Bula do Mylotarg

Mylotarg^® (gentuzumabe ozogamicina) é indicado, combinado com citarabina e daunorrubicina, para o tratamento de adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) primária CD33-positivo não tratados previamente e candidatos a quimioterapia intensiva.

Mylotarg^® também é indicado em combinação com quimioterapia padrão com citarabina, daunorrubicina e etoposídeo para o tratamento de LMA primária CD33-positivo não tratada previamente em pacientes pediátricos com 1 mês de idade ou mais.

Mylotarg^® (gentuzumabe ozogamicina) é um anticorpo monoclonal projetado para se ligar à proteína CD33 nas células leucêmicas. A substância citotóxica denominada caliqueamicina induz a quebra da dupla fita do DNA, consequentemente levando a interrupção do ciclo celular e morte celular programada (apoptose).

Mylotarg^® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao gentuzumabe ozogamicina ou a qualquer outro componente de sua fórmula. Consulte seu médico se você acredita que pode ser alérgico.

Dose recomendada para pacientes adultos

A dose recomendada de Mylotarg^® associado a quimioterapia de indução (citarabina 200mg/m² nos Dias 1 a 7 e doxorrubicina 60mg/m² nos Dias 1 a 3) é de 3mg/m² nos Dias 1,4 e 7. Caso um segundo ciclo de indução seja necessário, não é recomendado a administração de Mylotarg^®. Para os pacientes que apresentaram remissão completa e são elegíveis a consolidação em combinação com quimioterapia a dosagem de Mylotarg^® é de 3 mg/m² no Dia 1.

Dose recomenda em pacientes pediátricos (1 mês de idade ou mais)

A dose recomendada de Mylotarg^® associado a quimioterapia de indução padrão é de 3 mg/m² para pacientes com área de superfície corporal (BSA) maior ou igual a 0,6 m² ou 0,1 mg/kg para pacientes com BSA inferior a 0,6 m². Mylotarg^® não é administrado no segundo ciclo de indução.

Mylotarg^® não é administrado no primeiro ou terceiro ciclos de intensificação. Para a intensificação 2, Mylotarg^® é administrado uma vez em combinação com a quimioterapia padrão.

Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico deve orientá-lo quanto à dose adequada, caso ele decida modificá-la.

Insuficiência hepática (disfunções do fígado em desempenhar suas funções normais de metabolizar e sintetizar proteínas)

Nenhum ajuste de dose do Mylotarg^® é recomendado em pacientes com insuficiência hepática. Mylotarg^® não foi estudado em pacientes portadores de insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal (os rins perdem a capacidade de efetuar suas funções básicas como filtrar o sangue)

Nenhum ajuste de dose do Mylotarg^® é recomendado para pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

Mylotarg^® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste na dose inicial.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como Mylotarg^® é um medicamento de uso em serviços relacionados à assistência à saúde, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você não receber uma dose deste medicamento, o médico pode redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado), incluindo doença veno-oclusiva hepática/síndrome de obstrução sinusoidal (DVO/SOS)

Mylotarg^® pode ser tóxico para o fígado, e causar a chamada doença veno-oclusiva hepática (forma particular de obstrução da principal veia do fígado), que é uma condição potencialmente fatal. Seu médico deve realizar exames periódicos para avaliar tanto o funcionamento quanto outras características de seu fígado. Alterações nesses resultados podem exigir a interrupção da administração ou interrupção permanente do tratamento.

Reações relacionadas à infusão (incluindo anafilaxia)

Além disso, Mylotarg^® pode causar reações relacionadas à infusão (aplicação) do produto em uma parcela de pacientes. Seu médico ou enfermeiro deverá monitorar os sinais e sintomas dessas reações.

Hemorragia

Mylotarg^® também pode prejudicar o funcionamento da medula óssea e diminuir o número de células sanguíneas, inclusive diminuição de plaquetas e causar hemorragias (sangramentos). Foram relatados casos de hemorragias (sagramentos) de todos os graus e ocorreram hemorragias (sangramentos) fatais. A proporção de pacientes com trombocitopenia persistente (diminuição de plaquetas) foi mais acentuada quando combinado Mylotarg^® e quimioterapia.Por isso, seu médico conduzirá o monitoramento das células do sangue a través de exames laboratoriais. É importante que você observe e relate ao seu médico qualquer sinal ou sintoma relacionados a hemorragias.

Prolongamentodo intervalo QT

Foi observado um prolongamento do intervalo QT em pacientes tratados com outros medicamentos contendo caliqueamicina. Durante a administração de Mylotarg^® deve-se ter precaução se você nasceu ou tem histórico familiar de QT prolongado, se você tem prolongamento QT observado no Eletrocardiograma (ECG), se você tem desequilíbrio eletrolítico no sangue ou problemas cardíacos. Entre em contato com o seu médico caso sinta palpitações no coração.

