Bula do Nindaxef

Esilato de Nintedanibe (substância ativa) é indicado para o tratamento e retardo da progressão da fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida ao nintedanibe, amendoim, soja, ou a qualquer excipiente do produto e durante a gravidez.

Esilato de Nintedanibe está classificado na categoria de risco D na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Esilato de Nintedanibe cápsulas moles deve ser ingerido com água e junto com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O tratamento com Esilato de Nintedanibe deve ser iniciado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento da FPI. A dose recomendada é de 150 mg duas vezes ao dia, administrados em intervalos de 12 horas.

Posologia

Além do tratamento sintomático, se for o caso, o manejo dos eventos adversos de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode incluir a redução da dose e a interrupção temporária até que a reação adversa específica tenha se solucionado a níveis que permitam a continuação da terapia. O tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser reiniciado com a dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou com uma dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia). Se o paciente não tolerar 100 mg duas vezes ao dia, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser descontinuado.

Pode ser necessária modificação de dose ou descontinuação de tratamento devido a elevações de enzimas hepáticas. Em casos de interrupções devido a elevação de transaminases (AST ou ALT) > 3 vezes o limite superior de normalidade (LSN), assim que as transaminases voltarem aos valores basais, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser reintroduzido com uma dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia), a qual subsequentemente pode ser aumentada para a dose completa (150 mg duas vezes ao dia).

População pediátrica

Não foram realizados estudos clínicos para determinar a segurança e eficácia de Esilato de Nintedanibe em pacientes pediátricos

Idosos (≥ 65 anos)

Não foram observadas diferenças gerais na segurança e na eficácia em pacientes idosos em comparação aos pacientes com idade abaixo de 65 anos, não sendo necessário ajuste da dose com base na idade do paciente.

Raça

Com base na análise farmacocinética (FC) populacional, a princípio, nenhum ajuste de dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) é necessário. Dados de segurança para pacientes negros são limitados.

Peso corporal

Com base na análise farmacocinética (FC) populacional, a princípio, nenhum ajuste de dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) é necessário.

Insuficiência renal

Menos de 1% da dose única de nintedanibe é excretada via renal. Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. A segurança, eficácia e farmacocinética de nintedanibe não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal grave (<30 ml/min de CrCL).

Insuficiência hepática

Nintedanibe é predominantemente eliminado por excreção biliar/fecal (> 90%). Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência hepática leve com base em dados clínicos (Child-Pugh A). A segurança e a eficácia de nintedanibe não foram investigadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) e severa (Child-Pugh C); portanto, Esilato de Nintedanibe não é recomendado nestes pacientes.

Esquecimento de dose

A dose recomendada deve ser administrado no próximo horário programado (agendado). Havendo esquecimento da dose o paciente não deve receber uma dose adicional. Não se deve exceder a dose diária máxima recomendada de 300 mg.

Diarreia 

Nos estudos INPULSIS, a diarreia foi o evento gastrointestinal mais frequente, relatado em 62,4% dos pacientes tratados com Esilato de Nintedanibe versus 18,4% com placebo. Na maioria dos pacientes, o evento foi de intensidade leve a moderada e ocorreu durante os primeiros 3 meses de tratamento. A diarreia levou à descontinuação do nintedanibe em 4,4% dos pacientes.

A diarreia deve ser tratada aos primeiros sinais com hidratação adequada e medicamentos antidiarreicos, por exemplo, loperamida; e pode exigir a redução da dose do tratamento (para 100 mg duas vezes ao dia) ou até mesmo a interrupção do tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Náusea e vômito

Foram eventos adversos frequentemente relatados. Na maioria dos pacientes com náuseas e vômitos, o evento foi de intensidade leve a moderada. Náusea levou à descontinuação de nintedanibe em 2,0% dos pacientes. Vômitos levaram à descontinuação em 0,8% dos pacientes. Se os sintomas persistirem mesmo com tratamento de suporte adequado (incluindo terapia antiemética), pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento.

Função hepática

A segurança e a eficácia de Esilato de Nintedanibe (substância ativa) não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Por isso, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) não é recomendado nestes pacientes. Com base no aumento da exposição, o risco de eventos adversos pode ser aumentado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).

Casos de lesões hepáticas induzidas por droga foram observados no tratamento com nintedanibe. A administração de nintedanibe foi associada com elevações das enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gama-glutamil transferase (GGT)) e bilirrubina. Os aumentos das transaminases e bilirrubina foram reversíveis com a redução de dose ou interrupção. Os níveis de transaminases hepáticas e bilirrubina devem ser investigados antes do início do tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa), e periodicamente após esta fase (por exemplo, a cada visita do paciente) ou quando clinicamente indicado.

