Bula do Metalyse

Metalyse é indicado para o tratamento trombolítico (dissolução do coágulo) em casos de infarto agudo do miocárdio (ataque cardíaco).

No infarto agudo do miocárdio, o fluxo de sangue para o músculo do coração é interrompido por um coágulo. O tenecteplase, substância ativa de Metalyse, atua estimulando a dissolução de coágulos. Com a ação do Metalyse, o coágulo é dissolvido para restaurar o fluxo de sangue para o músculo do coração.

Você não deverá usar Metalyse se:

• Tem hemorragia importante atualmente ou teve nos últimos 6 meses; estiver em tratamento com medicamento anticoagulante oral (que evita a formação de coágulos no sangue, como a varfarina) e a efetividade deste tratamento estiver confirmada pelo médico; teve alguma lesão anterior no sistema nervoso central (como um tumor, aneurisma, tiver passado por uma cirurgia no crânio, ou na coluna); tem hipertensão arterial (pressão alta) grave e não controlada; fez cirurgia de grande porte, ou biópsia de um órgão sólido (como fígado ou pulmão) nos últimos 2 meses, tiver um trauma recente na cabeça ou crânio; passou por um procedimento de ressuscitação cardiopulmonar que tenha sido traumático ou prolongado (mais de 2 minutos) nas últimas 2 semanas; tem problemas graves do fígado, inclusive insuficiência hepática, cirrose, hipertensão portal (varizes esofágicas) e hepatite em atividade; tem úlcera gástrica (de estômago) ou duodenal (no intestino) em atividade; tem tumor que aumente o seu risco de sangramento; está com inflamação no pâncreas (pancreatite aguda); tem alergia ao tenecteplase, à gentamicina (resíduo do processo de fabricação) ou a qualquer componente da fórmula; teve acidente vascular cerebral (derrame) hemorrágico ou de origem desconhecida; teve infarto cerebral (derrame cerebral isquêmico) ou ataque isquêmico transitório (interrupção temporária do fluxo de sangue no cérebro) nos últimos 6 meses.

Este medicamento se destina à injeção intravenosa (na veia) sob a supervisão de médico devidamente treinado para esse tratamento.

Metalyse deve ser administrado o mais rápido possível após o início dos sintomas levando-se em conta o peso corpóreo, e sua dose máxima é de 10000 unidades (50 mg de tenecteplase).

O volume necessário para a administração da dose correta pode ser calculado conforme o seguinte esquema:

Peso corpóreo do paciente (kg)	Tenecteplase (U)	Tenecteplase (mg)	Volume correspondente à solução reconstituída (mL)
<60	6000	30	6
≥60 a <70	7000	35	7
≥70 a <80	8000	40	8
≥80 a <90	9000	45	9
≥90	10000	50	10

A dose necessária deve ser administrada como um único bolus (aplicação rápida) na veia, durante aproximadamente 5 a 10 segundos.

Pode-se usar um acesso venoso preexistente para a administração de Metalyse, desde que tenha sido utilizado somente para a administração de solução de cloreto de sódio a 0,9%.

O acesso venoso deve ser lavado após a injeção de Metalyse para aplicação adequada da droga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Este medicamento se destina à injeção intravenosa (na veia) sob a supervisão de médico devidamente treinado para esse tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou de cirurgião-dentista.

Metalyse deve ser prescrito por médicos com experiência com esse tratamento, e em condições de monitorar o seu uso, além de ter disponíveis medicamentos e equipamentos para ressuscitação. Isto não impede o uso de Metalyse antes da chegada ao hospital, por exemplo, em uma ambulância. Metalyse não deve ser usado se estiver programada imediata desobstrução da artéria do coração por meio de cateterismo.

A complicação mais frequente durante o tratamento com Metalyse é o sangramento. O uso concomitante de heparina pode contribuir para ocorrência de sangramento.

Sob as condições a seguir, deve-se avaliar cuidadosamente o uso de Metalyse por causa dos riscos potenciais de hemorragia:

• Pressão arterial sistólica (o número mais alto na medida da pressão arterial) maior que 160 mmHg;
• Sangramento gastrintestinal ou geniturinário nos últimos 10 dias;
• Qualquer injeção intramuscular recente (últimos 2 dias);
• Paciente com idade acima de 75 anos;
• Peso corpóreo abaixo de 60 Kg;
• Doença vascular cerebral;
• Se você estiver tomando anticoagulante oral, seu médico poderá usar Metalyse se o anticoagulante não estiver sendo efetivo.