Toxicidade embrio-fetal

Mylotarg^® pode causar dano ao feto se administrado durante a gravidez. É necessário o uso de métodos contraceptivos eficazes em mulheres durante o tratamento com Mylotarg^® por pelo menos 6 meses após a dose final. Homens com parceiras em idade reprodutiva é necessário uso de métodos contraceptivos durante pelo menos 3 meses após a última dose de Mylotarg^®. Entre em contato com o seu médico se suspeita de gravidez.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Mylotarg^® na capacidade de dirigir e usar máquinas. Foi relatado sensação de fraqueza durante o tratamento com Mylotarg^®. Portanto, deve se ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas.

Nos pacientes que receberam Mylotarg^®, os seguintes efeitos adversos foram relatados:

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • No estudo de terapia combinada as reações adversas muito comuns foram: infecções, hemorragias (sangramento), anemia (diminuição da hemoglobina), trombocitopenia (diminuição das plaquetas), leucopenia (diminuição dos glóbulos brancos), linfopenia (diminuição dos linfócitos absolutos), neutropenia (diminuição dos neutrófilos), hiperglicemia (aumento dos níveis de açúcar no sangue), testes de sangue anormais da função do fígado (com alterações nas enzimas hepáticas (entre elas: aumentos das transaminases, da fosfatase alcalina, das bilirrubinas, da gama-glutamiltransferase), aumento do tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado (tendência a sangramento) e hiperuricemia (aumento dos níveis de ácido úrico).
  • Nos estudos com Mylotarg^® em monoterapia e pós-comercialização, as reações adversas muito comuns foram: infecções, neutropenia febril (diminuição dos neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das plaquetas), neutropenia (diminuição dos neutrófilos), anemia (diminuição de glóbulos vermelhos), leucopenia (diminuição das células brancas), hiperglicemia (aumento dos níveis de açúcar no sangue), diminuição do apetite, cefaleia (dor de cabeça), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), hemorragia (sangramento), hipotensão ou hipertensão arterial (diminuição ou aumento da pressão arterial sistêmica), dispneia (falta de ar), vômitos, diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite (ferida bucal), constipação (parada de eliminação de fezes), transaminases aumentadas (enzimas produzidas pelo fígado aumentadas), hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de bilirrubina no sangue), erupção cutânea (lesão na pele), pirexia (febre), edema (inchaço), fadiga, calafrios e aumento da lactato desidrogenase sanguínea (enzima que se eleva quando ocorre dano à célula).
• Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • No estudo de terapia combinada a reação adversa comum foi: doença veno-oclusiva hepática (forma particular de obstrução da principal veia do fígado).
  • Nos estudos com Mylotarg^® em monoterapia e pós-comercialização, as reações adversas comuns foram: pancitopenia (diminuição da série branca, vermelha e plaquetas), linfopenia (diminuição dos linfócitos), reação relacionada a infusão (reações alérgicas durante infusão do medicamento), síndrome de lise tumoral (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer), ascite (aumento do volume abdominal), dispepsia (sensação de queimação), esofagite (inflamação do esôfago), doença veno-oclusiva hepática (forma particular de obstrução da principal veia do fígado), hepatomegalia (aumento do fígado), icterícia (pele amarelada), função hepática anormal (alterações bioquímicas do fígado), gamaglutamiltransferase aumentada (aumento da enzima fabricada pelas células hepáticas), eritema (vermelhidão da pele), prurido (coceira), falência múltipla de órgãos (deterioração aguda de dois ou mais órgãos) e fosfatase alcalina aumentada (aumento da enzima fabricada pelas células hepáticas).
• Reação Incomum (ocorre entre 0,1%e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Nos estudos em monoterapia com Mylotarg^® e pós-comercialização, as reações adversas incomuns foram: insuficiência hepática (deterioração da função do fígado) e síndrome de Budd-Chiari (trombose das veias hepáticas e/ou intrahepática).
• Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):
  • Nos estudos em monoterapia com Mylotarg^® e pós-comercialização, as reações adversas com frequência desconhecida foram: pneumonia intersticial (dano dos alvéolos pulmonares), colite neutropênica (inflamação intestinal em pacientes com neutrófilos baixos) e cistite hemorrágica (inflamação da bexiga com perda de sangue pela urina).

No estudo de terapia combinada em pacientes pediátricos, as reações adversas foram:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril (diminuição dos neutrófilos), mucosite (inflamação da mucosa da boca), infecção, diminuição do apetite, hiperglicemia (aumento dos níveis de açúcar no sangue).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, transaminases aumentadas (enzimas produzidas pelo fígado aumentadas), hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de bilirrubina no sangue), reação relacionada com a infusão (reações alérgicas durante infusão do medicamento), síndrome de lise tumoral (grupo de complicações metabólicas que podem ocorrer após o tratamento de um câncer), dor de cabeça, dispneia (falta de ar), hemorragia (sangramento), hipertensão (aumento da pressão arterial sistêmica), hipotensão (diminuição da pressão arterial sistêmica).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia (diminuição dos neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das plaquetas), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), ascite (aumento do volume abdominal), dispepsia (sensação de queimação), febre, calafrios, fadiga , falência múltipla de órgãos (deterioração aguda de dois ou mais órgãos), edema (inchaço), doença veno-oclusiva hepática (forma particular de obstrução da principal veia do fígado), prurido (coceira), erupção cutânea (lesão na pele).
• Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): constipação (parada de eliminação de fezes).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Gravidez

O uso de Mylotarg^® não deve ser usado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o Mylotarg^® e os seus metabólitos são excretados no leite humano.O Mylotarg^® não deve ser usado durante a amamentação e por pelo menos um mês após a dose final.