Pacientes com baixo peso corporal (<65 kg), asiáticos e pacientes do sexo feminino possuem um risco maior de elevação das enzimas hepáticas.

A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade do paciente, o que também pode resultar em um maior risco de desenvolver elevações das enzimas hepáticas. Recomenda-se um acompanhamento próximo de pacientes com estes fatores de risco.

Se forem mensuradas elevações de transaminase (AST ou ALT) >3 vezes o LSN, recomenda-se a redução de dose ou a interrupção da terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) e o paciente deve ser rigorosamente monitorado. Assim que as transaminases voltarem aos valores basais, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) pode ser retomado à dose completa (150 mg duas vezes ao dia) ou ser reintroduzido com a dose reduzida (100 mg duas vezes ao dia) a qual pode ser subsequentemente aumentada até a dose completa.

Se qualquer elevação nos testes hepáticos estiver associada com sinais ou sintomas clínicos de danos hepáticos, por exemplo, icterícia, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuado. Causas alternativas de elevações nas enzimas hepáticas devem ser investigadas.

Hemorragia

A inibição de VEGFR pode estar associada a um risco aumentado de hemorragia. Nos estudos INPULSIS, a frequência de pacientes que apresentaram eventos adversos de sangramento foi ligeiramente maior no braço Esilato de Nintedanibe (10,3%) do que no braço placebo (7,8%). Epistaxe não grave foi o evento de sangramento mais frequente.

Eventos sérios de sangramento ocorreram com frequências baixas e semelhantes nos 2 grupos de tratamento (placebo: 1,4%; Esilato de Nintedanibe: 1,3%). Os pacientes com risco conhecido para sangramento, incluindo pacientes com predisposição hereditária para sangramento ou pacientes que recebem uma dose completa de tratamento anticoagulante, não foram incluídos nos estudos INPULSIS. Portanto, esses pacientes devem ser tratados com Esilato de Nintedanibe somente se o benefício esperado superar o risco potencial.

Eventos tromboembólicos arteriais

Foram excluídos dos estudos INPULSIS pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Eventos tromboembólicos arteriais foram raramente relatados: em 0,7% dos pacientes no grupo placebo e em 2,5% no grupo tratado com nintedanibe. Embora os eventos adversos refletindo doença isquêmica do coração tenham sido equilibrados entre os grupos nintedanibe e placebo, uma maior porcentagem de pacientes apresentou infartos do miocárdio no grupo nintedanibe (1,6%) em comparação ao grupo placebo (0,5%). Tratar pacientes com maior risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronária conhecida, requer cuidados. A interrupção do tratamento deve ser considerada em pacientes que desenvolvam sinais ou sintomas de isquemia miocárdica aguda.

Tromboembolismo venoso

Não foi observado aumento do risco de tromboembolismo venoso em pacientes tratados com nintedanibe nos estudos INPULSIS. Devido ao mecanismo de ação do nintedanibe, os pacientes podem ter um risco aumentado de eventos tromboembólicos.

Perfurações gastrointestinais

Não foi observado aumento no risco de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com nintedanibe nos estudos INPULSIS. Devido ao mecanismo de ação de nintedanibe, os pacientes podem ter um risco maior de perfuração gastrointestinal. Casos de perfurações gastrointestinais foram relatados no período pós-comercialização.

Cuidados particulares devem ser tomados quando se tratam pacientes que passaram por cirurgia abdominal prévia, têm histórico recente de perfuração de órgão oco, histórico prévio de úlcera péptica, doença diverticular ou recebendo concomitantemente corticoesteroides ou anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs). Portanto, Esilato de Nintedanibe (substância ativa) somente deve ser iniciado pelo menos 4 semanas após a cirurgia maior, incluindo cirurgia abdominal.

A terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) deve ser permanentemente descontinuada em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal.

Complicações na cicatrização da ferida

Com base no mecanismo de ação, nintedanibe pode afetar a cicatrização de feridas. Não foi observado aumento na frequência de comprometimento da cicatrização de feridas nos estudos clínicos. Não foram realizados estudos dedicados para investigar o efeito de nintedanibe na cicatrização de feridas.

Portanto, o tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) só deve ser iniciado ou - em caso de interrupção peri-operatória – retomado com base na avaliação clínica da cicatrização adequada da ferida.

