Bula do Ninlaro

Ninlaro é indicado, em combinação com lenalidomida e dexametasona, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento anterior.

Ninlaro é indicado como terapia de manutenção em pacientes com mieloma múltiplo não tratados com transplante de células-tronco.

Ninlaro é um inibidor oral de proteassoma (complexo proteico que desempenha um papel importante na degradação da maioria das proteínas). Ele atua induzindo a apoptose (morte celular) de diversos tipos de células tumorais.

Não há contraindicações para o uso deste medicamento.

Ninlaro deve ser tomado aproximadamente na mesma hora nos dias 1, 8 e 15, pelo menos uma hora antes ou pelos menos duas horas depois da ingestão de alimentos. A cápsula inteira deve ser deglutida, com água. A cápsula não deve ser esmagada, mastigada ou aberta.

Ninlaro é citotóxico. As cápsulas não devem ser abertas ou trituradas. O contato direto com o conteúdo da cápsula deve ser evitado. Em caso de rompimento da cápsula, evitar contato direto do conteúdo da cápsula com a pele ou olhos. Se ocorrer contato com a pele, lave abundantemente com água e sabão. Se houver contacto com os olhos, lave abundantemente com água.

Ninlaro (citrato de ixazomibe) em combinação com lenalidomida e dexametasona

• A dose inicial recomendada de Ninlaro (citrato de ixazomibe) é uma cápsula de 4 mg administrada por via oral, uma vez por semana, nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 28 dias.
• A dose inicia lrecomendada de lenalidomida é 25 mg, administrada diariamente nos Dias 1 até 21 de um ciclo de tratamento de 28 dias.
• A dose inicial recomendada de dexametasona é 40 mg, administrada nos Dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de tratamento de 28 dias.

Esquema posológico para Ninlaro tomado com lenalidomida e dexametasona

Tomada do medicamento

Para informações adicionais relacionadas à lenalidomida e à dexametasona consulte as respectivas bulas.

Ninlaro (citrato de ixazomibe) na terapia de manutenção em pacientes não tratados com transplante de célula tronco

A dose inicial recomendada da terapia de manutenção com citrato de ixazomibe é uma cápsula de 3 mg administrada por via oral uma vez por semana nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de tratamento de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos.

A dose deve ser aumentada para 4 mg no Dia 1 do Ciclo 5, se tolerada durante os primeiros 4 ciclos. Um ciclo de terapia de manutenção com citrato de ixazomibe é de 28 dias.

O tratamento deve ser continuado por 24 meses ou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro, conforme orientação do seu médico.

Modificações da dose

Seu médico irá providenciar exames de sangue durante o tratamento com Ninlaro para verificar efeitos colaterais. O seu médico pode alterar a dose ou interromper Ninlaro, a lenalidomida ou a dexametasona se você tiver efeitos colaterais.

Medicamentos concomitantes

A profilaxia antiviral deve ser considerada em pacientes que estão sendo tratados com Ninlaro para diminuir o risco de reativação de herpes zoster.

Populações de Pacientes Especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose de Ninlaro para pacientes acima de 65 anos de idade com base nos resultados da análise da farmacocinética populacional.

Nos estudos de Ninlaro, não foram observadas diferenças clinicamente significantes na segurança e eficácia entre os pacientes com menos de 65 anos de idade e pacientes com 65 anos de idade ou mais velhos.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Ninlaro (citrato de ixazomibe) não foram estabelecidas em crianças com menos de 18 anos de idade. Não há dados disponíveis.

Comprometimento da função do fígado

• Ninlaro (citrato de ixazomibe) em combinação com lenalidomida e dexametasona: Uma dose menor de uma cápsula de 3 mg é recomendada para pacientes com comprometimento moderado ou grave do fígado.
• Ninlaro (citrato de ixazomibe) na terapia de manutenção em pacientes não tratados com transplante de célula tronco: Uma dose menor de uma cápsula de 2.3 mg seguido pelo aumento para 3 mg no dia 1 do ciclo 5, se tolerado durante os primeiros 4 ciclos, é recomendada para pacientes com comprometimento moderado ou grave do fígado.