Podem ocorrer arritmias (alteração do ritmo cardíaco) após o sangue voltar a circular no músculo do coração, que podem requerer tratamento convencional para arritmias e/ou podem levar à parada cardíaca e a morte. O uso de Metalyse pode aumentar o risco de tromboembolismo (a migração de coágulos) em pacientes com trombo no lado esquerdo do coração.

Não há dados disponíveis sobre os impactos de Metalyse na fertilidade. Há dados limitados sobre o uso de Metalyse em mulheres grávidas. Metalyse não é considerado causador de danos ao embrião ou feto.

Não se sabe se o princípio ativo de Metalyse é excretado no leite humano.

Em caso de utilização por pacientes amamentando, consulte orientação médica para avaliar a interrupção da amamentação nas primeiras 24 horas após o uso de Metalyse.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso de Metalyse em crianças (abaixo de 18 anos) não é recomendado, pois não há dados disponíveis sobre segurança e eficácia nesta população.

As principais reações adversas do tratamento com Metalyse (tenecteplase) estão ligados a sangramentos.

Resumo tabulado de reações adversas

Na tabela abaixo são apresentadas as reações adversas, classificadas pelo sistema MedDRA de classificação de órgãos:

---	Reações adversas	Frequência
Distúrbios do sistema imunológico	Reação anafilactóide (semelhante à alérgica)	Rara
Distúrbios do sistema nervoso	Hemorragias dentro do crânio (sangramento intracerebral (dentro) e subaracnóidea (em torno do cérebro), acidente vascular cerebral (derrame) hemorrágico ou transformação de não hemorrágico em hemorrágico)	Incomum
	Hematoma cerebral e intracraniano
Distúrbios da visão	Hemorragia ocular	Incomum
Distúrbios cardíacos	Arritmias de reperfusão (arritmias do coração após retorno da circulação logo após o tratamento com Metalyse)	Incomum
	Parada cardíaca	Desconhecida
	Hemorragia pericárdica (ao redor do coração)	Rara
Distúrbios vasculares	Hemorragias (soma de todos os sangramentos relatados)	Muito comum
	Embolismo (migração de coágulos de sangue dentro dos vasos)	Rara
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Epistaxe (sangramento nasal)	Comum
	Hemorragia pulmonar	Rara
Distúrbios gastrointestinais	Hemorragias do sistema digestivo (do estômago), de úlceras gastroduodenais (do estômago e do duodeno), do reto, hematêmese (vômito de sangue), melena (diarreia com sangue) e sangramento da boca	Comum
	Náuseas	Desconhecida
	Vômito
	Hemorragia retroperitoneal (região interna do abdome)	Incomum
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Equimose (mancha roxa na pele)	Comum
Distúrbios renais e urinários	Hemorragia urogenital (na urina ou de órgãos genitais)	Comum
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Hemorragia no local de injeção; Hemorragia no local de punção	Comum
Investigações	Hipotensão (queda da pressão arterial)	Rara
	Aumento da temperatura corpórea	Desconhecida
Lesão, intoxicação e complicações de intervenções	Embolia gordurosa (migração de porções de gordura dentro dos vasos sanguíneos) que pode levar às correspondentes consequências nos órgãos envolvidos	Desconhecida
Procedimentos médicos e cirúrgicos	Transfusão	Desconhecida

• Reação muito comum: ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Reações comuns: ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Reações incomuns: ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Reações raras: ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento.
• Reações com frequência desconhecida: não se pode estimar a frequência com base nos dados disponíveis.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado injetável 40 mg e 50 mg

Pó liofilizado injetável de 40 mg ou 50 mg + seringa pré-carregada com diluente.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco ampola de 40 mg contém:

8000U (40 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 8 mL de água para injetáveis.

Cada frasco ampola de 50 mg contém:

10000U (50 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-carregada contém 10 mL de água para injetáveis.

Cada mL de solução reconstituída contém:

5 mg de tenecteplase.

Excipientes: arginina, ácido fosfórico, polissorbato 20 e água para injetáveis.

A potência de tenecteplase é expressa em unidades (U), baseando-se num padrão de referência específico para tenecteplase, e não pode ser comparada com as unidades utilizadas para outros agentes trombolíticos.