Lecitina de soja

Esilato de Nintedanibe (substância ativa) cápsulas moles contém lecitina de soja.

Efeitos sobre capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar cuidado quando forem conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Fertilidade

Baseando-se em investigações pré-clínicas, não existe evidência de comprometimento da fertilidade masculina. Dos estudos de toxicidade subcrônica e crônica, não há evidências que a fertilidade de fêmeas de ratos seja prejudicada a um nível de exposição sistêmica comparável com a máxima dose humana recomendada (MDHR) de 150 mg duas vezes ao dia. O nintedanibe reduziu a fertilidade das fêmeas de ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a máxima dose humana recomendada (MDHR) (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia).

Os efeitos incluíram aumentos na reabsorção e perda pós-implantação e uma redução no índice gestacional. Foram observadas alterações no número e no tamanho dos corpos lúteos nos ovários em estudos de toxicidade crônica em ratos e camundongos. Um aumento no número de fêmeas com reabsorções foi observado somente em exposições aproximadamente iguais à MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 20 mg/kg/dia). Nintedanibe não teve efeitos sobre a fertilidade dos machos em ratos em níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a MDHR (em uma base de ASC com uma dose oral de 100 mg/kg/dia).

Mulheres em idade fértil recebendo tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa) devem ser aconselhadas a utilizar métodos anticoncepcionais adequados durante e pelo menos 3 meses após a última dose de Esilato de Nintedanibe (substância ativa). Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem recebendo tratamento com Esilato de Nintedanibe (substância ativa).

Gravidez

Não há informações sobre o uso de Esilato de Nintedanibe em mulheres grávidas, mas os estudos pré-clínicos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Em estudos de toxicidade em reprodução em animais, nintedanibe causou mortes embriofetais e efeitos teratogênicos em ratos e coelhos numa dose menor até aproximadamente 5 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em adultos (em uma base de AUC plasmática em doses orais maternas de 2,5 e 15 mg/kg/dia em ratos e coelhos, respectivamente).

Nintedanibe diminuiu a viabilidade pós-natal de filhotes de rato durante os 4 primeiros dias pós-natal quando as fêmeas prenhes foram expostas a menos do que o MRHD (em uma base de AUC com uma dose oral materna de 10 mg/kg/dia). Como nintedanibe pode causar dano fetal também em humanos, não deve ser utilizado durante a gravidez, e é aconselhável que se realize testes de gravidez antes do tratamento com Esilato de Nintedanibe.

As pacientes do sexo feminino devem ser aconselhadas a notificar seu médico ou farmacêutico caso engravidem durante o tratamento; caso a paciente engravide enquanto estiver recebendo Esilato de Nintedanibe, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Deve-se considerar o término do tratamento.

Lactação

Não há informações sobre a excreção de nintedanibe e seus metabólitos no leite humano. Estudos pré-clínicos mostraram que pequenas quantidades de nintedanibe e seus metabólitos (≤ 0,5% da dose administrada) foram secretadas no leite de ratas lactantes. Não pode ser excluído risco para os recém-nascidos/bebês. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Esilato de Nintedanibe.

Esilato de Nintedanibe está classificado na categoria de risco D na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Resumo do perfil de segurança

O nintedanibe foi estudado em estudos clínicos com 1.529 pacientes com fibrose pulmonar idiopática (FPI).

Os dados de segurança fornecidos a seguir baseiam-se em dois estudos de fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, em 1.061 pacientes, comparando o tratamento com nintedanibe 150 mg duas vezes ao dia com o placebo durante 52 semanas (INPULSIS-1 e INPULSIS-2).

Os eventos adversos mais frequentemente relatados associados ao uso de nintedanibe incluíram diarreia, náuseas e vômitos, dor abdominal, diminuição do apetite, perda de peso e aumento das enzimas hepáticas.

Tabela 6: Reações adversas:

Frequência	Reações Adversas
Reações muito comuns (≥ 1/10)	Diarreia.
	Náuseas.
	Dor abdominal.
	Aumento de enzimas hepáticas.
Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10)	Vômitos.
	Aumento de alanina aminotransferase (ALT).
	Aumento de aspartato aminotransferase (AST).
	Aumento gama glutamiltransferase (GGT).
	Diminuição de apetite.
	Perda de peso.
	Sangramento1,2.
Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100)	Aumento de fosfatase alcalina (FA).
	Sanguínea.
	Hiperbilirrubinemia.
	Hipertensão.
	Pancreatite.
	Trombocitopenia.
	Lesões hepáticas induzidas por droga.