Comprometimento da função dos rins

• Ninlaro (citrato de ixazomibe) em combinação com lenalidomida e dexametasona: Uma dose menor de uma cápsula de 3 mg é recomendada para pacientes com comprometimento grave dos rins ou em estágio final da doença dos rins que necessita de diálise. Ninlaro não é eliminado durante o procedimento de diálise e, portanto, pode ser administrado independentemente do momento da diálise. Veja na bula do produto as recomendações posológicas da lenalidomida para pacientes com comprometimento renal.
• Ninlaro (citrato de ixazomibe) na terapia de manutenção em pacientes não tratados com transplante de célula tronco: Uma dose menor de uma cápsula de 2.3 mg seguido pelo aumento para 3 mg no dia 1 do ciclo 5, se tolerado durante os primeiros 4 ciclos, é recomendada para pacientes com comprometimento grave dos rins ou em estágio final da doença dos rins que necessita de diálise. Ninlaro não é eliminado durante o procedimento de diálise e, portanto, pode ser administrado independentemente do momento da diálise.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso haja atraso ou esquecimento de uma dose de Ninlaro (citra to de ixazomibe), a dose deve ser tomada a penas se a próxima dose estiver programada para depois de 72 horas ou mais.Uma dose esquecida não deve ser tomada nas 72 horas que antecedem a próxima dose programada. Uma dose duplicada não deve ser tomada para compensar a dose esquecida. Se você vomitar após tomar Ninlaro, não repita a dose. Tome sua próxima dose de Ninlaro na hora programada para a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas)

Trombocitopenia foi relatada com Ninlaro (citrato de ixazomibe), com a ocorrência de baixos níveis de plaquetas (nadir) geralmente durante os dias 14-21 de cada ciclo de 28 dias de tratamento e recuperação para o valor inicia l no começo do próximo ciclo. A trombocitopenia não resultou em aumento de eventos de sangramento ou transfusão de plaquetas.

Monitorar a contagem de plaquetas pelo menos uma vez por mês durante o tratamento com Ninlaro. Considerar monitorar mais frequentemente durante os três primeiros ciclos quando ixazomibe é administrado em combinação com lenalidomida e dexametasona. Controlar a trombocitopenia com modificações da dose e transfusões de plaquetas conforme as diretrizes médicas padrão.

Toxicidades gastrointestinais

Diarreia, náusea e vômito foram relatados com ixazomibe e, ocasionalmente, exigiram o uso de medicamentos antieméticos e antidiarreicos, e cuidados de suporte. A dose deve ser ajustada para sintomas graves (Grau 3-4).

Reações na pele

Erupções na pele foram relatadas com Ninlaro. Avise o seu médico caso você apresente erupções, bolhas ou manchas vermelhas na pele para que ele avalie se algum cuidado de suporte ou ajuste do tratamento é necessário.

Uso durante a gravidez e a lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gravidez

Ixazomibe pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas com base no seu mecanismo de ação e achados em animais. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser avisadas para evitar a gravidez durante o tratamento com ixazomibe. Se ixazomibe for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com ixazomibe, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. Avisar mulheres com potencial reprodutivo de que elas devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com ixazomibe e durante 90 dias após a dose final. Mulheres que usam anticoncepcionais hormonais devem utilizar adicionalmente um método contraceptivo de barreira.

Ixazomibe não é recomendado durante a gravidez e em mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos.

Os pacientes do sexo masculino e feminino em idade fértil devem usar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e por 90 dias após o seu término. Quando ixazomibe é administrado em conjunto com a dexametasona, o risco de diminuição da eficácia de anticoncepcionais orais deve ser considerado. Mulheres que usam anticoncepcionais hormonais orais devem utilizar adicionalmente um método contraceptivo de barreira.

Amamentação

Não se sabe se ixazomibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Muitos fármacos são excretados no leite humano e, como resultado, pode haver um potencial para eventos adversos em lactentes. A amamentação deve ser descontinuada.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há dados sobre o efeito de ixazomibe na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não dirigir veículos ou utiliza r máquinas se sentir fadiga ou tontura.