Caso seja administrada uma quantidade de Metalyse maior do que a indicada, o risco de sangramento poderá aumentar. Deve-se ficar atento para o surgimento de sangramentos. Em casos de sangramentos graves e prolongados, pode ser considerado um tratamento de reposição de volume sanguíneo, se clinicamente indicado pelo médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos específicos sobre as interações entre Metalyse e outros medicamentos. Até agora, nos estudos clínicos realizados não foi identificada nenhuma interação relevante.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Estudo Assent 2

Um amplo estudo de avaliação de mortalidade (Assent 2) realizado em aproximadamente 17.000 pacientes demonstrou que o Tenecteplase é terapeuticamente equivalente ao alteplase na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos, após 30 dias) e que o uso do Tenecteplase está associado à incidência significativamente menor de hemorragias não intracranianas (26,4% vs 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco de hemorragia está provavelmente relacionada à alta especificidade do Tenecteplase pela fibrina e ao seu regime de acordo com o peso. Isto proporcionou uma necessidade de transfusões significativamente menor (4,3% vs 5,5%, p = 0,0002). Houve ocorrência de hemorragia intracraniana em 0,93% vs 0,94% para Tenecteplase e alteplase, respectivamente. Em 475 pacientes tratados mais de 6 horas após a manifestação dos sintomas de infarto agudo do miocárdio, observaram-se muitas diferenças estatisticamente significativas a favor do Tenecteplase em relação à mortalidade após 30 dias (4,3% vs 9,6%), acidente vascular cerebral (AVC) (0,4% vs 3,3%) e hemorragia intracraniana (0% vs 1,7%).

A facilidade de administração do Tenecteplase, no entanto, representa uma vantagem adicional, principalmente ao se considerar o tratamento pré-hospitalar.¹

Estudo Assent 3

O estudo Assent 3 objetivou otimizar a terapia antitrombótica concomitante ao Tenecteplase visando aumentar as taxas de patência precoce e manutenção da perfusão, principalmente para superar o efeito prócoagulante paradoxal decorrente da liberação da trombina pela lise do coágulo. Três diferentes regimes antitrombóticos concomitantes foram comparados em 6.095 pacientes: dose total de Tenecteplase + heparina não fracionada (HNF) versus a dose total de Tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina) versus metade da dose de Tenecteplase + heparina não fracionada + dose total de abciximabe. A HNF foi usada conforme recomendado pela American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) em um regime de dose baixa adaptado ao peso corpóreo total como se segue: um único bolus i.v. de 60 UI/kg (máximo de 4000 UI) imediatamente seguido por infusão intravenosa de 12 UI/kg/hora (máximo de 1000 UI/h) nas primeiras 3 horas, depois disto, de acordo com o monitoramento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) por até 48 horas, para manter o TTPa em 50-70 segundos. As taxas de mortalidade em 30 dias foram, respectivamente, 6,0%, 5,4% e 6,6%, as hemorragias intrahospitalares maiores (exceto hemorragia intracraniana), 2,16%, 3,04% e 4,32%, e hemorragia intracraniana (HIC) 0,93%, 0,88% e 0,94%.

O regime de dose baixa de heparina não fracionada ajustado ao peso corpóreo, recomendado pelo AHA/ACC, adotado no Assent 3, concomitantemente com Tenecteplase, resulta em menos sangramento sistêmico, mas taxas similares de HIC comparado ao regime posológico mais agressivo de heparina não fracionada utilizado no Assent 2, sem perda de eficácia.²

Estudo Assent 3 Plus

O Assent 3 PLUS, um estudo satélite do Assent 3, foi desenhado para investigar a fase pré-hospitalar. A eficácia e segurança da dose total de Tenecteplase + heparina não fracionada versus dose total de Tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina), foi avaliada em 1.639 pacientes. O desenho do estudo e as dosagens dos tratamentos utilizados foram idênticos aos do estudo Assent 3. A terapia de reperfusão pré-hospitalar com Tenecteplase e HNF ou enoxaparina permitiu o tratamento dentro de 2 horas do início dos sintomas em >50% dos pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMST).

Nos estudos Assent 3 e 3 PLUS, a terapia adjuvante pré-hospitalar ou intra-hospitalar com enoxaparina reduziu a incidência de complicações isquêmicas, quando comparada com a terapia adjuvante com HNF. Os resultados dos desfechos primários de eficácia (composição da incidência em 30 dias de mortalidade, reinfarto intra-hospitalar ou isquemia refratária intra-hospitalar) foram respectivamente 11,4% vs 15,4% no Assent 3 e 14,2% vs 17,4% no Assent 3 PLUS. No entanto, na fase pré-hospitalar, o uso de Tenecteplase com enoxaparina na dose utilizada foi associado a aumento no risco de sangramento maior e HIC em pacientes com mais de 75 anos de idade.²

Patência coronariana e os dados limitados de desfechos clínicos mostraram que pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) foram tratados com sucesso com mais de 6 horas após o início dos sintomas.

Estudo Assent 4 PCI

O estudo Assent 4 PCI foi desenhado para mostrar se em 4.000 pacientes com infarto do miocárdio extenso, o pré-tratamento com dose total de Tenecteplase e bolus único de até 4000 UI de heparina não fracionada concomitantemente administrada antes da Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) primária, a ser realizada dentro de 60 a 180 minutos, levaria a melhores resultados que a ICP primária sozinha. O estudo foi finalizado prematuramente com 1.667 pacientes randomizados, devido à mortalidade maior no grupo com ICP facilitada recebendo Tenecteplase. A ocorrência do desfecho primário, uma composição de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva dentro de 90 dias, foi significativamente maior no grupo que recebeu o regime em avaliação de Tenecteplase seguido imediatamente de ICP: 18,6% (151/810) comparados a 13,4 % (110/819) no grupo de ICP isolada, p = 0,0045. Esta diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário em 90 dias já estava presente no intra-hospitalar e em 30 dias. Numericamente, todos os componentes do desfecho clínico composto foram a favor do regime único de ICP: morte: 6,7% vs 4,9%, p = 0,14; choque cardiogênico: 6,3% vs 4,8%, p = 0,19; insuficiência cardíaca congestiva: 12,0% vs 9,2%, p = 0,06, respectivamente. Os desfechos secundários reinfarto e revascularização repetida do vaso-alvo foram significativamente maiores no grupo pré-tratado com Tenecteplase: reinfarto: 6,1% vs 3,7%, p = 0,0279; revascularização repetida do vaso alvo: 6,6% vs 3,4%, p = 0,0041. Os seguintes eventos adversos ocorreram mais frequentemente com Tenecteplase antes da ICP: hemorragia intracraniana: 1% vs 0%, p = 0,0037; acidente vascular cerebral: 1,8% vs 0%, p <0,0001; grandes hemorragias: 5,6% vs 4,4%, p = 0,3118; pequenas hemorragias: 25,3% vs 19,0%, p = 0,0021; transfusões sanguíneas: 6,2% vs 4,2%, p = 0,0873; oclusão abrupta do vaso: 1,9% vs 0,1%, p = 0,0001. ³

Estudo Stream

O estudo Stream foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de uma estratégia fármaco-invasiva de tratamento fibrinolítico precoce com Tenecteplase mais terapia adicional antiplaquetária e anticoagulante, seguidas de angiografia dentro de 6-24 horas ou intervenção coronariana de resgate versus uma estratégia de ICP primária padrão^4,5.

A população do estudo consistia em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do seguimento ST, nas primeiras 3 horas do início dos sintomas, que não puderam ser submetidos à ICP primária dentro de uma hora do primeiro contato médico.

Planejou-se, para este estudo exploratório, uma amostra de cerca de 1000 pacientes por grupo de tratamento. Após a inclusão de 382 pacientes (19,5% da população planejada para o estudo), a dose do bolus de Tenecteplase foi reduzida pela metade para os pacientes ≥75 anos, devido à maior incidência de hemorragia intracraniana (HIC) neste subgrupo.

Foram randomizados 1.892 pacientes por meio de um sistema de resposta de voz interativa. O desfecho primário, composto de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva ou reinfarto em 30 dias, foi observado em 12,4% (116/939) no braço fármaco-invasivo contra 14,3% (135/943) no braço ICP primária (risco relativo de 0,86 (0,68-1,09)).

Os componentes individuais do desfecho primário composto obtidos com estratégia fármaco-invasiva versus ICP primária, respectivamente, foram observados com as seguintes frequências:

	Fármaco-invasivo (n=944)	ICP primária (n=948)	P
Composto de morte, choque, insuficiência cardíaca congestiva, reinfarto	116/939 (12,4%)	135/943 (14,3%)	0,21
Mortalidade por todas as causas	43/939 (4,6%)	42/946 (4,4%)	0,88
Choque cardiogênico	41/939 (4,4%)	56/944 (5,9%)	0,13
Insuficiência cardíaca congestiva	57/939 (6,1%)	72/943 (7,6%)	0,18
Reinfarto	23/938 (2,5%)	21/944 (2,2%)	0,74
Mortalidade cardíaca	31/939 (3,3%)	32/946 (3,4%)	0,92

A incidência observada de sangramentos não intracranianos (não HIC) maiores e menores foram semelhantes em ambos os grupos:

	Fármaco-invasivo (n=944)	ICP primária (n=948)	P
Sangramento maior não HIC	61/939 (6,5%)	45/944 (4,8%)	0,11
Sangramento menor não HIC	205/939 (21,8%)	191/944 (20,2%)	0,40

Incidência do total de acidentes vasculares cerebrais e hemorragia intracraniana:

	Fármaco-invasivo (n=944)	ICP primária (n=948)	P
Total de acidentes vasculares cerebrais (todos os tipos)	15/939 (1,6%)	5/946 (0,5%)	0,03*
HIC	9/939 (0,96%)	2/946 (0,21%)	0,04**
HIC após alteração do protocolo para metade da dose em pacientes ≥75 anos	4/747 (0,5%)	2/758 (0,3%)	0,45

*As incidências em ambos os grupos são as esperadas em pacientes com IAMST tratados com fibrinolíticos ou ICP primária (como observado em estudos clínicos prévios).
**A incidência no grupo fármaco-invasivo é a esperada para fibrinólise com Tenecteplase (como observado em estudos clínicos prévios).

Nenhuma das diferenças entre os grupos apresentados nas tabelas acima atingiram o limiar de significância estatística, exceto para a incidência do total de acidentes vasculares cerebrais e HIC, porém a incidência no grupo fármaco-invasivo foi conforme a observada em estudos clínicos anteriores.

Após a redução da dose de Tenecteplase pela metade em pacientes ≥75 anos não houve mais hemorragia intracraniana (0 de 97 pacientes) (IC 95%: 0,0-3,7) versus 8,1% (3 de 37 pacientes) (IC 95%: 1,7-21,9), antes da redução da dose. Os limites do intervalo de confiança das incidências observadas antes e após a redução da dose se sobrepõem.

Em pacientes ≥75 anos, a incidência observada do desfecho composto primário de eficácia para a estratégia fármaco-invasiva e ICP primária foi como segue: antes da redução de dose 11/37 (29,7%) (IC 95%: 15,9- 47,0) vs 10/32 (31,3%) (IC 95%: 16,1-50,0), após a redução da dose: 25/97 (25,8%) (IC 95%: 17,4-35,7) contra 25/88 (24,8%) (IC 95%: 19,3-39,0). Em ambos os grupos, os limites do intervalo de confiança das incidências observadas antes e após redução da dose se sobrepõem ^4,5.

Principais referências bibliográficas:

1.Werf F van de. Single-bolus Tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the Assent-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999; 354 (9180):716-722.
2.Werf FJ van de. Efficacy and safety of Tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the Assent-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001; 358 (9282):605-613
3. Sarelin H, Van de Werf F, Bluhmki E. Assent 4 PCI A phase IIIb-IV, randomised, open label trial evaluating the efficacy and safety of Tenecteplase together with unfractionated heparin prior to early PCI as compared to standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction.
4.Regelin A. Comparison of the safety and efficacy of a strategy of early fibrinolytic treatment with Tenecteplase and additional antiplatelet and antithrombin therapy followed by catheterisation within 6-24 hours or rescue coronary intervention versus a strategy of standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction within 3 hours of onset of symptoms. Stream (Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction) Trial 1123.28. Clinical Trial Report. 19 Aug 2013. (U13-2154-01).
5. Armstrong PW ea. Stream Investigative Team. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2013; 368 (15):1379–1387. (P13-06468).

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

O Tenecteplase é um ativador recombinante do plasminogênio específico para fibrina, derivado do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) humano por meio de modificações em três posições da estrutura da proteína. O Tenecteplase liga-se à fibrina, componente do trombo e seletivamente converte o plasminogênio ligado ao trombo em plasmina, a qual degrada a matriz de fibrina do trombo. O Tenecteplase apresenta maior especificidade à fibrina e maior resistência à inativação por seu inibidor endógeno (PAI-1), comparado ao t-PA humano.

Após a administração de Tenecteplase, verifica-se o consumo dose-dependente de alfa-2-antiplasmina (inibidor da fase líquida da plasmina), com consequente aumento nos níveis sistêmicos de geração de plasmina. Essa observação é coerente com o efeito intencional da ativação do plasminogênio. Em estudos comparativos, observou-se uma redução menor que 15% no fibrinogênio e menor que 25% no plasminogênio, em pacientes tratados com dose máxima de Tenecteplase (10.000 U, correspondentes a 50 mg), enquanto o alteplase causou uma diminuição de aproximadamente 50% nos níveis de fibrinogênio e plasminogênio. Não se detectou formação clinicamente relevante de anticorpos após 30 dias.

Dados de patência coronariana provenientes de estudos angiográficos de fase I e II sugerem que o Tenecteplase, administrado em um único bolus intravenoso, é eficaz em dissolver coágulos sanguíneos da artéria relacionada ao infarto e possui um efeito dose dependente em pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio.

Farmacocinética

Absorção e distribuição

OTenecteplase é uma proteína recombinante que ativa o plasminogênio, sendo administrado por via intravenosa. Após administração por bolus i.v. de 30 mg de Tenecteplase em pacientes com infarto agudo do miocárdio, a concentração plasmática inicial estimada de Tenecteplase foi 6,45 ± 3,60 µg/mL (média ± DP). A fase de distribuição representa 31% ± 22% a 69% ± 15% (média ± DP) da área sob a curva (ASC) total após administração de doses de 5 a 50 mg.

Dados da distribuição tecidual foram obtidos em estudos com Tenecteplase radioativo administrado em ratos. O fígado é o principal órgão no qual o Tenecteplase é distribuído. Não se sabe se o Tenecteplase se liga às proteínas plasmáticas em humanos e em qual extensão. O tempo médio de residência no organismo (TMR) é aproximadamente 1h e o volume médio (± DP) de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) variou de 6,3 ± 2 L a 15 ± 7 L.

Metabolismo

O Tenecteplase é retirado da circulação ao ligar-se especificamente a receptores hepáticos, sendo posteriormente catabolizado em pequenos peptídeos. A ligação aos receptores hepáticos, entretanto, é menor quando comparado ao t-PA humano, resultando numa meia-vida prolongada.

Eliminação

Após uma única injeção intravenosa em bolus de Tenecteplase em pacientes com infarto agudo do miocárdio, os antígenos de Tenecteplase apresentam eliminação plasmática bifásica. Dentro da faixa terapêutica, a depuração do Tenecteplase não é dose-dependente. A meia-vida inicial dominante é de 24 ± 5,5 min (média ± DP), a qual é 5 vezes maior que a meia-vida do t-PA humano. A meia-vida terminal é de 129 ± 87 min e a depuração plasmática é de 119 ± 49 mL/min.

Maior peso corpóreo resultou em aumento moderado na depuração do Tenecteplase e o aumento da idade resultou numa leve diminuição na depuração. Normalmente, as mulheres apresentam depuração menor que os homens, o que pode ser explicado pelas mulheres geralmente apresentarem peso corpóreo menor que os homens.

Linearidade/Não-Linearidade

A análise da linearidade da dose baseada na ASC sugeriu que o Tenecteplase apresenta farmacocinética não linear no intervalo de dose estudado, isto é, de 5 a 50 mg.

Populações Especiais

Insuficiência renal e hepática

Como o Tenecteplase é eliminado pelo fígado, não se espera que a disfunção renal afete sua farmacocinética. Há, inclusive, dados de estudos realizados com animais sustentando esta afirmação. Entretanto, os efeitos da disfunção renal e hepática na farmacocinética de Tenecteplase em humanos ainda não foram especificamente investigados.

Mantenha em temperatura ambiente (15 ºC a 30 ºC), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Metalyse deve ser usado imediatamente após diluição.

A solução reconstituída demonstrou ser estável por 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC, e por 8 horas a 30 ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente após reconstituição. Caso contrário, o período e as condições de armazenamento da solução reconstituída antes do uso são de responsabilidade do dispensador e normalmente não se deve prolongar por mais de 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC, ou 8 horas a 30 ºC.

Características do medicamento

O frasco ampola de Metalyse apresenta um pó liofilizado injetável de cor branca a amarelo claro, quase sem cheiro. A seringa pré-carregada com água para injetáveis se apresenta como um líquido transparente, límpido e praticamente livre de partículas em suspensão. Após a diluição do pó liofilizado com a água para injetáveis a solução resultante é límpida, de incolor a amarela clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0367.0133

Farm. Resp.:
Helena M. O. S. Costa
CRF-SP nº 25.099

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Av. das Nações Unidas nº 14171, Torre Marble 17º/18º andares
Vila Gertrudes – São Paulo – SP – CEP 04794-000
CNPJ: 60.831.658/0001-77

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Biberach an der Riss – Alemanha

SAC
0800 701 6633

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.