¹ O termo representa um grupo de eventos que descreve um conceito médico abrangente ao invés de uma única condição ou termo MedDRA.
² Sangramentos graves e não graves, sendo alguns destes fatais, foram observados no período póscomercialização.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O nintedanibe é um substrato da glicoproteína-P (P-gp). O nintedanibe demonstrou não ser um substrato ou inibidor de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2 in vitro. O nintedanibe também não foi um substrato de BCRP. Foi considerado apenas um fraco inibidor potencial de OCT-1, BCRP e P-gp, através de observações in vitro, o que é considerado de baixa relevância clínica. O mesmo se aplica para nintedanibe sendo um substrato de OCT-1.

Inibidores da P-gp

Inibidores potentes da P-gp (por exemplo, cetoconazol ou eritromicina) podem aumentar a exposição ao nintedanibe. Nesses casos, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à tolerabilidade de nintedanibe. O manejo de eventos adversos pode requerer interrupção, redução da dose ou descontinuação da terapia com Esilato de Nintedanibe (substância ativa). Em um estudo dedicado de interação medicamentosa, a coadministração com cetoconazol aumentou a exposição ao nintedanibe em 1,61 vezes com base na ASC e em 1,83 vezes com base na C_máx.

Indutores da P-gp

Indutores potentes da P-gp (por exemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína e hipérico (erva-de-são-joão)) podem diminuir a exposição ao nintedanibe. Deve-se considerar a seleção de uma medicação concomitante alternativa sem ou com mínimo potencial de indução da P-gp. Em um estudo de interação medicamentosa com rifampicina, a exposição ao nintedanibe diminuiu em 50,3% com base na ASC e em 60,3% com base na C_máx.

Enzimas do citocromo (CYP)

Apenas uma extensão menor da biotransformação de nintedanibe consistiu em vias de CYP. O nintedanibe e seus metabólitos, a porção de ácido livre BIBF 1202 e seu glicuronídeo BIBF 1202 não inibiram ou induziram as enzimas CYP em estudos pré-clínicos. Portanto, considera-se baixa a probabilidade de interações medicamentosas com nintedanibe com base no metabolismo de CYP.

Tratamento concomitante com pirfenidona

O tratamento concomitante de nintedanibe com pirfenidona foi investigado em um estudo com desenho de grupo paralelo em pacientes japoneses com FPI. Vinte e quatro pacientes foram tratados durante 28 dias com 150 mg de nintedanibe duas vezes ao dia. Em 13 pacientes, nintedanibe foi adicionado ao tratamento crônico com doses padrão de pirfenidona.

Onze pacientes receberam monoterapia de nintedanibe. A exposição ao nintedanibe tendeu a ser menor quando o nintedanibe foi administrado com pirfenidona em seu topo, comparado à administração de nintedanibe em monoterapia. O nintedanibe não exerceu nenhum efeito sobre a farmacocinética de pirfenidona. Devido à curta duração da exposição concomitante e ao baixo número de pacientes, nenhuma conclusão sobre a segurança e eficácia da combinação pode ser tirada.

Outros medicamentos

O potencial de interações de nintedanibe com contraceptivos hormonais não foi explorado.

Recomenda-se que Esilato de Nintedanibe seja tomado com alimentos.

Resultados de eficácia

A eficácia clínica de nintedanibe foi estudada em pacientes com FPI em dois estudos de fase 3, randomizados, duplo-cegos e controlados com placebo com desenho idêntico (INPULSIS-1 e INPULSIS-2). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 3:2 para tratamento com Esilato de Nintedanibe 150 mg ou placebo duas vezes ao dia durante 52 semanas.

O desfecho primário foi a taxa anual de declínio na Capacidade Vital Forçada (CVF). Os desfechos secundários principais de avaliação foram a alteração na pontuação total no Questionário Respiratório de Saint George (QRSG) a partir do período basal até 52 semanas e o tempo para a primeira exacerbação aguda de FPI.

Taxa anual de declínio da CVF

A taxa anual de declínio da CVF (em mL) foi significativamente reduzida em pacientes que receberam nintedanibe em comparação com pacientes que receberam placebo. O efeito do tratamento foi consistente em ambos os estudos. Veja na Tabela 1 os resultados individuais e agrupados dos estudos.

Tabela 1: Taxa anual de declínio da CVF (mL) nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados - conjunto tratado:

¹Estimada com base em um modelo de regressão de coeficiente aleatório.