Ninlaro (citrato de ixazomibe) em combinação com lenalidomida e dexametasona

• Reação muito comum (≥1/10): infecção do trato respiratório superior como nasofaringite, sinusite, faringite, bronquite, trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas), neuropatias periféricas (problemas dos nervos), diarreia, constipação, náusea, vômito, erupção cutânea (reações da pele), dor lombar e edema (inchaço) periférico.
• Reação comum (≥1/100 e < 1/10): herpes zoster.

Alterações da visão e olhos foram relatadas com pacientes que utilizaram Ninlaro nos estudos clínicos. As reações adversas mais frequentes foram visão turva, olho se coe conjuntivite.

Falha no funcionamento do fígado, incluindo danos causados ao fígado (toxicidade hepática) e alterações nas enzimas do fígado, ocorreu com 11% dos pacientes que utilizaram Ninlaro nos estudos clínicos.

Ninlaro (citrato de ixazomibe) na terapia de manutenção em pacientes não tratados com transplante de célula tronco

• Reação muito comum (≥1/10): infecção do trato respiratório superior, neuropatias periféricas (problemas dos nervos), diarreia, náusea, vômito, erupção cutânea (reações na pele), artralgia (dor nas articulações).
• Reação comum (≥1/100 e < 1/10): pneumonia, trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas), herpes zoster e edema periférico (inchaço).

Pós-comercialização

Em experiências de pós-comercialização foram identificados relatos de microangiopatia trombótica (obstrução de pequenos vasos sanguíneos), síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em pequenas áreas do corpo – afetando menos de 10% do corpo), necrólise epidérmica tóxica (forma grave de reação alérgica caracterizada por grandes áreas de descamação de pele com formação de bolhas em mucosas semelhante a queimadura grave – afetando mais de 30% do corpo), angioedema (inchaço que ocorre nas camadas mais profundas da pele devido ao extravasamento de líquido dos vasos sanguíneos) e reações anafiláticas (forma mais grave de reação de hipersensibilidade (alergia) com vermelhidão e inchaço característico).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas duras contendo 4 mg, 3 mg e2,3 mg de ixazomibe

Embalagens com 3 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto. 

Cada cápsula de 4 mg contém:

5,7 mg de citrato de ixazomibe, equivalente a 4 mg de ixazomibe.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco.
Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Tinta de impressão: shellac, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxidode ferro preto.

Cada cápsula de 3 mg contém:

4,3 mg de citrato de ixazomibe equivalente a 3 mg de ixazomibe.

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco.
Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro preto.
Tinta de impressão: shellac, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto.

Cada cápsula de 2,3 mg contém:

3,3 mg de citrato de ixazomibe equivalente a 2,3 mg de ixazomibe

Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco.
Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho.
Tinta de impressão: shellac, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto.

Foram relatados casos de superdose em pacientes tomando Ninlaro, sendo que os sintomas são consistentes com os riscos já conhecidos para o medicamento. Relatos de superdose acidental foram associados a eventos graves, como náuseas, vômitos, diarreia, trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas), neuropatia periférica (problemas dos nervos), pneumonia por aspiração,falência múltipla de órgãos e morte.

Não há um antidoto específico conhecido para a superdose de ixazomibe. No evento de uma superdose, o paciente deve ser monitorado de perto e receber cuidados de suporte apropriados. Somente uma dose de Ninlaro deve ser administrada por vez, conforme estabelecido na prescrição médica.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A administração concomitante de indutores fortes deCYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina e erva de São João) e ixazomibe não é recomendada.

Interação com alimentos

Um estudo de efeito alimentar realizado em pacientes com uma dose única de 4 mg de ixazomibe mostrou que a administração deste medicamento com uma refeição de alto teor de gordura diminuiu a concentração de ixazomibe no organismo. Ixazomibe deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seumédico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A administração com uma refeição de alto teor de gordura diminuiu a ASC do Citrato de Ixazomibe em 28% comparado com a administração após uma noite de jejum.

Citrato de Ixazomibe deve ser tomado pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança do Citrato de Ixazomibe em combinação com a lenalidomida e a dexametasona foram avaliadas em um estudo de superioridade, internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de fase 3, em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário, que haviam recebido pelo menos um tratamento anterior. Um total de 722 pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber a combinação de Citrato de Ixazomibe, lenalidomida e dexametasona (N=360; esquema do Citrato de Ixazomibe) ou placebo, lenalidomida e dexametasona (N=362; esquema do placebo) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A randomização foi estratificada de acordo com o número de linhas de tratamento anteriores (1 versus 2 ou 3), Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) do mieloma (estadio I ou II versus III) e tratamento anterior com inibidor de proteassoma (exposto ou virgem). Os pacientes admitidos no estudo tinham mieloma múltiplo que era mensurável pela presença de paraproteína no soro, urina ou pela medição da cadeia leve livre e cuja doença era refratária, incluindo refratariedade primária (isto é, nunca respondeu ao tratamento anterior), recidiva após tratamento anterior ou recidiva e refratariedade a qualquer tratamento anterior. Os pacientes que mudaram de tratamento antes da progressão da doença também foram elegíveis para o recrutamento, assim como aqueles com condições cardiovasculares controladas. Pacientes refratários a inibidores de proteassoma ou a lenalidomida foram excluídos do estudo.

Tromboprofilaxia era recomendada para todos os pacientes em ambos os grupos de tratamento de acordo com a bula da lenalidomida. Medicamentos concomitantes, tais como antieméticos, antivirais e anti-histamínicos foram administrados aos pacientes a critério médico, como profilaxia e/ou para controle dos sintomas. Os pacientes receberam 4 mg de Citrato de Ixazomibe ou placebo nos Dias 1, 8 e 15 mais lenalidomida (25 mg) nos Dias 1 a 21 e dexametasona (40 mg) nos Dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Os pacientes com comprometimento renal receberam uma dose inicial de lenalidomida de acordo com a bula do medicamento. O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidades inaceitáveis.

A Tabela 1 resume as características dos pacientes e da doença no momento inicial do estudo. As características demográficas e da doença no momento inicial eram equilibradas e comparáveis entre os esquemas do estudo.

Tabela 1: Características do Paciente e da Doença no Momento Inicial

*Refratária primária, definida como melhor resposta de doença estável ou progressão da doença em todas as linhas anteriores de tratamento, foi documentada em 7% e 6% dos pacientes no esquema do Citrato de Ixazomibe e no esquema do placebo, respectivamente.
^a O indivíduo é contado uma vez para cada tipo de tratamento.

O desfecho primário era a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com os Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma (IMWG) de 2011, avaliado por um comitê de revisão independente (CRI), com base nos resultados do laboratório central. A resposta foi avaliada a cada quatro semanas até a progressão da doença. Na primeira análise interina, aproximadamente 40% dos pacientes tiveram um evento de SLP (286 pacientes de 722 pacientes, os detalhes para cada grupo de tratamento estão na Tabela 2 e na Figura 1).

Esta primeira análise pré-especificada tornou-se a análise final para propósitos de testes estatísticos (mediana de seguimento de 14,7 meses e mediana do número de ciclos igual a 13), o esquema do Citrato de Ixazomibe demonstrou resultados significantemente superiores, com uma melhora na mediana da SLP de aproximadamente 6 meses. Nesta análise, os pacientes que estavam recebendo o esquema do Citrato de Ixazomibe viveram significantemente mais tempo sem piora de sua doença em comparação aos pacientes no esquema do placebo. A melhora na SLP no esquema do Citrato de Ixazomibe foi sustentada por melhora nas taxas de resposta global. A SLP e as taxas de respostas estão resumidas na Tabela 2.

Tabela 2: Sobrevida livre de progressão e resultados de respostas em pacientes com mieloma múltiplo tratados com Citrato de Ixazomibe ou placebo em combinação com lenalidomida e dexametasona (população com intenção de tratar)

*O valor de p é baseado no teste de log-rank estratificado.
^a A razão de risco é baseada em um modelo de regressão de risco proporcional de Cox estratificado. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para o esquema do Citrato de Ixazomibe.
*TRG=RC+RP incluindo RCs e RPMB.
^a Baseada naqueles que responderam dentro da população avaliável para resposta.

O esquema com Citrato de Ixazomibe demonstrou uma melhora estatisticamente significante na mediana da sobrevida livre de progressão em comparação ao esquema do placebo, como observado abaixo na Figura 1.

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão na População com Intenção de Tratar

Uma análise interina planejada da SG em um seguimento mediano de 23 meses foi realizada com 35% do número necessário de mortes para a análise final de SG; houve 81 mortes no esquema com Citrato de Ixazomibe e 90 mortes no esquema com placebo. A sobrevida global (SG) mediana não foi alcançada em qualquer um dos regimes. Ao mesmo tempo, foi realizada uma análise exploratória de SLP não-inferencial. Os resultados (número estimado de SLP mediana foi de 20 meses no esquema com Citrato de Ixazomibe e 15,9 meses no esquema com placebo) foram consistentes com a conclusão de efeito positivo do tratamento, como demonstrado na análise primária de SLP. Cento e trinta e sete pacientes com anomalias citogenéticas de alto risco, del(17), t(4:14), t(14:16) , foram inscritos no estudo de Fase 3.

Sessenta e nove destes pacientes tinham del(17). O efeito do tratamento foi positivo em pacientes com anormalidades citogenéticas de alto risco. No momento da análise primária para SLP, a SLP mediana em pacientes com del (17) foi de 21,4 meses no regime de Citrato de Ixazomibe em comparação com 9,7 meses no regime de placebo. A SLP mediana na população geral de alto risco (del (17), t(04:14) e/ou t(14:16)) também foi de 21,4 meses no regime de Citrato de Ixazomibe em comparação com 9,7 meses no regime de placebo. No momento da análise interina planejada de SG, mais mortes ocorreram em pacientes com del(17) recebendo o esquema de placebo (45 %) em comparação com pacientes que receberam o esquema de Citrato de Ixazomibe (25 %). Além disso, mais mortes ocorreram em pacientes com anomalias citogenéticas de alto risco que receberam o esquema de placebo (39%) em comparação com pacientes que receberam o esquema de Citrato de Ixazomibe (20%). A qualidade de vida, avaliada pela pontuação da saúde global (EORTC QLQ- C30 e MY- 20), foi mantida durante o tratamento e foi semelhante em ambos os regimes de tratamento.

Referências bibliográficas:

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2. Leleu X, Masszi T, Bahlis NJ, et al. Patient-reported quality of life with ixazomib-lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in relapsed/refractory multiple myeloma patients in the global, placebo-controlled TOURMALINE-MM1 study. Haematologica. 2016;101(s1):261 (abstract P660).
3. Hou J, Jin J, Xu Y, et al. Ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): China Continuation of TOURMALINE-MM1. Haematologica. 2016;101(s1):540 (abstract E1305).
4. Mateos M-V, Masszi T, Grzasko N, et al. Efficacy and safety of oral ixazomib-lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in relapsed/refractory multiple myeloma patients: impact of prior therapy in the phase 3 TOURMALINE-MM1 study. Haematologica. 2016;101(s1):527 (abstract E1276).
5. Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, et al. Impact of cytogenetic risk status on efficacy and safety of ixazomiblenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in relapsed/refractory multiple myeloma patients in the global TOURMALINE-MM1 study. Haematologica. 2016;101(s1):80 (abstract P269).
6. Garderet L, Laubach JP, Stoppa AM, et al. Longer Time to Best Response and Depth of Response Are Associated with Improved Duration of Best Achieved Response and Progression-Free Survival (PFS): Post-Hoc Analysis of Phase 3 Tourmaline-MM1 Trial in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Blood. 2016;128(22):2134 (abstract 2134).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Citrato de Ixazomibe é um inibidor oral de proteassoma, reversível e altamente seletivo. Citrato de Ixazomibe preferencialmente ligase e inibe a atividade do tipo da quimiotripsina da subunidade beta 5 do proteassoma 20S. Citrato de Ixazomibe induziu apoptose de diversos tipos de células tumorais in vitro. O Citrato de Ixazomibe demonstrou citotoxicidade in vitro contra células de mieloma de pacientes que haviam apresentado recidiva depois de vários tratamentos anteriores, incluindo bortezomibe, lenalidomida e dexametasona. A combinação de Citrato de Ixazomibe e lenalidomida demonstrou efeitos citotóxicos sinérgicos em linhagens de células de mieloma múltiplo. In vivo, Citrato de Ixazomibe demonstrou atividade antitumoral em vários modelos de enxerto de tumor, incluindo modelos de mieloma múltiplo. O Citrato de Ixazomibe também altera o microambiente da medula óssea. In vitro, Citrato de Ixazomibe inibiu a proliferação de células de mieloma múltiplo cultivadas simultaneamente com células estromais da medula óssea. Citrato de Ixazomibe demonstrou um efeito antiangiogênico em um ensaio in vitro de formação de tubo capilar. Citrato de Ixazomibe promoveu osteoblastogênese e atividade osteoblástica e inibiu a osteoclastogênese e a reabsorção de osteoclastos in vitro. Adicionalmente, Citrato de Ixazomibe impediu a perda óssea em um modelo in vivo de mieloma múltiplo em camundongos.

Eletrofisiologia cardíaca

Citrato de Ixazomibe não prolonga o intervalo QTc em exposições clinicamente relevantes com base nos resultados de uma análise farmacocinética-farmacodinâmica de dados de 245 pacientes. Na dose de 4 mg, a variação média no QTcF desde o momento basal é estimada em 0,07 ms (IC 90%; -0,22, 0,36) pela análise baseada no modelo. Não houve nenhuma relação perceptível entre a concentração de Citrato de Ixazomibe e o intervalo RR, sugerindo que não houve efeito clinicamente significativo do Citrato de Ixazomibe na frequência cardíaca.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral, o pico das concentrações plasmáticas de Citrato de Ixazomibe é atingido em aproximadamente uma hora após a administração. A biodisponibilidade oral absoluta média é 58%. A ASC (área sob a curva) do Citrato de Ixazomibe aumenta de maneira proporcional à dose em um intervalo de dose de 0,2-10,6 mg. A administração com uma refeição de alto teor de gordura diminuiu a ASC de Citrato de Ixazomibe em 28% comparado com a administração após uma noite de jejum.

Distribuição

Citrato de Ixazomibe apresenta 99% de ligação às proteínas plasmáticas e se distribui nos glóbulos vermelhos com uma razão da ASC do sangue para o plasma igual a 10. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é 543L.

Eliminação

Citrato de Ixazomibe exibe um perfil de disposição multiexponencial. Baseado na análise da farmacocinética populacional, a depuração sistêmica foi aproximadamente 1,86 L/h, com variabilidade interindividual de 44%. A meia-vida terminal (t1/2) do Citrato de Ixazomibe foi de 9,5 dias. Acúmulo de aproximadamente duas vezes foi observado com a administração oral semanal no Dia 15.

Metabolismo

Após a administração oral de uma dose marcada radioativamente, 70% do material total relacionado com a droga no plasma foi representado pelo Citrato de Ixazomibe. O metabolismo por várias enzimas CYP e proteínas não CYP é esperado como o principal mecanismo de depuração de Citrato de Ixazomibe. Em concentrações clinicamente relevantes de Citrato de Ixazomibe, estudos in vitro usando isoenzimas do citocromo P450 expressas em cDNA humano indicaram que nenhuma isoenzima CYP específica contribui predominantemente para o metabolismo de Citrato de Ixazomibe e que as proteínas não CYP contribuem para o metabolismo global. Em concentrações que excederam aquelas observadas clinicamente, Citrato de Ixazomibe foi metabolizado por múltiplas isoformas do CYP, com contribuições relativas estimadas de 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) e 2C9 (<1%).

Excreção

Após a administração de uma dose oral única de 14C-Citrato de Ixazomibe a 5 pacientes com câncer avançado, 62% da radioatividade administrada foi excretada na urina e 22% nas fezes. Citrato de Ixazomibe inalterado representou <3,5% da dose administrada recuperada na urina.

Populações Especiais

Idade, Gênero, Raça

Não houve efeito clinicamente significativo da idade (23-91 anos), sexo, área da superfície corporal (1,2-2,7 m²) ou raça na depuração de Citrato de Ixazomibe, com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional.

Função hepática comprometida

A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe é similar em pacientes com função hepática normal e em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total ≤ limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) >LSN ou bilirrubina total >1-1,5 x LSN e qualquer AST) com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe foi caracterizada em pacientes com função hepática normal em 4 mg (N=12), comprometimento hepático moderado em 2,3 mg (bilirrubina total > 1,5-3 x LSN, N=13) ou comprometimento hepático grave em 1,5 mg (bilirrubina total > 3 x LSN, N=18). A ASC normalizada para a dose não ligada foi 27% maior em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave em comparação aos pacientes com função hepática normal.

Função renal comprometida

A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe é similar em pacientes com função renal normal e em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (depuração de creatinina ≥30 mL/min), com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe foi caracterizada em 3 mg em pacientes com função renal normal (depuração de creatinina >90 mL/min, N=18), comprometimento renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min, N=14) ou estágio final de doença renal exigindo diálise (N=6). A ASC não ligada foi 38% maior em pacientes com comprometimento renal grave ou estágio final de doença renal exigindo diálise em comparação aos pacientes com função renal normal. As concentrações de Citrato de Ixazomibe antes e depois do dialisador, mensuradas durante a sessão de hemodiálise, eram semelhantes, sugerindo que Citrato de Ixazomibe não é dialisável.

Efeito de outros fármacos no Citrato de Ixazomibe

Indutores fortes de CYP3A4

A administração concomitante de Citrato de Ixazomibe com rifampicina diminuiu a C_máx de Citrato de Ixazomibe em 54% e a ASC em 74%.

Inibidores fortes de CYP3A4

A administração concomitante de Citrato de Ixazomibe com claritromicina não resultou em alteração clinicamente significante na exposição sistêmica de Citrato de Ixazomibe. A C_máx de Citrato de Ixazomibe foi reduzida em 4% e a ASC aumentou em 11%.

Inibidores fortes da CYP1A2

A administração concomitante de Citrato de Ixazomibe com inibidores fortes da CYP1A2 não resultou em alteração clinicamente significativa na exposição sistêmica de Citrato de Ixazomibe, com base em uma análise da farmacocinética populacional.

Efeito de Citrato de Ixazomibe em outros fármacos

Não é esperado que Citrato de Ixazomibe produza interações medicamentosas através da inibição ou indução do CYP. Citrato de Ixazomibe não é um inibidor reversível ou dependente do tempo das isoenzimas CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5. Citrato de Ixazomibe não induziu a atividade da CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 ou os níveis correspondentes de proteína imunorreativa.

Interações baseadas em transportadores

Não é esperado que Citrato de Ixazomibe cause interações medicamentosas mediadas por transportadores. Citrato de Ixazomibe é um substrato de P-gp de baixa afinidade. Citrato de Ixazomibe não é um substrato de BCRP, MRP2 e OATPs hepáticas. Citrato de Ixazomibe não é inibidor de gp-P, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de cátion orgânico (OCT)2, transportador de ânion orgânico (OAT)1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K.

