combinação de glecaprevir e pibrentasvir não prolongou o intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos saudáveis são apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na análise da farmacocinética da população, o estado estacionário médio dos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir e pibrentasvir em pacientes infectados por HCV sem cirrose são fornecidos na Tabela 7.

Tabela 6. Propriedades farmacocinéticas dos componentes de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos saudáveis:

-	Glecaprevir	Pibrentasvir
Absorção
Tmax (h)a	5,0	5,0
Efeito da alimentação (em relação ao jejum)b	↑ 83-163%	↑ 40-53%
Distribuição
% Ligação a proteínas plasmáticas humanas	97,5	>99,9
Proporção sangue - plasma	0,57	0,62
Metabolismo
Metabolismo	Secundário, CYP3A	Nenhum
Eliminação
Principal via de eliminação	Biliar-fecal	Biliar-fecal
T1/2 (h)	6	13
% da dose excretada na urinac	0,7	0
% da dose excretada nas fezesc	92,1	96,6

^a T_max mediano seguido de doses únicas de glecaprevir e pibrentasvir em indivíduos saudáveis.
^b Exposições sistêmicas médias com alimentação com moderado a alto teor de gordura.
^c Administração de dose única de glecaprevir[¹⁴C] ou pibrentasvir[¹⁴C] em estudos de balanço de massa.

Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos de estado estacionário de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administração de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose:

Parâmetros farmacocinéticos	Glecaprevir	Pibrentasvir
Cmax (ng/mL)a	597 (150)	110 (49)
AUC24,ss (ng h/mL)a	4800 (198)	1430 (63)

^a Média geométrica (%CV) de valores de Cmax and AUC_24,ss individualmente estimados.

Em relação aos indivíduos saudáveis (N=230), C_max de glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC_24,ss foi similar (10% de diferença) em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose; C_max e AUC_24,ss de pibrentasvir foram 63% e 34% mais baixos, respectivamente.

Populações específicas

Raça / etnia

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário com base na raça ou etnia.

Gênero / peso

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário com base no sexo ou peso corporal.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética de Pibrentasvir + Glecaprevir em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose de Pibrentasvir + Glecaprevir é necessário para pacientes idosos. A análise da farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HCV demonstrou que dentre a variação de idade avaliada (18 a 88 anos), a idade não apresentou efeito clinicamente relevante na exposição ao glecaprevir ou pibrentasvir.

Insuficiência renal

Os valores de AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram ≤ 56% maiores em indivíduos não infectados com HCV com insuficiência renal leve, moderada, severa ou com doença renal em estágio terminal que não estavam sob diálise em comparação a indivíduos com a função renal normal. AUC de glecaprevir e pibrentasvir foram similares com ou sem diálise (≤ 18% de diferença) em pacientes dependentes de diálise não infectados pelo HCV. Na análise farmacocinética populacional de indivíduos infectados pelo HCV, valores de AUC 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir foram observados em pacientes com doença renal terminal, com ou sem diálise, em comparação a indivíduos com função renal normal.

De forma geral, as alterações nas exposições de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência renal com ou sem diálise não foram clinicamente relevantes.

Insuficiência hepática

Na dose clínica, em comparação a indivíduos não infectados por HCV com função hepática normal, a AUC de glecaprevir foi 33% maior em indivíduos com Child-Pugh A, 100% em indivíduos com Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indivíduos com Child-Pugh C. A AUC do pibrentasvir foi similar em indivíduos com Child-Pugh A, 26% maior em indivíduos com Child-Pugh B, e 114% maior em indivíduos com Child-Pugh C.

A análise farmacocinética da população demonstrou que após a administração de Pibrentasvir + Glecaprevir em indivíduos infectados por HCV com cirrose compensada, a exposição do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposição do pibrentasvir foi similar aos indivíduos infectados pelo HCV não cirróticos.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Glecaprevir:

O glecaprevir é um inibidor pangenotípico da protease NS3/4A de HCV, a qual é necessária para clivagem proteolítica da poliproteína codificada do HCV (em formas maduras das proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e essencial para replicação viral. Em um ensaio bioquímico, glecaprevir inibiu a atividade proteolítica de enzimas NS3/4A recombinantes de isolados clínicos de HCV genótipos 1a, 1b, 2a, 3b, 3a, 4a, 5aq e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.

Pibrentasvir:

Pibrentasvir é um inibidor pangenotípico da NS5A de HCV, a qual é essencial para replicação viral e montagem do vírion. O mecanismo de ação do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de resistência à droga.

Atividade antiviral

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de longa extensão ou quiméricos que codificam NS3 ou NS5 de cepas de laboratórios são apresentadas na tabela a seguir.

Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de linhas celulares de HCV genótipos 1-6:

Subtipo de HCV	EC50 glecaprevir, nM	EC50 pibrentasvir, nM
1a	0.85	0.0018
1b	0.94	0.0043
2a	2.2	0.0023
2b	4.6	0.0019
3a	1.9	0.0021
4a	2.8	0.0019
5a	ND	0.0014
6a	0.86	0.0028

ND: não disponível.

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons quiméricos que codificam NS3 ou NS5A de isolados clínicos são apresentados a seguir.

Tabela 11. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons transientes contendo NS3 ou NS5A de isolados clínicos de HCV genótipos 1-6:

ND: não disponível.

Atividade in vitro combinada

A avaliação da combinação de glecaprevir e pibrentasvir demonstrou não haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios de replicons do HCV genótipo 1 em cultura celular.

Resistência

Em cultura celular: substituições de aminoácidos em NS3 ou NS5A selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.

Substituições importantes para a classe de inibidores de protease de HCV nas posições 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em NS3 não impactaram a atividades de glecaprevir. Substituições de aminoácidos na posição 168 em NS3 não apresentou impacto no genótipo 2, enquanto algumas substituições na posição 168 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir em até 55 vezes (genótipos 1,3, 4), ou reduziram a suscetibilidade em > 100 vezes (genótipo 6). Algumas substituições na posição 156 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir (genótipos 1 a 4) em > vezes. Substituições na posição de aminoácido 80 não reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir com exceção para Q80R no genótipo 3a, a qual reduziu a suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.

Substituições isoladas importantes para a classe de inibidores de NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em N5A em genótipos 1 a 6 não impactaram a atividade de pibrentasvir. Especificamente no genótipo 3a, A30K ou Y93H não impactou a atividade de pibrentasvir. Algumas combinações de substituições nos genótipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no genótipo 3a) demonstraram reduções na suscetibilidade ao pibrentasvir.

Em estudos clínicos

Estudos em indivíduos que nunca foram tratados e indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose

Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indivíduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas nos estudos de Fase 2 e 3 apresentaram falha virológica (2 com infecção pelo genótipo 1, 2 pelo genótipo 2, 18 infectados pelo genótipo 3).

Dentre os 2 indivíduos infectados pelo genótipo 1 que apresentaram falha virológica, um apresentou substituições emergentes do tratamento A156V em BS3 e Q30R/L31M/H85D em NS5A e um apresentou Q30R/H85D (enquanto Y93N estava presente no momento basal e após tratamento) em NS5A.

Dos 2 indivíduos com infecção pelo genótipo 2, nenhuma substituição emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A (o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e após tratamento nos dois indivíduos).

Entre os 18 indivíduos com infecção pelo genótipo 3, tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 8, 12 ou 16 semanas que apresentaram falha virológica, substituições emergentes do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram observadas em 11 indivíduos. A166S ou Q168R estavam presentes no momento basal e após tratamento em 5 indivíduos. Substituições em NS5A emergentes do tratamento M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H foram observadas em 16 indivíduos, e 13 indivíduos apresentaram A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e após o tratamento.

Estudos em indivíduos com ou sem cirrose que foram previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou NS5A

Dez dos 113 indivíduos tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir no estudo Magellan 1 por 12 ou 16 semanas apresentaram falha virológica.

Dos 10 indivíduos infectados pelo HCV genótipo 1 com falha virológica, substituições em NS3 emergentes do tratamento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indivíduos. Cinco dos 10 indivíduos apresentaram combinações de V36M, Y56H, R155K/T ou D268A/E em NS63 no momento basal e após o tratamento. Todos os indivíduos infectados pelo genótipo 1 com falha virológica apesentaram uma ou mais substituições basais em NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleção de P32, H58C/D ou Y93H com substituições adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indivíduos no momento da falha.

Efeitos dos polimorfismos de aminoácidos de HCV na resposta ao tratamento

Uma análise agrupada de indivíduos que nunca foram tratados e que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir que receberam Pibrentasvir + Glecaprevir nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foi realizada para avaliar a associação entre polimorfismos basais e resultados do tratamento e para descrever as substituições observadas na falha virológica.

Polimorfismos basais referentes a uma sequência de referência de subtipo específico nas posições de aminoácidos 155, 156 e 168 em NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 92 em NS5A foram avaliados e a um limite de detecção de 15% por sequenciamento de próxima geração. Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dos indivíduos com infecção pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dos indivíduos com infecção pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6:

Polimorfismos basais nos genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 não impactaram o resultado do tratamento.

Genótipo 3:

Dos 309 indivíduos com infecção pelo genótipo 3 que receberam o tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 não impactaram o resultado do tratamento. Todos os indivíduos [100% (15/15)] com Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indivíduos que receberam o tratamento recomendado, 75% (15/20) com A30K em NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indivíduos infectados pelo genótipo 3 com cirrose compensada que receberam o tratamento recomendado, 100% (18/18) que apresentaram polimorfismo basal em NS5A atingiram RVS12.

Resistência cruzada

Dados in vitro indicam que a maioria das substituições associadas à resistência em NS5A nas posições de aminoácidos 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resistência ao ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram suscetíveis ao pibrentasvir.

Glecaprevir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS5A, enquanto pibrentasvir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS3. Os dois ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra substituições associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos e não nucleotídeos de NS5B.

No estudo Magellan-1, indivíduos que falharam à terapia anterior com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com Pibrentasvir + Glecaprevir por 12 ou 16 semanas. As sequências basais foram analisadas por sequenciamento de próxima geração com limite de detecção de 15%. Uma ou mais das substituições a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos indivíduos com infecção pelo genótipo 1: K24Q/R (n=4), L/M228A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=9), L31I/M/V (n=14), H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).

Dos 23 indivíduos previamente tratados com (peg)interferon que nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12 semanas do tratamento, 2 indivíduos apresentaram polimorfismos em NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indivíduos atingiram RVS12.

Dentre os 32 indivíduos previamente tratados com inibidores de NS5A (com ou sem experiência prévia com (peg)interferon) que receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100% (1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indivíduos com polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.

Maviret^® (glecaprevir/pibrentasvir) deve ser mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

O comprimido revestido de liberação imediata contendo 100 mg de glecaprevir e 40 mg de pibrentasvir é apresentado como um comprimido de coloração rosa, revestido, oblongo, biconvexo, com gravação “NXT” em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.9860.0013

Farm. Resp.:
Joyce M. C. Camargo
CRF-SP nº 17.077

Fabricado por:
Fournier Laboratories Ireland Ltd.
Cork – Irlanda

Embalado por:
AbbVie GmbH & Co. KG
Ludwigshafen – Alemanha

Importado por:
AbbVie Farmacêutica Ltda
Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C
São Paulo – SP
CNPJ: 15.800.545/0001-50

Venda sob prescrição médica.