A robustez do efeito de nintedanibe na redução da taxa anual de declínio da CVF foi confirmada em todas as análises de sensibilidade pré-especificadas. Além disso, foram observados efeitos semelhantes em outros parâmetros de avaliação da função pulmonar, por exemplo, alteração na CVF a partir do período basal até a semana 52 e análise de pacientes que obtiveram resposta na CVF, provendo respaldo adicional para os efeitos de nintedanibe no retardo da progressão da doença. A Figura 1 mostra a evolução da alteração na CVF a partir do período basal ao longo do tempo em ambos os grupos de tratamento, com base na análise agrupada dos estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2.

Figura 1: Alteração média na CVF observada (erro padrão da média) a partir do período basal (mL) ao longo do tempo, nos estudos INPULSIS-1 e INPULSIS-2 agrupados:

Análise de pacientes que obtiveram resposta na CVF

Em ambos os estudos INPULSIS, a proporção de pacientes que obtiveram resposta na CVF, definidos como pacientes com um declínio absoluto na porcentagem da CVF prevista não superior a 5% (um limiar indicativo do aumento no risco de mortalidade em FPI), foi significativamente maior no grupo de nintedanibe em comparação ao grupo placebo. Resultados semelhantes foram observados em análises usando um limiar mais conservador de 10%. Veja a Tabela 2 para os resultados individuais e agrupados dos estudos.

Tabela 2: Proporção de pacientes que obtiveram resposta na CVF em 52 semanas nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados - conjunto tratado:

¹ Pacientes que obtiveram resposta são aqueles que não apresentaram declínio absoluto superior a 5% ou maior do que 10% da CVF prevista em 52 semanas.
² Com base em uma análise de regressão logística.

Tempo para progressão (≥ 10% de declínio absoluto da CVF prevista ou morte)

Em ambos os estudos INPULSIS, o risco de progressão foi estatisticamente e significativamente reduzido nos pacientes tratados com nintedanibe em comparação com o placebo. Na análise agrupada, a RR foi de 0,60, indicando uma redução de 40% no risco de progressão para os pacientes tratados com nintedanibe em comparação com placebo, veja a Tabela 3.

Tabela 3: Frequência de pacientes com ≥ 10% de declínio absoluto da CVF prevista ou morte ao longo de 52 semanas e tempo de progressão nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado:

¹ Com base em dados coletados até 372 dias (52 semanas + 7 dias de margem).
² Com base no teste de Log-rank.
³ Com base em um modelo de regressão de Cox.

Alteração na pontuação total do QRSG na semana 52 a partir do período basal

A pontuação total do Questionário Respiratório St. George (QRSG), que avaliou a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), foi analisada em 52 semanas. No INPULSIS-2, os pacientes que receberam placebo tiveram um aumento maior na pontuação total de QVRS a partir do basal em comparação com pacientes que receberam 150mg de nintedanibe duas vezes ao dia. A deterioração da QVRS foi menor no grupo nintedanibe; a diferença entre os grupos de tratamento foi estatisticamente significativa (-2,69, IC de 95%: -4,95, -0,43, p = 0,0197).

No INPULSIS-1, o aumento na pontuação total do QRSG na semana 52 a partir do período basal foi comparável entre nintedanibe e placebo (diferença entre os grupos de tratamento: -0,05, IC de 95%: -2,50, 2,40, p = 0,9657). Na análise agrupada dos estudos INPULSIS, a alteração média estimada desde o período basal até a semana 52 na pontuação total do QRSG foi menor no grupo nintedanibe (3,53) do que no grupo placebo (4,96), com uma diferença entre os grupos de tratamento de -1,43 (IC de 95%: -3,09, 0,23, p = 0,0923). No geral, o efeito de nintedanibe na qualidade de vida relacionada à saúde, medida pela pontuação total do QRSG, foi modesto, indicando uma menor deterioração em comparação com placebo.

Tempo para a primeira exacerbação aguda de FPI

No estudo INPULSIS-2, o risco de ocorrência da primeira exacerbação aguda de FPI ao longo de 52 semanas foi significativamente reduzido nos pacientes que receberam nintedanibe em comparação com o placebo; no estudo INPULSIS-1, não houve diferença entre os grupos de tratamento. Na análise agrupada dos estudos INPULSIS, um risco numericamente inferior da ocorrência da primeira exacerbação aguda foi observado em pacientes que receberam nintedanibe em comparação aos pacientes que receberam placebo. A Tabela 3 mostra os resultados individuais e agrupados dos estudos.