Dados não-clínicos de segurança

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Citrato de Ixazomibe não foi mutagênico em um teste de mutação bacteriana reversa (teste de Ames) nem foi clastogênico em um teste de micronúcleo de medula óssea em camundongos. Citrato de Ixazomibe foi considerado positivo em um teste de clastogenicidade in vitro em linfócitos do sangue periférico humano. Entretanto, Citrato de Ixazomibe foi negativo em um teste cometa (comet test) in vivo em camundongos, no qual o DNA foi avaliado no estômago e no fígado. Portanto, o balanço das evidências mostra que Citrato de Ixazomibe não apresenta risco de genotoxicidade. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Citrato de Ixazomibe. Citrato de Ixazomibe causou toxicidade embrio-fetal em ratas e coelhas grávidas apenas em doses maternas tóxicas e em exposições que foram ligeiramente maiores que as observadas em pacientes que receberam as doses recomendadas. Estudos de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial e toxicologia pré-natal e pós-natal não foram conduzidos com Citrato de Ixazomibe, mas a avaliação dos tecidos reprodutores foi conduzida nos estudos gerais de toxicologia. Não houve efeitos devido ao tratamento com Citrato de Ixazomibe nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos em estudos de até 6 meses de duração em ratos e até 9 meses de duração em cães.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Em estudos gerais de toxicidade de ciclos múltiplos conduzidos em ratos e cães, os principais órgãos alvo incluíram o trato gastrointestinal (GI), tecidos linfoides e o sistema nervoso. Os achados gastrointestinais incluíram emese e/ou diarreia, aumentos nos parâmetros de leucócitos e alterações microscópicas (inflamação, hiperplasia epitelial, infiltração neutrofílica, necrose de célula isolada e erosão/ulceração). No sistema linfoide a toxicidade foi caracterizada por depleção/necrose linfóide (incluindo a medula óssea), infiltração neutrofílica e necrose de célula isolada. Os efeitos no sistema nervoso foram observados primariamente em cães, em doses orais ≥0,1 mg/kg (2 mg/m²) e incluíram achados microscópicos de degeneração neuronal mínima a leve dos gânglios simpáticos, da raiz dorsal, autonômicos periféricos (glândula salivar) e de órgão terminal, e degeneração secundária mínima de fibra axonal/nervosa dos nervos periféricos e tratos ascendentes nas colunas dorsais da medula espinhal.

No estudo de 9 meses (10 ciclos) em cães, onde o esquema de administração se assemelha ao esquema clínico (ciclo de 28 dias), os efeitos neuronais microscópicos foram, em geral, mínimos quanto a natureza e observados apenas em 0,2 mg/kg (4 mg/m²; ASC 168 1940 h*ng/mL). A maioria dos achados em órgãos alvo demonstrou recuperação parcial a completa após a descontinuação do tratamento, com exceção dos achados neuronais no gânglio da raiz dorsal lombar e na coluna dorsal. A ausência de degeneração neuronal em andamento nos gânglios periféricos e a presença apenas de alterações degenerativas secundárias nas fibras nervosas e axônios é consistente com a ausência de toxicidade persistente. Com base em estudos em animais, Citrato de Ixazomibe não cruza a barreira hemato-encefálica. Adicionalmente, os estudos não clínicos de farmacologia de segurança e as avaliações tanto in vitro (em canais hERG) como in vivo não demonstraram efeitos do Citrato de Ixazomibe nas funções cardiovascular e respiratória.

Conservar em temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de Ninlaro são cor de laranja claro (4 mg), cinza claro (3 mg) ou rosa claro (2,3 mg).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS– 1.0639.0278

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. Adm. - Jaguariúna-SP
CNPJ 60.397.775/0001-74

Fabricado por:
Haupt Pharma Amareg GmbH.
Regensburg, Alemanha

Embalador por:
AndersonBrecon (UK) Limited.
Talgarth, Powys, País de Gales, Reino Unido

Ou

Embalado (emb. primária) por:
AndersonBrecon (UK) Limited.
Talgarth, Powys, País de Gales, Reino Unido

Embalado (embalagem secundária) por:
AndersonBrecon (UK) Limited.
Hay-On-Wye, Hereford, Reino Unido 

Vide cartucho.

Venda sob prescrição médica.