Teste de Gravidez

Caso exista suspeita de gravidez é necessário contato com o seu médico antes de iniciar o tratamento com Mylotarg^®.

Mulheres e Homens com potencial reprodutivo

Mulheres em idade reprodutiva devem ser orientadas a evitar a gravidez durante o tratamento com Mylotarg^®. É necessário um método anticoncepcional não hormonal altamente eficaz para pacientes do sexo feminino durante o tratamento com Mylotarg^® e por pelo menos 6 meses após a última dose, assim como é necessário uso de métodos contraceptivos eficazes para homens com parceiras em idade reprodutiva durante pelo menos 3 meses após a última dose de Mylotarg^®. Converse com o seu médico ou enfermeiro sobre métodos contraceptivos adequados.

Infertilidade

Pode haver comprometimento da fertilidade masculina e feminina pelo tratamento com Mylotarg^®.

Pó liofilizado para solução injetável 4,5 mg

Embalagens contendo 1 frasco-ampola.

Via de administração: via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês de idade.

Cuidado: agente citotóxico.

Cada frasco-ampola de Mylotarg^® contém:

O equivalente a 4,5 mg de gentuzumabe ozogamicina.

Após reconstituição, a solução concentrada contém:

1 mg/mL de gentuzumabe ozogamicina com volume extraível de 4,5 mL (4,5 mg) por frasco-ampola.

Excipientes: sacarose, dextrana, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico monoidratado e fosfato de sódio dibásico anidro.

O tratamento de superdosagem de Mylotarg^® deve consistir em medidas de suporte em geral. Procure imediatamente seu médico se a dose tomada foi maior do que a recomendada. Não há antídoto para o Mylotarg^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos clínicos de interações medicamentosas com Mylotarg^®.

Informe ao seumédico oucirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos de pacientes com LMA primária não tratados previamente

A eficácia e a segurança de Gentuzumabe Ozogamicina foram avaliadas em um estudo clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (ALFA-0701) comparando a adiçãode Gentuzumabe Ozogamicina ao regime de quimioterapia de indução padrão comdaunorrubicina e citarabina (DA) versus DA isolada. Os pacientes elegíveis eramadultos entre 50 e 70 anos de idade com LMA primária não tratados previamente.

Pacientes que não atingiram uma resposta após a primeira indução puderam receber uma segunda indução com DNR e AraC isolada. Pacientes com resposta receberam terapia de consolidação com 2 ciclos de tra tamento incluindo DNR (60 mg/m² no Dia 1 do ciclo de consolidação 1; 60 mg/m² nos Dias 1 e 2 do ciclo de consolidação2) e AraC (1 g/m² a cada 12horas nos Dias 1 a 4) com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina 3 mg/m² (até o máximo de um frasco-ampola) no Dia 1 de acordo com sua randomização inicial. Os pa cientes que a presentaram remissão também foram elegíveis ao transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de ao menos 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e o transplante.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de evento (SLE). O desfechosecundário incluiu taxas de RC e RCp, sobrevida geral livre de recidiva (SLR), sobrevida global (SG) e segurança da combinação de DA com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina.

No total, 271 indivíduos foram randomizados nesse estudo com 135 para o tratamento de indução de 3+7 DA mais doses fracionadas de 3 mg/m² × 3 de Gentuzumabe Ozogamicina e 136 para 3+7 DA isolada. Um segundo ciclo de terapia de indução com DA mas sem Gentuzumabe Ozogamicina foi permitido, independentemente do braço de randomização. Pacientes em ambos os braços que não receberam o segundo ciclo da terapia de indução e não atingiram uma RCapósindução puderam receber um ciclo de sa lvamento composto de idarrubicina, AraC e fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF).

Pacientes com RC ouRCp receberam terapia de consolidação com dois ciclos de tratamento, incluindo DNR e AraC com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina de acordo com sua randomização inicial. Os pacientes que apresentaram remissão tambémforam elegíveis ao transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de pelo menos 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e o transplante.

Dados de segurança que consistem em TEAEs selecionados e considerados mais importantes para a compreensão do perfil de segurança de Gentuzumabe Ozogamicina, bem comotodos os eventos adversos (EAs) que levaram à descontinuação permanente dotratamento foram coletados de modo retrospectivo. Os TEAEs selecionados consistiam em todos os graus de hemorragia, todos os graus de DVO/SOS e infecções graves.

No geral, a idade mediana dos pacientes era de 62 anos e muitos pacientes (87,8%) apresentaram um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 na avaliação inicial. As características basaisforam equilibradas entre os braços de tratamento, com exceção do gênero, visto que uma porcentagem maior de homens foi inscrita no braço de Gentuzumabe Ozogamicina (54,8%) do que no braço de DA isola da (44,1%). No geral, 59,0% e 65,3% dos pacientes tinham documentado doença de risco favorável/intermediário conforme a classificação de risco da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da European LeukemiaNet (ELN) de 2010, respectivamente. A expressão de CD33 nos blastos de LMA por citometria de fluxo harmonizada a partir dos resultados laboratoriais locaisfoi determinada em 194/271 (71,6%) pacientes em geral. Poucos pacientes (13,7%) apesentaram baixa expressão de CD33 (menos de 30% dos blastos).

O estudo atingiu seu objetivo principal de demonstrar que o Gentuzumabe Ozogamicina adicionado em doses fracionadas (3 mg/m² × 3) à quimioterapia de indução para pacientes com LMA primária não tratados previamente resultou em uma melhora estatística e clinicamente significativa na SLE. A SLE mediana foide 17,3 meses (intervalo de confiança [IC] de 95%: 13,4; 30,0) no braço de Gentuzumabe Ozogamicina versus 9,5 meses (IC de 95%: 8,1; 12,0) no braço de DA isolada; razãode risco (HR) 0,562 (IC de 95%: 0,415; 0,762), valor p bilateral = 0,0002 pelo teste log-ra nk. Os resultados de SLE derivados da avaliação do investigador estão resumidos na Tabela 1 e o gráfico de Kaplan-Meier está demonstradona Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo ALFA-0701 (população mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Sobrevida livre de evento (de acordo com o Investigador)	N = 135	N = 136
Número de eventos, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a	17,3 [13,4; 30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
Probabilidade SLE de 2 anos [IC de 95%]b	42,1 [32,9; 51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
Probabilidade SLE de 3 anos [IC de 95%]b	39,8 [30,2; 49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
Razão de risco [IC de 95%]c	0,562 [0,415; 0,762]	-
Valor pd	0,0002	-
Sobrevida livre de recidiva (de acordo com o Investigador)	N = 110	N = 100
Número de eventos, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
SLR mediana em meses [IC de 95%]a	28,0 [16,3; NE]	11,4 [10,0; 14,4]
Razão de risco [IC de 95%]c	0,526 [0,362; 0,764]	-
Valor pd	0,0006	-
Sobrevida global	N = 135	N = 136
Número de mortes, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
SG mediana em meses [ICde 95%]a	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
Razãode risco [IC de 95%]c	0,807 [0,596; 1,093]	-
Valor pd	0,1646	-
Taxa de resposta (de acordo com o Investigador)	N = 135	N = 136
Resposta geral % [IC de 95%]e	81,5 [73,89; 87,64]	73,5 [65,28; 80,72]
RC	70,4	69,9
RCp	11,1	3,7
Diferença de risco [IC de 95%]f	7,95 [-3,79; 19,85]	-
Valor pg	0,1457	-

Com base na definição primária de SLE, as datas de evento (falha de indução, recidiva ou óbito) determinaram a avaliação do investigador.
A população mITT incluiu todos os pacientes randomizados, exceto retirada de consentimentoanterior ao início do tratamento, e foram analisados de acordo com o braço de randomização inicial.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; RC = remissão completa; RCp = remissão completa com recuperação plaquetária incompleta; SLE = sobrevida livre de evento; mITT = intenção de tratar modificada; n = número; N = número; NE = não estimável; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida livre de recidiva.
^a. Mediana estimada pelo método Kaplan-Meier; IC baseada no m étodo Brookmeyer-Crowley com transformação log-log.
^b. Estimado pela curva de Kaplan-Meier. Probabilidade (%) calculada pelo método produto-limite; IC calculadoa partir da transformação log-log da probabilidade de sobrevida, usando uma a proximação normal e a fórmula de Greenwood.
^c. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + citarabina.
^d. Valor p bilateral do teste log-rank.
^e. Resposta definida como RC+RCp.
^f. Diferença de resposta geral; IC baseado no método Santner e Snell.
^g. Baseadono teste exato de Fisher.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de evento (População mITT)

Abreviações: C = citarabina; D = daunorrubicina; GO = Gentuzumabe Ozogamicina; mITT = intenção de tratar modificada.

Uso em LMA com risco adverso citogenético

Em análises de subgrupos no ALFA-0701, a adição de Gentuzumabe Ozogamicina à quimioterapia de combinação padrão não melhorou o SLE no subgrupo de pacientes que apresentaram risco citogenético adverso(HR 1,11;IC 95%: 0,63, 1,95). SLE e SG analisados pela classificação de risco citogenético e classificação de risco citogenético/molecular estão apresentados na Tabela 2 e Tabela 3.

Tabela 2. Sobrevida livre de evento conforme classificações de risco de LMA(População mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina +daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Citogenética (favorável/intermediária), N	94	95
Número de eventos, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	22,5 [15,5; NE]	11,6 [8,3; 13,7]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,460 [0,313; 0,676]	-
Valor pd	<0,0001	-
Citogenética (desfavorável), N	27	30
Número de eventos, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	4,5 [1,1; 7,4]	2,8 [1,6; 8,7]
Razão de riscoc [IC de 95%]	1,111 [0,633; 1,949]	-
Valor pd	0,7151	-
ELN (favorável/intermediária), n	86	91
Número de eventos, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	22,5 [15,5; NE]	12,2 [8,5; 14,3]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,485 [0,325;0,724]	-
Valor pd	0,0003	-
ELN (fraco/adverso), n	37	36
Quantidade de eventos, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	7,4 [3,7; 14,3]	4,0 [1,7; 8,6]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,720 [0,430;1,205]	-
Valor pd	0,2091	-

Método(A1): Data do evento determinada pela avaliação do investigador.
A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes ra ndomizados, exceto retirada de consentimento anterior aoinício do tratamentoe foram analisados de acordo com o bra ço de randomização inicial;
Abreviações: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confiança; SLE = sobrevida livre de evento; ELN = European LeukemiaNet; KM = Kaplan-Meier; mITT = intençãode tratar modificada; n = número; N = número; NE = não estimado.
^a. Com base no Método Brookmeyer e Crowley com transformação log-log.
^b. Estimado pela curva de KM.
^c. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox.
^d. Valor p bilateraldo teste log-rank.

Tabela 3. Sobrevida global conforme classificações de risco LMA do estudo ALFA-0701 (População mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Citogenética (favorável/intermediária), N	94	95
Número de mortes, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	38,6 [24,4; NE]	26,0 [18,9; 39,7]
Razão de risco (IC de 95%)b	0,747 [0,511; 1,091]	-
Valor pc	0,1288	-
Citogenética (desfavorável), N	27	30
Número de mortes, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	12,0 [4,2; 14,2]	13,5 [9,4; 27,3]
Razão de risco (IC de 95%)b	1,553 [0,878; 2,748]	-
Valor pc	0,1267	-
ELN (favorável/intermediária), N	86	91
Número de mortes, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	45,6 [25,5; NE]	26,9 [19,3; 46,5]
Razão de risco (IC de 95%)b	0,730 [0,489; 1,089]	-
Valor pc	0,1216	-
ELN (fraco/adverso), N	37	36
Número de mortes, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	13,2 [7,0; 18,5]	13,5 [10,8; 19,8]
Razão de risco (IC de 95%)b	1,124 [0,677; 1,867]	-
Valor pc	0,6487	-

O estudo ALFA-0701 não foi designado para avaliação prospectiva do benefício de Gentuzumabe Ozogamicina em subgrupos; as análises foram apresentadas para fins descritivos somente.
A população mITT incluiu todos os pacientes randomizados, exceto retirada de consentimento anterior a o início do tratamento e foram analisados de acordo com o braço de randomização inicial.
Abreviações: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confiança; ELN = European Leukemia Net; mITT = intenção de tratar modificada;n = número; N = número; NE = não estimado, SG = Sobrevida global.
^a. Mediana estimada pelo método Kaplan-Meier; IC baseada no método Brookmeyer-Crowley com transformação log-log.
^b. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + citarabina.
^c. Valor p bilateral do teste log-rank.

Referências:

1. Castaigne S, Pautas C, Terre C, et al.Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. Apr 21 2012;379(9825):1508-1516.
2. Castaigne S. Final Analysis of the ALFA 0701 Study ORAL PRESENTATION. 56th ASH Annual Meeting and Exposition. 2014.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Gentuzumabe Ozogamicina é um ADC direcionado a CD33. O gentuzumabe é um anticorpo de imunoglobulina humanizada classe G subtipo 4 (IgG4) que reconhece especificamente o CD33 humano. A parte do anticorpo (hP67.6) é ligada especificamente ao antígeno CD33, uma proteína de adesão dependente de ácido siálico encontrada na superfície de blastos leucêmicos mieloides e células normais imaturas de linhagem mielomonocítica, mas não em células-tronco hematopoiéticas normais. A pequena molécula, N-acetil gama caliqueamicina, é um produto natural semissintético citotóxico. A N-acetil gama caliqueamicina é covalentemente ligada ao anticorpovia um ligante de ácido butanoico AcBut (4-(4’-acetilfenoxi). Da dos não clínicos sugerem que a atividadeanticancerígena do Gentuzumabe Ozogamicina deve-seà liga ção do ADC às células cancerígenasque expressam CD33, seguida da internalização do complexo ADC-CD33 e à libera ção intracelular de N-acetil gama caliqueamicina dimetilhidrazida via clivagem hidrolítica do ligante.A ativação da N-acetil gama dimetil hidrazida induz quebras na cadeia dupla do DNA, consequentemente levando a interrupção do ciclo celular e morte celular por apoptose.

Presume-se que a saturação de uma elevada porcentagem de sítios antigênicos CD33 é necessária para a entrega máxima de caliqueamicina em células blásticas leucêmicas. Observou-se uma saturação de CD33 periférico quase máxima nos estudos após administração de Gentuzumabe Ozogamicina a níveis de dose de 2 m g/m² ou superiores.

Estudos in vitro também demostraram que, após uma dose de 3 mg/m², a reexpressão de locais de CD33 disponíveis ocorreu a cada 72 horas para níveis próximos ao pré-tratamento antes da dose seguinte. Esta observação levou à hipótese de que administração repetida de doses menores de Gentuzumabe Ozogamicina pode ser capaz de melhorar o processo de internalização e, consequentemente, o acúmulo intracelular do medicamento, melhorando simultaneamente a segurança em comparação com o regime posológico mais elevado não fracionado.

Efeitos farmacodinâmicos

Os ensaios de citotoxicidade in vitro demonstraram que o Gentuzumabe Ozogamicina foi eficaz em matar seletivamente as células alvo na linhagem de células de leucemia humana (HL-60). Em modelos murinos não clínicos, o Gentuzumabe Ozogamicina demonstra efeitos antitumorais no tumor de xenoenxerto de leucemia promielocítica humana de HL-60 em camundongos atímicos. A combinação de quimioterapia AraC e DNR com Gentuzumabe Ozogamicina foi eficaz na eliminação da doença e no prolongamento de sobrevida em modelos LMA não clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

O Gentuzumabe Ozogamicina é um ADC composto de anticorpo(hP67.6) monoclonal direcionado a CD33 que é covalentemente ligado ao agente citotóxico N-acetil-gama caliqueamicina. A farmacocinética (PK) de Gentuzumabe Ozogamicina está descrita pela medição de características de PK do anticorpo (hP67.6), bem como pelos derivados de caliqueamicina total e não conjugada. Dado que a porção hP67.6 fornece seletividade alvo na molécula intacta, e que as dosagens de Gentuzumabe Ozogamicina são reportadas em termos de miligramas de proteína (hP67.6), os resultados de concentração de hP67.6 são reportados como medidas de PK primárias. Após o Gentuzumabe Ozogamicina se ligar ao alvo, ele é internalizado e a N-acetilcaliqueamicina é liberada por clivagem hidrolítica.

A determinação dos parâmetros de PK para caliqueamicina não conjugada foi limitada devido aos baixos níveis de concentração sistêmica.

Não foram coletados dados clínicos de PK usando o regime fracionado, no entanto a PK foi simulada usando o modelo de PK da população. Embora a dose total do regime posológico fracionado seja a metade da dose no regime posológico original (9 versus 18 mg/m²), a área total prevista sob a curva de concentração plasmática versus tempo(AUC) de hP67.6 no ciclo de tratamento é 25%, e a concentração máxima observada (C_máx) é 24%, dos valores do regime posológico original de 9 mg/m², uma vez que a PK não é linear. Quando o Gentuzumabe Ozogamicina é administrado a 3 mg/m² nos Dias 1, 4 e 7, prevê-se que a C_máx de hP67.6, que ocorreria no final da infusão, seja 0,38mg/L após a primeira dose e aumente para 0,63 mg/L após a terceira dose.

Distribuição

In vitro, a ligação da N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida a proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente 97%. In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida é um substrato de glicoproteína-P (P-gp). Análises de PK da população demonstraram que o volume total de distribuição do anticorpo hP67.6 (soma de V1 [10 L] e V2 [15 L]) era de aproximadamente 25 L.

Biotransformação

A via metabólica primária de Gentuzumabe Ozogamicina é prevista que seja a liberação hidrolítica de N-acetil-gama caliqueamicina dimetil hidrazida. Estudos in vitro demonstraram que N-acetil-gama caliqueamicina dimetil hidrazida é extensamente metabolizada, principalmente a través da redução não enzimática da fração de dissulfeto. Espera-se que a atividade (citotoxicidade) dos metabólitos resultantes seja significativamente atenuada. Em pacientes, os níveis plasmáticos de caliqueamicina não conjugada tipicamente são baixos, com uma média geométrica prevista de C_máx de 1,5 ng/mL (IC de 95%: 1,4; 1,6) após a terceira dose.

Eliminação

Com base nas análises de PK populacional, o valor da depuração prevista (CL) de hP67.6 do plasma foi 3 L/h imediatamente após a primeira dose e depois 0,3 L/h. Prevê-se que a meia-vida plasmática terminal (t½) para hP67,6 seja de aproximadamente160 horas para um paciente adulto típico do sexo masculino no nível de dose recomendado (3 mg/m²) de Gentuzumabe Ozogamicina.

Efeito de outros medicamentos sobre Gentuzumabe Ozogamicina

In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida é metabolizada principalmente via redução não enzimática. Assim, é pouco provável que a coadministração de Gentuzumabe Ozogamicina com inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) ou das enzimas metabolizadoras de fármaco difosfato de uridina glucuronosil transferase (UGT) altere a exposição à N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida.

Com base nas análises de PK da população, não é esperado que a combinação de Gentuzumabe Ozogamicina com hidroxiureia, DNR, e AraC cause alterações clinicamente significativas na PK de hP67.6 ou caliqueamicina não conjugada.

Efeito de Gentuzumabe Ozogamicina sobre outros medicamentos

Efeito sobre os substratos da CYP

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetilhidrazida e Gentuzumabe Ozogamicina demonstraram um baixo potencial de inibir as atividades de CYP1A2, CYP2A6 (testado somente com Gentuzumabe Ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 nas concentrações clinicamente relevantes.

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetilhidrazida e Gentuzumabe Ozogamicina a presentaram baixo potencial de induzir as atividades de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre os substratos de UGT

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetil hidrazida demonstrou baixo potencial de inibir as atividades de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos sobre os substratostransportadores de medicamentos

In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetilhidrazida demonstrou baixo potencial para inibir as atividades de P-gp, proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), proteína associada à resistência a vários medicamentos(MRP) 2, proteína de extrusão de vários medicamentos e toxinas (MATE)1 e MATE2K, transportador de ânion orgânico (OAT)1 e OAT3, transportador de cátion orgânico (OCT) 1 e OCT 2, e polipeptídio transportador de ânion orgânico (OATP)1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre AraC e DNR

Com base em uma análise da PK populacional, não está previsto que a combinação de Gentuzumabe Ozogamicina com DNR e AraC cause alterações clinicamente significativas na PK desses agentes.

Farmacocinética em grupos específicos de participantes de pesquisa ou pacientes

Idade, raça e gênero

Com base em uma análise da PK populacional, a idade, a raça e o gênero não afetaram a disposição do Gentuzumabe Ozogamicina de forma significativa.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo formal da PK do Gentuzumabe Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em uma análise da PK populacional, não é esperado que a depuração de Gentuzumabe Ozogamicina (anticorpo hP67.6 e caliqueamicina não conjugada) seja afetada pela situação da insuficiência hepática leve ou moderada conforme definido pelo National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). A análise incluiu 405 pacientes nas seguintes categorias de situação de insuficiência do NCI ODWG: leve (B1, n=58 e B2, n=19), moderada (C, n=6) e função hepática normal (n=322). Não se estudou a PK do Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Nenhum estudo formal da PK de Gentuzumabe Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal.

Com base em uma análise da PK populacional em 406 pacientes, a depuração de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve (CL_cr 60-89 mL/min; n=149) ou insuficiência renal moderada (CL_cr 30-59 mL/min; n=47) foi semelhante aos pacientes com função renal normal (CL_cr ≥90 mL/min; n=209). O impacto da insuficiência renal grave sobre a PK de Gentuzumabe Ozogamicina não pode ser a valiado, já que estão disponíveis dados de apenas um paciente (CL_cr 15-29 mL/min; n=1).

Uso geriátrico

O uso de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com DNR e AraC nos pacientes adultos recém-diagnosticados com LMA primária está apoiado em um estudo controlado, randomizado que incluiu 50 pacientes com 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou efetividade entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com a quimioterapia não foram estabelecidas nos pacientes pediátricos com idade <15 anos com LMA primária recém-diagnosticada.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e/ou macacos com até 12semanas de duração, as toxicidades importantes ocorreram no fígado (elevações da enzima hepática, alterações hepatocelulares, células ovais/hiperplasia do ducto biliar e dilatação sinusoidal com atrofia hepatocitária), medula óssea e órgãos linfoides (hipocelularidade), parâmetros de hematologia (diminuição da massa de eritrócitos (RBC) e contagens de leucócitos, principalmente linfócitos), rins (alterações tubulares e/ou glomerulares, e proteinúria), olhos (degeneração e pigmentação do epitélio corneano, e inchaço peripapilar do nervo óptico) e órgãos reprodutores masculinos (atrofia de túbulosseminíferos, oligospermia e atrofia da glândula mamária) e femininos(atrofia do ovário, oviduto, útero e colo uterino). Efeitos no fígado, rins e órgãos reprodutores masculinos em ratos, e em tecidos linfoides em macacos não foram reversíveis nos estudos de 6 semanas seguidos de um período de 4 semanas sem dosagem (aproximadamente 18 vezes para ratos e 36 vezes para macacos a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Os efeitos sobre os órgãos reprodutores femininos e os olhos em macacos foram adversos no estudo de 12 semanas (aproximadamente 193 e 322 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).

Genotoxicidade

O Gentuzumabe Ozogamicina foiclastogênico in vivo na medula óssea de camundongos a ≥22,1 m g/m². Isso é consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por caliqueamicina e outros antibióticos antitumorais enediinos. A n-acetilgama caliqueamicina dimetil hidrazida (a citotoxina liberada) foi mutagênica no ensaio de mutação reversa bacteriana e clastogênica no ensaio de micronúcleo in vitro em células humanas TK6.

Carcinogenicidade

Estudos formais de carcinogenicidade não foram conduzidos com Gentuzumabe Ozogamicina. Após 6 semanas de administração de Gentuzumabe Ozogamicina emratos, foram observadas lesões pré-neoplásicas (hiperplasia de célula oval mínima a leve) no fígado a 7,2 mg/m²/semana (aproximadamente 54 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).Não houve lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas observadas em macacos até 22 mg/m² /semana (aproximadamente 115 vezes a exposição clínica humana a pós a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).Foram observadas lesões pré-neoplásicas e neoplásicas nos fígados de ratos com outros anticorpos conjugados à caliqueamicina.

Toxicidade reprodutiva

No estudo de fertilidade feminina, onde ratas tratadas foram acasaladas com ratos não tra tados no final do período de dosagem, não foramobservados efeitos relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina na cópula ou fertilidade; no entanto, números ligeiramente menores de corpos lúteos a 1,08mg/m²/dia e aumento da letalidade embrionária a ≥0,36mg/m²/dia foram observados na presença de toxicidade maternal. Foram observados achados relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina no trato reprodutivo de macacas após 12 semanas de dosagem a ≥2,2 mg/m²/semana (atrofia no ovário, oviduto, útero e colo uterino; aproximadamente 66 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Achados no trato reprodutivo feminino foram adversos a ≥6,6mg/m²/semana (aproximadamente 193 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈) em razão do potencial previsto para interrupção ou perda de um ciclo menstrual normal e, assim, função reprodutiva normal.

No estudo de fertilidade masculina, onde ratos tratados foram acasalados com ratas não tratadas no final do período de dosagem, os efeitos relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina na reprodução masculina incluíram espermatogônia e espermatócitos menores, diminuição das espermátides testiculares e do esperma do epidídimo, vacuolização do núcleo das espermátides e/ou aparecimento de células gigantes a ≥0,12 mg/m²/dia. Achados adicionais incluíram efeitos nos testículos (≥0,12 mg/m²/dia) e epidídimos (≥0,36 mg/m²/dia); ambos os órgãos eram macroscopicamente pequenos e diminuíram em peso, bem como fertilidade (1,08 mg/m²/dia). Quando ratos foram acasalados novamente depois de um período sem dosagem de 9 semanas, os efeitos sobre o esperma e a fertilidade foram piores, mas houve recuperação parcial da baixa espermatogônia e espermatócitos nos testículos. No estudo de toxicidade de 6 semanas com Gentuzumabe Ozogamicina, efeitos sobre os órgãos reprodutivos masculinos (testículos, epidídimos e glândula mamária) foram observados a ≥2,4 mg/m²/semana (aproximadamente 18 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC). Os efeitos sobre os órgãos reprodutivos masculinos de ratos foram parcialmente reversíveis ou não reversíveis após um período sem dosagem de 4 semanas. Os efeitos nos órgãos reprodutivos de macacos machos em um estudo de toxicidade de 6 semanas incluíram achados nos testículos e epidídimos e redução do peso médio dos testículos em 18 mg/m²/semana (aproximadamente 81 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Durante o estudo de 12 semanas em macacos, os achados adversos no trato reprodutivo de machos sexualmente maduros foram observados a ≥2,2 mg/m²/semana (aproximadamente 66 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈) e consistiram de leve degeneração de túbulos seminíferos no testículo; detritos celulares no lúmen mínimos ou leves e oligospermia e degeneração epitelial mínima a moderada no epidídimo; e leve a trofia epitelial, leve ectasia do ducto, e estase mínima ou leve de esperma na vesícula seminal.

Toxicidade de desenvolvimento

Em um estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos, animais gestantes receberam doses diárias intravenosas até 1,2 mg/m²/dia de Gentuzumabe Ozogamicina durante o período de organogênese. Menor peso corpóreo fetal, maior incidência de costelas onduladas fetais e menor incidência de ossificação esquelética f etal foram observados a ≥0,15 mg/m²/dia. Aumento da letalidade embrionária e a nomalias morfológicas fetais (malformações digitais, ausência do arco aórtico, anomalias nos ossos longos nos membros dianteiros, escápula disforme, ausência de centro vertebral e esterno fundido) foram observados a 0,36 mg/m²/dia. O aumento da letalidade embrionária também foi observado na presença de toxicidade materna a ≥0,36mg/m² /dia em estudos de fertilidade feminina e desenvolvimento embrionário precoce. Todas as doses com efeitos embrionário-fetais foram observadas na presença de toxicidade materna. A menor dose com efeitos embrionário-fetais em ratos (0,15 mg/m²/dia) foram 9,7 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈.

Mylotarg^® deve ser conservado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Conservar o frasco-ampola na embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

Solução reconstituída e diluída

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Pó ou bolo branco a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá ser utilizado.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Aviso: hepatotoxicidade

Foi notificada hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva hepática (DVO) grave ou fatal, também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), em associação com a utilização de Mylotarg^® como agente único e como parte de um regime de quimioterapia combinada. Monitorar frequentemente os sinais e sintomas de DVO após o tratamento com Mylotarg^®.

MS - 1.2110.0480

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Cuidado: agente citotóxico.