Tabela 4: Tempo para a primeira exacerbação aguda ao longo de 52 semanas com base em eventos notificados pelo investigador nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado:

¹ Com base em dados coletados até 372 dias (52 semanas + 7 dias de margem).
² Com base no teste de Log-rank.
³ Com base em um modelo de regressão de Cox.

Todos os eventos adversos de exacerbação aguda de FPI relatados pelos pesquisadores foram avaliados por um comitê cego de avaliação. Uma análise de sensibilidade pré-especificada do tempo até a primeira “suspeita” de exacerbação aguda de FPI foi realizada nos dados agrupados. A frequência de pacientes com pelo menos uma exacerbação avaliada ocorrida dentro de 52 semanas foi menor no grupo nintedanibe (1,9% dos pacientes) do que no grupo placebo (5,7% dos pacientes). A análise do tempo até a ocorrência do evento de exacerbação (avaliada utilizando dados agrupados dos estudos ) produziu uma razão de risco (HR) de 0,32 ( IC de 95% 0,16, 0,65, p = 0,0010). Isto indica que o risco de ter uma primeira exacerbação aguda de FPI foi significativamente menor no grupo nintedanibe do que no grupo placebo em qualquer ponto analítico, com significância estatística.

Análise de sobrevida

Na análise agrupada pré-especificada de dados de sobrevida dos estudos INPULSIS, a mortalidade total ao longo de 52 semanas foi menor no grupo nintedanibe (5,5%) em comparação com o grupo placebo (7,8%). A análise do tempo até a morte resultou em uma HR de 0,70 (IC de 95% 0,43, 1,12, p = 0,1399). Os resultados de todos os desfechos de sobrevida (como a mortalidade durante o tratamento e mortalidade por causas respiratórias) mostraram uma diferença numérica consistente a favor de nintedanibe.

Tabela 5: Todas as causas de mortalidade ao longo de 52 semanas nos estudos INPULSIS-1, INPULSIS-2 e seus dados agrupados – conjunto tratado:

¹ Com base em dados coletados até 372 dias (52 semanas + 7 dias de margem).
² Com base no teste de Log-rank.
³ Com base em um modelo de regressão de Cox.

Evidências de suporte dos resultados do estudo de fase 2 (1199.30) com Esilato de Nintedanibe 150 mg duas vezes ao dia

Evidências adicionais da eficácia são fornecidas pelo estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de determinação de dose, incluindo um grupo de dose de 150 mg de nintedanibe duas vezes ao dia. O desfecho primário, taxa de declínio da CVF ao longo de 52 semanas, foi menor no braço nintedanibe (-0,060 L/ano, N = 84) do que no braço placebo (-0,190 L/ano, N = 83). A diferença estimada entre os grupos de tratamento foi de 0,131 L/ano (IC de 95% 0,027, 0,235). A diferença entre os grupos de tratamento atingiu significância estatística nominal (p = 0,0136).

A alteração média estimada na pontuação total do QRSG a partir do período basal até 52 semanas foi de 5,46 para o placebo, indicando piora da qualidade de vida relacionada à saúde, e de -0,66 para nintedanibe, indicando estabilidade na qualidade de vida relacionada à saúde. A diferença média estimada para nintedanibe em comparação ao placebo foi de -6,12 (IC de 95%: -10,57, -1,67; p = 0,0071).

O número de pacientes com exacerbações agudas de FPI ao longo de 52 semanas foi menor no grupo nintedanibe (2,3%, N = 86) comparado ao placebo (13,8%, N = 87). A taxa de risco estimada de nintedanibe versus placebo foi de 0,16 (IC de 95% 0,04, 0,71, p = 0,0054).

Efeito no intervalo QT

As medições de QT/QTc foram registradas e analisadas a partir de um estudo dedicado realizado em pacientes com carcinoma de células renais comparando a monoterapia de nintedanibe versus a monoterapia de sunitinibe.3 Neste estudo de doses orais únicas de 200 mg de nintedanibe, bem como de doses orais múltiplas de 200 mg duas vezes ao dia de nintedanibe administradas durante 15 dias, não prolongaram o intervalo QTcF.

Estudos pediátricos

Não foram conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O nintedanibe é uma molécula pequena que age como inibidor triplo de tirosina quinase, incluindo os receptores: receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) α e β, receptor de fator de crescimento fibroblástico (FGFR) 1-3 e receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) 1-3. Nintedanibe liga-se competitivamente ao sítio de ligação de ATP desses receptores e bloqueia a sinalização intracelular, que é crucial para a proliferação, migração e transformação de fibroblastos, que são mecanismos essenciais para a fisiopatologia da FPI. Além disso, nintedanibe inibe as quinases Flt-3, Lck, Lyn e Src.

Efeitos farmacodinâmicos

A ativação das cascatas de sinalização de FGFR e PDGFR está criticamente envolvida na proliferação e migração de fibroblastos/miofibroblastos pulmonares, células características na fisiopatologia de fibrose pulmonar idiopática. O impacto potencial da inibição de VEGFR na fisiopatologia da FPI ainda não está completamente elucidado. A nível molecular, acredita-se que o nintedanibe iniba as cascatas de sinalização de FGFR e PDGFR, mediando a proliferação e migração de fibroblastos pulmonares através da interação com o sítio de ligação do trifosfato de adenosina (ATP) do domínio quinase do receptor intracelular, interferindo, assim, na ativação cruzada da via de autofosforilação dos homodímeros receptores. In vitro, os receptores alvo são inibidos pelo nintedanibe em baixas concentrações nanomolares.

Em fibroblastos pulmonares humanos de pacientes com FPI, nintedanibe inibiu a proliferação celular estimulada por PDGF, FGF e VEGF com valores de EC50 de 11 nmol/L, 5,5 nmol/L e menos de 1 nmol/L, respectivamente. Em concentrações entre 100 e 1000 nmol/L, nintedanibe também inibiu a migração de fibroblastos estimulada por PDGF, FGF e VEGF e a transformação de fibroblastos a miofibroblastos induzida por TGF-β2. Além disso, acredita-se que a atividade anti-inflamatória de nintedanibe limite a estimulação fibrótica pela redução de mediadores pró-fibróticos como IL-1β a IL-6. A contribuição da atividade antiangiogênica de nintedanibe para o seu mecanismo de ação em doenças pulmonares fibróticas ainda não foi esclarecida. Em estudo in vivo, nintedanibe demonstrou possuir potente atividade antifibrótica e anti-inflamatória.

Farmacocinética

A farmacocinética de nintedanibe pode ser considerada linear em relação ao tempo (isto é, os dados de dose única podem ser extrapolados para os dados de doses múltiplas). O acúmulo em múltiplas administrações foi de 1,04 vezes para C_máx e 1,38 vezes para AUCτ. As concentrações mínimas de nintedanibe permaneceram estáveis por mais de um ano.

Absorção

Nintedanibe atingiu concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 2 - 4 horas após a administração oral de cápsulas gelatinosas moles (intervalo de 0,5-8 h). A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg foi de 4,69% (IC de 90%: 3,615-6,078) em voluntários saudáveis. A absorção e a biodisponibilidade são diminuídas por efeitos de transportadores e metabolismo substancial de primeira passagem. Foi demonstrada proporcionalidade da dose por aumento da exposição ao nintedanibe (intervalo de dose 50-450 mg uma vez ao dia e 150-300 mg duas vezes ao dia).

As concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio foram atingidas dentro de uma semana após a administração, no mais tardar. Após a ingestão de alimentos, a exposição ao nintedanibe aumentou em aproximadamente 20% em comparação à administração realizada em jejum (IC: 95,3-152,5%) e houve retardo na absorção (t_máx mediano em jejum: 2,00 h; alimentado: 3,98 h).

Distribuição

Nintedanibe segue uma cinética com disposição ao menos bifásica. Após infusão intravenosa, foi observado um grande volume de distribuição durante a fase terminal (Vz: 1050 L, 45,0% gCV). A ligação proteica avaliada in vitro de nintedanibe em plasma humano foi elevada, com uma fração ligada de 97,8%. A albumina sérica é considerada a principal proteína de ligação. Nintedanibe é preferencialmente distribuído no plasma com uma razão plasma/sangue de 0,869.

Metabolismo

A reação metabólica predominante para nintedanibe é a clivagem hidrolítica por esterases, resultando na porção de ácido livre BIBF 1202. BIBF 1202 é posteriormente glicuronizado por enzimas UGT, a citar, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 e UGT 1A10, ao glicuronídeo BIBF 1202. Apenas uma extensão menor da biotransformação de nintedanibe ocorre por vias de CYP, com CYP 3A4 sendo a enzima predominantemente envolvida. O principal metabólito dependente de CYP não pôde ser detectado no plasma no estudo de ADME humano. In vitro, o metabolismo dependente de CYP foi responsável por cerca de 5%, em comparação a cerca de 25% de clivagem de éster.

Eliminação

A depuração plasmática total após infusão intravenosa foi elevada (CL: 1390 mL/min, 28,8% gCV).

A excreção urinária da substância ativa inalterada dentro de 48 horas foi de cerca de 0,05% da dose (31,5% gCV) após administração oral e cerca de 1,4% da dose (24,2% gCV) após a administração intravenosa; a depuração renal foi de 20 mL/min (32,6% gCV). A principal via de eliminação da radioatividade relacionada ao medicamento após a administração oral de [¹⁴C]-nintedanibe ocorreu pela via de excreção fecal/biliar (93,4% da dose, 2,61% gCV). A contribuição da excreção renal para a depuração total foi baixa (0,649% da dose, 26,3% gCV). A recuperação global foi considerada completa (acima de 90%) dentro de 4 dias após a administração. A meia-vida terminal de nintedanibe ocorreu entre 10 e 15 h (%gCV, aproximadamente, 50%).

Relação entre exposição e resposta

As análises de exposição-resposta indicaram uma relação Emáx similar entre a exposição no intervalo observado na fase II e III e a taxa anual de declínio da CVF com uma EC50 de cerca de 3-
5 ng/mL (erro padrão relativo: 54-67%). Com respeito à segurança, parece haver uma fraca relação entre a exposição plasmática de nintedanibe e elevações de ALT e/ou AST. A dose real administrada poderia ser o melhor indicador para o risco de desenvolver diarréia de qualquer intensidade, mesmo que a exposição plasmática, como fator determinante de risco, não pudesse ser descartada

Fatores intrínsecos e extrínsecos; populações especiais

As propriedades farmacocinéticas de nintedanibe foram semelhantes em voluntários saudáveis, pacientes com FPI e pacientes com câncer. Com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional (PopPK) em pacientes com FPI e carcinoma de pulmão de células não pequenas (CPCNP) (N = 1191) e investigações descritivas, a exposição ao nintedanibe não foi influenciada pelo sexo (corrigido pelo peso corporal), insuficiência renal leve e moderada (estimada pela depuração da creatinina), consumo de álcool ou genótipo de glicoproteína-P (P-gp).

A análise PopPK indicou efeitos moderados na exposição ao nintedanibe com relação a idade, peso corporal e raça, que são descritos a seguir. Com base na variabilidade interindividual elevada de exposição observada, efeitos moderados são considerados não clinicamente relevantes.

Idade

A exposição ao nintedanibe aumentou linearmente com a idade. AUCτss diminuiu em 16% para um paciente de 45 anos de idade (5o percentil) e aumentou em 13% para um paciente de 76 anos de idade (95^o percentil) em relação a um paciente com a idade mediana de 62 anos. A faixa etária coberta pela análise foi de 29 a 85 anos; aproximadamente 5% da população tinha mais de 75 anos. Estudos em populações pediátricas não foram realizados.

Insuficiência hepática

Os dados farmacocinéticos de nintedanibe foram coletados em pacientes com anormalidades nos parâmetros hepáticos definidas por elevações nos níveis de AST, ALT e bilirrubina. Uma tendência à exposição elevada foi observada em pacientes com valores elevados de AST e ALT (até 10 x LSN) e os níveis de bilirrubina elevados (até 1,5 x LSN) no período basal em comparação a pacientes com níveis normais de AST, ALT e bilirrubina. Em pacientes com ALT ou AST> 10x LSN e bilirrubina> 1,5x LSN, os dados foram muito limitados para se tirar conclusões.

Peso corporal

Foi observada uma correlação inversa entre peso corporal e exposição ao nintedanibe. AUCτ, ss aumentou em 25% para um paciente de 50 kg (5o percentil) e diminuiu em 19% para um paciente de 100 kg (95^o percentil) em relação a um paciente com o peso mediano de 71,5 kg.

Raça

A exposição média geométrica para nintedanibe foi 33% maior em chineses, taiwaneses e pacientes indígenas, enquanto que foi 22% menor em coreanos, em comparação com brancos (corrigido pelo peso corporal). Os dados de indivíduos negros foram muito limitados, mas mantiveram-se na mesma faixa dos brancos.

Insuficiência hepática

Em um estudo dedicado de fase I de dose única e comparado com indivíduos saudáveis, a exposição ao nintedanibe com base na C_máx e ASC foi 2,2 vezes maior em voluntários com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A; IC de 90% 1,3-3,7 para C_máx e 1,2-3,8 para a ASC, respectivamente). Em voluntários com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B), a exposição foi 7,6 vezes maior com base na C_máx (IC de 90% 4,4-13,2) e 8,7 vezes maior (IC de 90% 5,7-13,1) com base na ASC, respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados.