Praluent 75mg/mL, caixa com 2 seringas preenchidas com 1mL de solução de uso subcutâneo + 2 canetas aplicadoras

Praluent é contraindicado em pacientes alérgicos ao alirocumabe ou a qualquer outro componente.

Você deve ler o Folheto de Instruções para Uso antes da administração de Praluent.

Praluent deve ser administrado como injeção subcutânea na coxa, abdômen, região superior do braço utilizando a caneta preenchida de uso único.

Caso o seu médico tenha receitado 300 mg uma vez a cada 4 semanas, deve ser realizada a administração consecutiva de duas injeções de 150 mg de Praluent em 2 locais diferentes dentre os citados acima.

Recomenda-se que haja um rodízio no local da injeção.

Praluent não deve ser injetado em áreas com lesões ou doenças de pele ativas tais como queimaduras solares, rash cutâneo (vermelhidão na pele), inflamação ou infecções de pele.

Praluent não deve ser injetado ao mesmo tempo com outros medicamentos injetáveis no mesmo local de injeção.

Praluent pode ser autoadministrado ou aplicado por outra pessoa, após receber orientações de um profissional de saúde sobre as técnicas apropriadas para injeção subcutânea.

Após administração, descarte a caneta em um recipiente apropriado resistente à perfuração, conforme estabelecido pela legislação vigente e orientado por um médico, enfermeiro ou farmacêutico. O recipiente não dever ser reciclado. Mantenha sempre o recipiente fora do alcance das crianças.

A caneta preenchida de Praluent não dever ser reutilizada.

Solicite a orientação de seu médico sobre a técnica apropriada para injeção subcutânea, incluindo técnica asséptica e como usar a caneta preenchida corretamente.

Instruções de Uso

75 mg/mL

As partes da caneta de Praluent são mostradas nesta figura.

 

Informações Importantes

• Este dispositivo é uma caneta descartável de uso único. Ele contém 75 mg de Praluent (alirocumabe) em 1 mL;
• A caneta de Praluent contém o medicamento prescrito pelo seu médico;
• O medicamento é injetado debaixo da pele (por via subcutânea) e pode ser administrado por você mesmo ou por outra pessoa (cuidador);
• Esta caneta só pode ser usada para uma única injeção e deve ser descartada após o uso.

Você deve:

• Manter a caneta de Praluent fora do alcance das crianças;
• Ler todas as instruções cuidadosamente antes de utilizar a caneta de Praluent;
• Seguir estas instruções toda vez que você usar a caneta de Praluent;
• Armazenar as canetas não utilizadas na geladeira (entre 2°C e 8°C). Para detalhes sobre as condições de armazenamento consulte a bula de Praluent.

Você não deve:

• Tocar a capa amarela de segurança;
• Utilizar a caneta caso ela tenha caído ou esteja danificada;
• Utilizar a caneta caso a tampa azul esteja faltando ou não esteja seguramente acoplada;
• Reutilizar a caneta;
• Agitar a caneta;
• Congelar a caneta;
• Expor a caneta a calor extremo (próximo a uma fonte de calor). O tempo fora da refrigeração não deve exceder 24 horas a 30°C;
• Expor a caneta à luz solar direta.

Guarde este folheto contendo as Instruções de Uso. Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para 0800-703-0014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

Etapa A - Preparando-se para a injeção

Antes de você começar você precisará:

• Da caneta de Praluent;
• Lencinho embebido em álcool;
• Bola de algodão ou gaze;
• Recipiente resistente à perfuração.

1. Olhe o rótulo da caneta:
   • Verifique se você tem o produto correto na dose correta.
   • Verifique o prazo de validade: não use a caneta se o prazo estiver expirado.
     
2. Olhe para a janela:
   • Verifique se o líquido está límpido, de incolor a amarelo pálido e livre de material particulado – se não estiver, não use o produto.
     
   • Você pode ver uma bolha de ar. Isto é normal.
   • Não utilize a caneta se você observar um amarelo sólido.
     
3. Deixe a caneta atingir temperatura ambiente por 30 a 40 minutos:
   • Não aqueça a caneta. Deixe-a atingir a temperatura ambiente sozinha.
   • Use a caneta o mais rápido possível depois que a mesma atingir a temperatura ambiente.
   • Não coloque a caneta de volta na geladeira.
     
4. Prepare o local da injeção:
   • Lave suas mãos com água e sabão e seque com uma toalha.
   • Você pode injetar:
     • Na coxa;
     • Na barriga (com exceção de área de 5 cm ao redor do seu umbigo);
     • Na parte superior do braço.
       
   • Você pode ficar em pé ou sentado para aplicar a injeção em você mesmo.
   • Limpe a pele na área da injeção com um lencinho embebido em álcool.
   • Não aplique onde a pele estiver sensível, dura, vermelha ou quente.
   • Não utilize qualquer área próxima a uma veia visível.

Etapa B - Como injetar

1. Após concluir todas as etapas descritas em “Etapa A: preparando-se para a injeção”, retire a tampa azul.
   • Não retire a tampa azul até que você esteja pronto para injetar.
   • Não coloque de volta a tampa azul.
     
2. Segure a caneta de Praluent assim.
   • Não toque a capa amarela de segurança.
   • Assegure-se que você consiga ver a janela.
     
3. Pressione a capa amarela de segurança sobre a pele a um ângulo próximo a 90°.
   • Pressione e segure firmemente a caneta até que a capa amarela de segurança não esteja mais visível. A caneta não funcionará se a capa amarela de segurança não estiver totalmente pressionada.
     
   • Se necessário, pressione a pele para ter certeza que o local da injeção esteja firme.
4. Aperte e solte imediatamente o botão verde com seu dedão:
   • Você ouvirá um click. Sua injeção começou agora.
   • A janela começará a ficar amarela.
     
5. Continue segurando a caneta contra a sua pele após soltar o botão.
   • A injeção pode levar até 20 segundos.
     
6. Verifique se a janela ficou amarela antes de remover a caneta.
   • Não retire a caneta até que a janela esteja completamente amarela.
   • Sua injeção está completa quando a janela ficar completamente amarela, você pode ouvir um segundo click.
   • Se a janela não ficar completamente amarela, ligue para 0800-703-0014 para pedir ajuda. Não administre uma segunda dose sem conversar com seu médico.
     
7. Puxe a caneta da sua pele.
   • Não esfregue a pele após a injeção.
   • Se você vir algum sangramento, pressione uma bola de algodão ou gaze no local até que o sangramento pare.
     
8. Descarte a caneta e a tampa.
   • Não coloque a tampa azul de volta.
   • Descarte em um recipiente resistente à perfuração de acordo com as regulamentações locais e orientado por um médico, enfermeiro ou farmacêutico. Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.
     

150 mg/mL

As partes da caneta de Praluent são mostradas nesta figura.

Informações Importantes

• Este dispositivo é uma caneta descartável de uso único. Ele contém 150 mg de Praluent (alirocumabe) em 1 mL.
• A caneta de Praluent contém o medicamento prescrito pelo seu médico.
• O medicamento é injetado debaixo da pele (por via subcutânea) e pode ser administrado por você mesmo ou por outra pessoa (cuidador).
• Esta caneta só pode ser usada para uma única injeção e deve ser descartada após o uso.

Você deve:

• Manter a caneta de Praluent fora do alcance das crianças.
• Ler todas as instruções cuidadosamente antes de utilizar a caneta de Praluent.
• Seguir estas instruções toda vez que você usar a caneta de Praluent.
• Armazenar as canetas não utilizadas na geladeira (entre 2°C e 8°C). Para detalhes sobre as condições de armazenamento consulte a bula de Praluent.

Você não deve:

• Tocar a capa amarela de segurança.
• Utilizar a caneta caso ela tenha caído ou esteja danificada.
• Utilizar a caneta caso a tampa azul esteja faltando ou não esteja seguramente acoplada.
• Reutilizar a caneta.
• Agitar a caneta.
• Congelar a caneta.
• Expor a caneta a calor extremo (próximo a uma fonte de calor). O tempo fora da refrigeração não deve exceder 30 dias a 30°C.
• Expor a caneta à luz solar direta.

Guarde este folheto contendo as Instruções de Uso. Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para 0800-703-0014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

Etapa A: Preparando-se para a Injeção

Antes de você começar você precisará:

• Da caneta de Praluent.
• Lencinho embebido em álcool.
• Bola de algodão ou gaze.
• Recipiente resistente à perfuração.

1. Olhe o rótulo da caneta:
   • Verifique se você tem o produto correto na dose correta.
   • Verifique o prazo de validade: não use a caneta se o prazo estiver expirado.
     
2. Olhe para a janela.
   • Verifique se o líquido está límpido, de incolor a amarelo pálido e livre de material particulado – se não estiver, não use o produto.
     
   • Você pode ver uma bolha de ar. Isto é normal.
   • Não utilize a caneta se você observar um amarelo sólido.
     
3. Deixe a caneta atingir temperatura ambiente por 30 a 40 minutos.
   • Não aqueça a caneta. Deixe-a atingir a temperatura ambiente sozinha.
   • Use a caneta o mais rápido possível depois que a mesma atingir a temperatura ambiente.
   • Não coloque a caneta de volta na geladeira.
     
4. Prepare o local da injeção.
   • Lave suas mãos com água e sabão e seque com uma toalha.
   • Você pode injetar:
     • Na coxa;
     • Na barriga (com exceção de área de 5 cm ao redor do seu umbigo);
     • Na parte superior do braço.
       
   • Você pode ficar em pé ou sentado para aplicar a injeção em você mesmo.
   • Limpe a pele na área da injeção com um lencinho embebido em álcool.
   • Não aplique onde a pele estiver sensível, dura, vermelha ou quente.
   • Não utilize qualquer área próxima a uma veia visível.

Etapa B: Como Injetar

1. Após concluir todas as etapas descritas em “Etapa A: Preparando-se para a Injeção”, retire a tampa azul.
   • Não retire a tampa azul até que você esteja pronto para injetar.
   • Não coloque de volta a tampa azul.
     
2. Segure a caneta de Praluent assim.
   • Não toque a capa amarela de segurança.
   • Assegure-se que você consiga ver a janela.
     
3. Pressione a capa amarela de segurança sobre a pele a um ângulo próximo a 90°.
   • Pressione e segure firmemente a caneta até que a capa amarela de segurança não esteja mais visível. A caneta não funcionará se a capa amarela de segurança não estiver totalmente pressionada.
     
   • Se necessário, pressione a pele para ter certeza que o local da injeção esteja firme.
4. Aperte e solte imediatamente o botão cinza com seu dedão.
   • Você ouvirá um click. Sua injeção começou agora.
     
   • A janela começará a ficar amarela.
5. Continue segurando a caneta contra a sua pele após soltar o botão.
   • A injeção pode levar até 20 segundos.
     
6. Verifique se a janela ficou amarela antes de remover a caneta.
   • Não retire a caneta até que a janela esteja completamente amarela.
     
   • Sua injeção está completa quando a janela ficar completamente amarela, você pode ouvir um segundo click.
   • Se a janela não ficar completamente amarela, ligue para 0800-703-0014 para pedir ajuda. Não administre uma segunda dose sem conversar com seu médico.
7. Puxe a caneta da sua pele.
   • Não esfregue a pele após a injeção.
   • Se você vir algum sangramento, pressione uma bola de algodão ou gaze no local até que o sangramento pare.
     
8. Descarte a caneta e a tampa.
   • Não coloque a tampa azul de volta.
   • Descarte em um recipiente resistente à perfuração de acordo com as regulamentações locais e orientado por um médico, enfermeiro ou farmacêutico. Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.
     

Posologia do Praluent

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A dose inicial habitual recomendada de Praluent é de 75 mg, administrado por via subcutânea, uma vez a cada duas semanas. Os pacientes com maior necessidade de redução do LDL-C (> 60%) podem iniciar o tratamento com 150 mg, uma vez a cada 2 semanas, ou 300 mg uma vez a cada 4 semanas (mensalmente), administrado por via subcutânea.

Se uma redução adicional de LDL-C for necessária em pacientes tratados com 75 mg a cada duas semanas ou 300 mg a cada 4 semanas (mensalmente), a posologia pode ser ajustada para o máximo de 150 mg a cada duas semanas.

O seu médico irá individualizar a dose com base nas suas características, tal como nível de LDL-C (colesterol ruim) basal, no objetivo do tratamento e na resposta ao tratamento. Os níveis de lípides podem ser avaliados 4 a 8 semanas após o início do tratamento ou sua titulação e a dose ajustada de acordo. Caso você esteja utilizando Praluent 300 mg a cada 4 semanas, o seu médico pode avaliar o nível de LDL-C imediatamente antes da próxima dose programada, uma vez que para alguns pacientes o LDL-C pode variar consideravelmente entre doses neste regime.

Praluent deve ser administrado somente pela via subcutânea.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Insuficiência Hepática (redução da função do fígado)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática severa.

Insuficiência Renal (redução da função dos rins)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal severa.

Peso corpóreo

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com base no peso corpóreo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se uma dose for esquecida, você deve administrar a injeção o mais rápido possível e depois voltar o tratamento conforme receitado pelo seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações alérgicas gerais, incluindo prurido (coceira), assim como reações alérgicas raras e algumas vezes sérias tais como hipersensibilidade, eczema numular (manchas ovaladas avermelhadas na pele), urticária (manchas elevadas e avermelhadas na pele, de origem alérgica, provocando coceira) e vasculite de hipersensibilidade (inflamação dos vasos sanguíneos) foram reportadas em estudos clínicos. Angioedema foi relatado no cenário pós-comercialização. Se você desenvolver uma reação alérgica séria pare de usar Praluent e converse imediatamente com seu médico.

Gravidez

O uso de Praluent não é recomendado durante a gravidez.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de Praluent em mulheres grávidas. Assim como outros anticorpos IgG, espera-se que o alirocumabe atravesse a barreira placentária.

Para uso em terapia combinada com estatina

As estatinas são contraindicadas em mulheres grávidas. Por favor, consulte a respectiva bula atualizada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se alirocumabe é excretado no leite materno.

Praluent não é recomendado durante a amamentação. O seu médico deverá decidir se o tratamento com Praluent ou a amamentação deve ser descontinuada.

Para uso em terapia combinada com estatina

As estatinas são contraindicadas em mulheres que estão amamentando. Por favor, consulte a respectiva bula atualizada.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Praluent apresenta influência insignificante ou inexistente sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Atenção diabéticos: Praluent contém açúcar (100 mg/mL de sacarose).

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

• Reação muito comum (≥ 10%);
• Reação comum (≥ 1 e < 10%);
• Reação incomum (≥ 0,1 e < 1%);
• Reação rara (≥ 0,01 e < 0,1%);
• Reação muito rara (<0,01%);
• Reação desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao alirocumabe em 3340 pacientes (3451 pacientes-anos de exposição), a maioria com risco cardiovascular alto ou muito alto, tratados com alirocumabe na dose de 75 mg e/ou 150 mg administrados por via subcutânea uma vez a cada duas semanas, por uma duração de tratamento de até 18 meses (incluindo 2408 pacientes expostos ao alirocumabe por pelo menos 52 semanas e 639 pacientes expostos ao alirocumabe por pelo menos 76 semanas). Os dados de segurança são baseados na análise conjunta dos resultados de nove estudos controlados com placebo (quatro estudos de fase 2 e cinco estudos de fase 3, todos em pacientes recebendo estatina basal) e cinco estudos de fase 3 controlados por ezetimiba (com três estudos em pacientes recebendo estatina basal).

Em dez estudos controlados de fase 3, envolvendo pacientes com hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, as reações adversas mais comuns (≥ 1% dos pacientes tratados com Praluent) foram reações no local da injeção, sinais e sintomas no trato respiratório superior e prurido (coceira).

As reações adversas mais comuns que levaram a descontinuação do tratamento em pacientes tratados com Praluent foram reações no local da injeção.

O perfil de segurança em Odyssey Outcomes (um estudo de desfechos cardiovasculares de longo prazo) foi consistente com o perfil geral de segurança descrito nos estudos controlados de fase 3.

Não foram observadas diferenças nos perfis de segurança entre as duas doses (75 mg e 150 mg uma vez a cada duas semanas) utilizadas no programa de estudo fase clínicos.

Em estudos controlados de fase 3 de hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista, 1158 pacientes (34,7 %) tratados com Praluent tinham idade igual ou superior a 65 anos e 241 pacientes (7,2 %) tinham idade igual ou superior a 75 anos. No estudo de desfechos cardiovasculares, 2505 pacientes tratados com Praluent tinham ≥ 65 anos de idade e 493 pacientes tratados com Praluent tinham ≥ 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças significativas na segurança e eficácia com o aumento da idade.

O perfil de segurança nos pacientes tratados com a posologia de 300 mg a cada 4 semanas (mensalmente) foi similar ao perfil de segurança descrito nos programas de estudo clínico que usaram a posologia a cada duas semanas, com exceção de uma maior taxa de reações no local da injeção. Reações no local da injeção foram reportadas em uma frequência de 16,6% no grupo com a dose de 300 mg a cada 4 semanas e 7,9% no grupo recebendo placebo. A taxa de descontinuação devido as reações no local da injeção foi de 0,7% no grupo recebendo 300 mg a cada 4 semanas e 0% no braço placebo.

Lista de eventos adversos

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes tratados com Praluent na análise conjunta dos estudos controlados de fase 3 e o estudo Odyssey Outcomes.

As frequências para todos os eventos foram calculadas com base na sua incidência na análise conjunta em ensaios clínicos de fase 3:

Distúrbios do sistema imune

• Rara: hipersensibilidade (alergia) e vasculite (inflamação da parede do vaso sanguíneo) de hipersensibilidade.

Distúrbios respiratórias, torácicas e do mediastino (região central do tórax)

• Comum: sinais e sintomas no trato respiratório superior*.

*Incluindo principalmente dor orofaríngea, coriza e espirros.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

• Comum: prurido (coceira e/ou ardência).
• Rara: urticária (erupção na pele que causa coceira) e eczema numular (inflamação na pele que leva ao surgimento de manchas vermelhas em forma de moeda e que causam coceira intensa, podendo levar a descamação da pele).

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Comum: reações no local da injeção*.

*Incluindo eritema/vermelhidão, coceira, edema (inchaço), dor/sensibilidade.

Frequência das reações adversas comuns reportadas com o uso de Praluent, em relação ao controle, no conjunto dos estudos controlados:

Reações adversas	Praluent (n=3340)	Controle (n=1894)
Reações no local da injeção*	6,1%	4,1%
Prurido	1,0%	0,4%
Sinais e sintomas no trato respiratório superior**	1,7%	0,8%

*Incluindo eritema/vermelhidão, coceira, edema, dor/sensibilidade.
**Incluindo principalmente dor orofaríngea, coriza e espirros.

Descrição de Reações Adversas Selecionadas

Reações no local da injeção

Reações no local da injeção, incluindo eritema/vermelhidão, coceira, edema e dor/sensibilidade foram reportados por 6,1 % dos pacientes tratados com alirocumabe versus 4,1 % no grupo controle. A maioria das reações no local da injeção foram transitórias e de intensidade leve. A taxa de descontinuação devido as reações no local da injeção foi comparável entre os dois grupos (0,2 % no grupo recebendo alirocumabe vs 0,3 % no grupo controle). No estudo de desfechos cardiovasculares (Odyssey Outcomes), as reações no local de injeção também ocorreram com maior frequência em pacientes tratados com alirocumabe do que nos pacientes tratados com placebo (3,8% de alirocumabe, 2,1% de placebo).

Reações alérgicas gerais

Reações alérgicas gerais foram relatadas mais frequentemente no grupo alirocumabe do que no grupo controle, principalmente devido à diferença na incidência de prurido. Os casos observados de prurido foram tipicamente leves e transitórios. Além disso, reações alérgicas raras e algumas vezes sérias, tais como hipersensibilidade, eczema numular, urticária e vasculite de hipersensibilidade foram reportadas em estudos clínicos controlados. No estudo de desfechos cardiovasculares (Odyssey Outcomes), as reações alérgicas gerais foram similares em pacientes tratados com alirocumabe e pacientes tratados com placebo (7,9% alirocumabe 7,8% placebo). Não houve diferença na incidência de prurido.

Anormalidades nas Enzimas Hepáticas (do fígado)

Distúrbios relacionados com o fígado (principalmente relacionados com anormalidades nas enzimas do fígado) foram relatados em 2,5% dos pacientes tratados com Praluent e 1,8% dos pacientes tratados com placebo, levando a descontinuação do tratamento em 0,4% e 0,2% dos pacientes, respectivamente. Aumento nas transaminases séricas (enzimas que aumentam no sangue por causa de lesão no fígado) maior que 3 vezes o limite superior do normal ocorreu em 1,7% dos pacientes tratados com Praluent e 1,4% dos pacientes tratados com placebo.

Pacientes submetidos a aférese de LDL

O perfil de segurança em pacientes tratados com um regime de dosagem de 150 mg uma vez a cada 2 semanas submetidos a aférese de LDL foi semelhante ao perfil de segurança, conforme descrito para o programa de estudos clínicos usando um regime de dosagem a cada 2 semanas em pacientes não submetidos a aférese de LDL.

Valores baixos de LDL-C

Embora as consequências adversas do LDL-C muito baixo não tenham sido identificadas nos estudos de alirocumabe, os efeitos a longo prazo dos níveis muito baixos de LDL-C são desconhecidos. Em estudos genéticos publicados, bem como estudos clínicos e observacionais com terapias hipolipemiantes, um risco aumentado de aparecimento de diabetes tem sido associado aos níveis mais baixos de LDL-C.

Eventos Cardiovasculares (CV)

Em uma análise conjunta pré-especificada dos estudos de fase 3, os eventos cardiovasculares emergentes do tratamento confirmada por adjudicação, consistindo de óbito por doença arterial coronária (DAC), infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico, angina instável requerendo hospitalização, hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva e revascularização, foram reportados em 110 (3,5%) pacientes do grupo recebendo alirocumabe e 53 (3,0%) pacientes do grupo controle (placebo ou controle ativo) com Hazard Ratio (HR) = 1,08 (IC 95% , 0,78 a 1,50). EACI confirmados por adjudicação foram reportados por 52 de 3182 pacientes (1,6%) no braço recebendo alirocumabe e 33 de 1792 pacientes (1,8%) no grupo controle (placebo ou controle ativo); HR = 0,81 (IC 95%, 0,52 a 1,25).

Em uma análise final pré-especificada do estudo LONG TERM, os eventos cardiovasculares confirmados por adjudicação ocorreram em 72 de 1550 (4,6%) pacientes do grupo recebendo alirocumabe e em 40 de 788 (5,1%) pacientes do grupo placebo; EACI confirmados por adjudicação foram reportados por 27 de 1550 (1,7%) pacientes do grupo recebendo alirocumabe e por 26 de 788 (3,3%) pacientes do grupo placebo. As razões de risco foram calculadas post-hoc; para todos os eventos cardiovasculares, HR=0,91 (IC 95%, 0,62 a 1,34; para os EACI, HR=0,52 (IC 95%, 0,31 a 0,90).

Mortalidade por todas as causas

A mortalidade por todas as causas nos estudos de fase 3 foi 0,6% (20 de 3182 pacientes) no grupo recebendo alirocumabe e 0,9% (17 de 1792 pacientes) no grupo controle. A principal causa de morte destes pacientes foram eventos cardiovasculares.

Imunogenicidade/anticorpos antidroga (ACAD)

Como acontece com todas as terapias proteicas, existe um potencial para imunogenicidade (formação de anticorpo antidroga). No estudo Odyssey Outcomes, 5,5% dos pacientes tratados com alirocumabe 75 mg e/ou 150 mg a cada duas semanas apresentaram detecção de anticorpos antidroga (ACAD) após o início do tratamento quando comparado com 1,6% dos pacientes tratados com placebo, a maioria desses apresentou resposta transitória. Respostas ACAD persistentes foram observadas em 0,7% dos pacientes tratados com alirocumabe e 0,4% dos pacientes tratados com placebo. As respostas dos anticorpos neutralizantes (NAb) foram observadas em 0,5% dos pacientes tratados com alirocumabe e em < 0,1% dos pacientes tratados com placebo.

As respostas de anticorpos antidrogas, incluindo NAb, foram de baixa titulação e não pareciam ter um impacto clinicamente significativo na eficácia ou segurança do alirocumabe, exceto por uma taxa mais elevada de reações no local de injeção em pacientes com tratamento ACAD emergente em comparação com pacientes que foram ACAD negativo (7,5% vs 3,6%). As consequências a longo prazo do tratamento contínuo com alirocumabe na presença de ACAD são desconhecidas.

Em um conjunto de dez ensaios controlados por placebo e com controle ativo de pacientes tratados com alirocumabe 75 mg e/ou 150 mg a cada duas semanas, bem como em um estudo clínico separado de pacientes tratados com alirocumabe 75 mg a cada duas semanas ou 300 mg a cada 4 semanas (incluindo alguns pacientes com ajuste de dose para 150 mg a cada duas semanas), a incidência de detecção de ACAD e NAb foi semelhante aos resultados do estudo Odyssey Outcomes descrito acima.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e da especificidade do ensaio assim como outros fatores. Além disso, a incidência de positividade de anticorpos observada no ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo manuseio da amostra, tempo para coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estes motivos, a comparação entre incidência de anticorpos com o alirocumabe e incidência de anticorpos com outros produtos pode não ser adequada.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso de Praluent após sua aprovação. As reações adversas são derivadas de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é “desconhecida” (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Síndrome gripal.

Afecções dos tecidos parentais e subcutâneos

• Angioedema.

Praluent pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

Reações alérgicas. Praluent pode causar reações alérgicas que podem ser graves e requerem tratamento em um hospital. Contacte o seu prestador de cuidados de saúde ou dirija-se imediatamente ao serviço de urgência hospitalar mais próximo se tiver sintomas de uma reação alérgica, como erupções cutâneas graves, comichão intensa, dificuldade em respirar ou inchaço da face, lábios, garganta ou língua.

Os efeitos colaterais do Praluent incluem:

Vermelhidão, coceira, inchaço ou dor / sensibilidade no local da injeção, além de sintomas comuns semelhantes aos do resfriado.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

• Caneta preenchida de uso único 75 mg/mL: embalagem com 2.
• Caneta preenchida de uso único 150 mg/mL: embalagem com 1.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Praluent 75 mg/mL

Cada mL de Praluent solução para injeção subcutânea contém 75 mg de alirocumabe.

Excipientes: histidina, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Praluent 150 mg/mL

Cada mL de Praluent solução para injeção subcutânea contém 150 mg de alirocumabe.

Excipientes: histidina, sacarose, polissorbato 20 e água para injetáveis.

Em estudos clínicos controlados, nenhuma questão de segurança foi identificada com uma dosagem mais frequente do que o esquema posológico recomendado de uma vez a cada duas semanas. Contudo, se você utilizar mais Praluent do que deveria, informe prontamente seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Efeitos do alirocumabe sobre outros fármacos

Uma vez que alirocumabe é um produto biológico, nenhum efeito farmacocinético de alirocumabe sobre outros fármacos é previsto. Em estudos clínicos onde alirocumabe foi administrado em combinação com atorvastatina ou rosuvastatina, não foi observada nenhuma alteração relevante nas concentrações da estatina durante administração repetida de alirocumabe, indicando que as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4 e CYP2C9, (sistema localizado no fígado e responsável pela metabolização de vários medicamentos) e proteínas transportadora tais como P-gp e OATP não foram afetadas pelo alirocumabe.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Resumo do Programa de Estudos Clínicos de Fase 3 – esquema posológico de 75 mg e/ou 150 mg a cada 2 semanas (Q2W)

A eficácia do alirocumabe foi investigada em dez estudos clínicos fase 3 (cinco estudos controlados com placebo e cinco estudos controlados com ezetimiba), envolvendo a randomização de 5296 pacientes com hipercolesterolemia (não familiar e familiar heterozigótica) ou dislipidemia mista, com 3188 pacientes randomizados para alirocumabe. Três dos dez estudos foram conduzidos exclusivamente em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe). A maioria dos pacientes no programa de fase 3 estava já sendo tratada com estatina na dose máxima tolerada, associada ou não a outros hipolipemiantes, e apresentava risco cardiovascular (CV) alto ou muito alto. Dois estudos foram conduzidos exclusivamente com pacientes que não estavam sendo tratados concomitantemente com uma estatina, incluindo um estudo em pacientes com intolerância documentada à estatina.

Dois estudos (LONG TERM e HIGH FH), envolvendo um total de 2416 pacientes, foram realizados com a dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas apenas. Oito estudos testaram a dose de 75 mg uma vez a cada duas semanas com titulação para 150 mg uma vez a cada duas semanas na semana 12 nos pacientes que não atingiram seus alvos predefinidos de LDL-C com base no seu risco CV na semana 8.

As características demográficas basais foram similares entre os braços alirocumabe e controle. A idade dos pacientes estudados variou de 18 a 89 anos (idade média de 60 anos); 38% eram mulheres; a maioria dos pacientes era caucasiana (90%), 5% eram negros, 2% asiáticos; o índice de massa corpórea (IMC) médio foi 30 kg/m². Nos estudos de fase 3, 31% dos pacientes eram portadores de diabetes mellitus tipo 2 e 64% dos pacientes apresentavam histórico de doença coronariana.

O desfecho primário de eficácia em todos os estudos de fase 3 foi a porcentagem média de redução de LDL-C na semana 24 a partir do basal, em comparação ao placebo ou ezetimiba. Todos os estudos atingiram o desfecho primário.

Em geral, a administração de alirocumabe também resultou em uma maior redução percentual estatisticamente significativa do colesterol total, do colesterol não HDL, da Apo B e da Lp(a), em comparação ao placebo/ezetimiba, sendo os pacientes tratados ou não concomitantemente com uma estatina. O alirocumabe também reduziu os triglicérides, e aumentou HDL-C e Apo A-1 em comparação ao placebo. Para resultados detalhados ver as tabelas a seguir.

A redução de LDL-C foi verificada independentemente de idade, sexo, índice de massa corpórea (IMC), raça, níveis basais de LDL-C, e diagnóstico de HFHe, dislipidemia mista ou diabetes mellitus. A redução de LDL-C foi consistente independentemente do uso concomitante de estatinas em diferentes doses.

Uma proporção significativamente maior de pacientes atingiu níveis de LDL-C ˂ 70 mg/dL no grupo alirocumabe em comparação ao grupo placebo ou ezetimiba na semana 12 e semana 24.

Em estudos utilizando o regime de titulação progressiva baseada em critérios, a maioria dos pacientes alcançou o alvo predefinido de LDL-C (com base em seu nível de risco CV) com dosagem de 75 mg uma vez a cada duas semanas e a maioria dos pacientes mantiveram o tratamento nessa dosagem.

O efeito hipolipemiante do alirocumabe foi observado dentro de 15 dias após a primeira dose, alcançando efeito máximo em aproximadamente 4 semanas. A eficácia foi mantida ao longo da duração do tratamento do estudo (até 78 semanas no estudo LONG TERM).

Após a interrupção do alirocumabe, não se observou efeito rebote nos níveis de LDL-C, e os níveis de LDL-C retornaram gradualmente aos níveis basais.

As tabelas a seguir resumem a variação percentual média a partir do LDL-C basal com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) e na semana 24 (desfecho primário) com base em análises conjuntas de todos os estudos de fase 3.

Tabela 1 - Variação percentual média a partir do LDL-C basal com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) e na semana 24 (desfecho primário) em análise conjunta de 10 estudos de fase 3 controlados com placebo, em pacientes tratados com estatinas ^a

Semana 12
Dosagem	Alirocumabe (efeito aditivo além da estatina)	Placebo (efeito aditivo além da estatina)
75 mg Q2W	-44,5%	+4,1%
150 mg Q2W	-62,6%	+1,1%
Semana 24
Dosagem	Alirocumabe (efeito aditivo além da estatina)	Placebo (efeito aditivo além da estatina)
75/150 mg Q2W (estudos de titulação)b	-48,6%	+4,2%
150 mg Q2W	-60,4%	+0,5%

^a Baseado em análises ITT – população com intenção de tratar. Inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo, independente da aderência ao tratamento do estudo.
^b A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 228 (34,5%) pacientes a partir da semana 12 de tratamento.

O LDL-C basal médio na análise conjunta de estudos de titulação (COMBO I, FH I e FH II) foi 129,1 mg/dL no grupo alirocumabe e 129,9 md/dL no grupo placebo.

O LDL-C basal médio na análise conjunta de estudos utilizando a dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas (LONG TERM, HIGH FH) foi 126,0 mg/dL no grupo alirocumabe e 125,4 mg/dL no grupo placebo.

Os resultados individuais para cada um dos estudos são apresentados na Figura 1.

Tabela 2 - Variação percentual média a partir do LDL-C basal com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) e na semana 24 (desfecho primário) na análise conjunta dos estudos de fase 3 controlados com ezetimiba^a

-	Sem tratamento concomitante com estatina		Com tratamento concomitante com estatina
Semana 12
Dosagem	Alirocumabe	Ezetimiba	Alirocumabe (efeito aditivo além da estatina)	Ezetimiba (efeito aditivo além da estatina)
75 mg Q2W	-47,4%	-16,7%	-49,2%	-22,3%
Semana 24
Dosagem	Alirocumabe	Ezetimiba	Alirocumabe (efeito aditivo além da estatina)	Ezetimiba (efeito aditivo além da estatina)
75/150 mg Q2W (estudos de titulação)b	-45,6%	-14,8%	-48,9%	-19,3%

^a Baseado em análises ITT – população com intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo, independente da aderência ao tratamento do estudo.
^b A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 180 (22,9%) pacientes a partir da semana 12 de tratamento.

O LDL-C basal médio nas análises conjuntas de estudos sem tratamento com estatina (mono alternative) foi 176,5 mg/dL e 177,7 mg/dL no grupo ezetimiba.

O LDL-C basal médio nas análises conjuntas de estudos com tratamento com estatina (COMBO II, OPTIONS I e II) foi 109,3 mg/dL no grupo alirocumabe e 105,0 mg/dL no grupo ezetimiba.

Os resultados individuais para cada um dos estudos estão incluídos abaixo.

Nas análises conjuntas de estudos fase 3 que permitiram a titulação, dentre o subgrupo de pacientes titulados, um aumento de 75 mg uma vez a cada duas semanas para 150 mg uma vez a cada duas semanas de alirocumabe na semana 12 resultou em uma redução adicional média de 14% no LDL-C em pacientes em tratamento concomitante com estatina. Em pacientes não tratados com estatina, a titulação de alirocumabe resultou em uma redução adicional média de 3% no LDL-C, sendo a maioria dos efeitos observados em aproximadamente 25% dos pacientes que atingiram pelo menos 10% de redução adicional no LDL-C após a titulação. Pacientes titulados para 150 mg uma vez a cada duas semanas apresentavam um LDL-C basal médio mais elevado.

A Figura 1 apresenta a redução média no LDL-C basal obtida com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) em cada um dos estudos de fase 3. Essa figura demonstra a eficácia das dosagens de 75 mg uma vez a cada duas semanas e 150 mg uma vez a cada duas semanas. Os resultados da semana 24 estão fornecidos na descrição dos estudos individuais.

Figura 1 - Sinopse da redução percentual média do LDL-C basal obtida com alirocumabe na semana 12 (antes da titulação) em cada um dos estudos de fase 3.

Terapia combinada com estatina

Estudos de fase 3 controlados com placebo em pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista em uso de estatina.

Estudo LONG TERM

Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 18 meses de seguimento, incluiu 2310 pacientes (1530 pacientes no grupo alirocumabe e 780 pacientes no grupo placebo) com hipercolesterolemia primária com risco CV alto ou muito alto, e em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem associação de outros hipolipemiantes. Os pacientes receberam alirocumabe em uma dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo, em adição aos hipolipemiantes já em uso antes da inclusão no estudo. O estudo LONG TERM incluiu 17,7% de pacientes com HFHe, 34,6% com diabetes mellitus tipo 2, e 68,6% com histórico de doença arterial coronariana. A duração média de tratamento foi de 64,6 semanas, com a maioria de pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas e 607 pacientes com acompanhamento de 18 meses. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual do LDL-C basal foi de -61,9% (IC 95%: -64,3%, -59,4%; p ˂ 0,0001). Para resultados detalhados ver Tabela 3 e Figura 2. 82,1% dos pacientes no grupo alirocumabe atingiram um LDL-C < 70 mg/dL na semana 12, comparado a 7,2% dos pacientes no grupo placebo. A redução no LDL-C foi verificada independentemente de idade, gênero, índice de massa corpórea (IMC), raça e níveis basais de LDL-C. Os resultados de eficácia foram consistentes tanto em pacientes com HFHe como naqueles sem HFHe, incluindo pacientes com dislipidemia mista e portadores de diabetes mellitus. A redução do LDL-C foi consistente independentemente do uso concomitante de estatinas e de suas dosagens.

Tabela 3 - Variação percentual média no LDL-C a partir do basala em pacientes com hipercolesterolemia primária tratados com alirocumabe ou placebo (ambos em uso de estatina na dose máxima tolerada) – Análise ITT^b

Estudo LONG TERM
Grupo de tratamento	N	LDL-C	LDL-Cc	Colesterol Total	Não HDL-C	Apo B	Lp(a)	TG	HDL -C	Apo A-1
Semana 12
Placebo (com estatina adjuvante)	780	1,5	1,4	0,2	0,9	0,5	-3,1	1,2	0,2	0.6
Alirocumabe (150 mg) (com estatina adjuvante)	1530	-63,3	-64,2	-38,8	-53,7	-55,5	-28,2	-16,7	5,8	4,6
Semana 24
Placebo (com estatina adjuvante)	780	0,8	0,7	-0,3	0,7	1,2	-3,7	1,8	-0,6	1,2
Alirocumabe (150 mg) (com estatina adjuvante)	1530	0 -61,0d	-62,8	-37,8	-51,6	-52,8	-29,3	-15,6	4,0	4,0

^a Valor basal – em tratamento com estatina com ou sem outro hipolipemiante. O LDL-C basal médio foi 122,7 mg/dL no grupo alirocumabe e 121,9 mg/dL no grupo placebo.
^b Análise ITT – população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo, independentemente da aderência ao tratamento do estudo.
^c Análise em tratamento – análise restrita ao período de tempo em que os pacientes realmente receberam o tratamento.
^d Este corresponde à variação absoluta média a partir do basal de -74,5 mg/dL.

A diferença vs. placebo foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os lípides/lipoproteínas listados na tabela.

Figura 2 - LDL-C ao longo do tempo: Variação percentual média a partir do LDL-C basal até 52 semanas de tratamento - Estudo LONG TERM – (análise ITT)

Estudo COMBO I

O estudo COMBO I foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 52 semanas de acompanhamento, que incluiu 311 pacientes (205 no grupo alirocumabe e 106 pacientes no grupo placebo) categorizados como de risco CV muito alto e fora do seu alvo de LDL-C pré-definido, em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem outro hipolipemiante associado. Os pacientes receberam 75 mg de alirocumabe uma vez a cada duas semanas ou placebo em adição à terapia hipolipemiante já instaurada. Na semana 12 procedeu-se paratitulação de dose de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas nos pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL. O LDL-C médio basal era 100,2 mg/dL no grupo alirocumabe e 106,0 mg/dL no grupo placebo. A variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe (análise ITT) foi -46,3% na semana 12 e -48,2% na semana 24 comparada a 1,1% na semana 12 e -2,3% na semana 24 para o placebo. Isto correspondeu a uma variação absoluta média a partir do basal na semana 24 de -50,3% mg/dL.

Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual dos níveis de LDL-C a partir do basal foi de -45,9% (IC 95%: - 52,5%, -39,3%; p ˂ 0,0001). Na semana 12 (antes da titulação), 76,0% dos pacientes no grupo alirocumabe atingiram um nível de LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 11,3% no grupo placebo. A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 32 (16,8%) dos pacientes tratados além de 12 semanas. No subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução adicional média de 22,8% no nível de LDL-C foi atingida na semana 24. A diferença em relação ao placebo foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os parâmetros lipídicos avaliados, exceto para TG e Apo A-1.

Estudos fase 3 controlados com placebo (com estatina adjuvante) em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe)

Estudos FH I e FH II

Dois estudos multicêntricos, controlados com placebo, duplo-cegos, de 18 meses de duração, incluíram 732 pacientes (488 no grupo alirocumabe e 244 pacientes no grupo placebo, com a maioria de pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas) com HFHe em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem outro hipolipemiante. Os pacientes receberam alirocumabe 75 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo em adição à medicação hipolipemiante já em uso. Nos pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL ocorreu titulação da dose de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas na semana 12. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual dos níveis de LDL-C a partir do basal foi -55,8% (IC 95%: -60,0%, -51,6%; p ˂ 0,0001). Para resultados detalhados ver Tabela 4 e Figura 3. Na semana 12 (antes da titulação), 50,2% dos pacientes atingiram um nível de LDL-C < 70 mg/dL em comparação a 0,6% no grupo placebo. No subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma de redução adicional média de 15,7% nos níveis de LDL-C foi alcançada na semana 24.

Tabela 4 - Variação percentual média no LDL-C a partir do basala em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica tratados com alirocumabe ou placebo (ambos em terapia com estatina na dose máxima tolerada) – Análise ITT^b

Análise Conjunta dos Estudos FH I e FH II
Grupo de tratamento	N	LDL-C	LDL-Cc	Colesterol Total	Não HDL-C	Apo B	Lp(a)	TG	HDL-C	Apo A-1
Semana 12
Placebo (com estatina adjuvante)	244	5,4	5,3	3,9	4,9	1,8	-4,6	1,2	2,1	-0,6
Alirocumabe (75 mg) (com estatina adjuvante)	488	-43,6	-44,0	-27,7	-38,2	-34,8	-22,6	-8,0	6,3	2,0
Semana 24
Placebo (com estatina adjuvante)	244	7,1	6,8	5,5	7,4	1,9	-8,5	4,3	0,2	-0,4
Alirocumabe (75/150 mg) (com estatina adjuvante) e	488	-48,8d	-49,3	-31,2	-42,8	-41,7	-26,9	-9,8	7,8	4,2

^a Valor basal – com uma estatina isolada com ou sem outro hipolipemiante. Valor basal médio de LDL-C era 141,3 mg/dL no grupo alirocumabe e 140,9 mg/dL no grupo placebo.
^b Análise ITT – população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides durante toda a duração do estudo independente da aderência ao tratamento.
^c Análise em tratamento – análise restrita ao período de tempo em que os pacientes realmente receberam o tratamento.
^d Este corresponde a variação absoluta média a partir do basal de -71,1 mg/dL.
^e A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 196 (41,8%) pacientes tratados além de 12 semanas.

A diferença vs placebo foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os lípides/lipoproteínas listadas na tabela.

Figura 3 - LDL-C ao longo do tempo: variação percentual média a partir do basal até 52 semanas – Análise Conjunta dos Estudos FH (FH I e FH II) (Análise ITT)

Estudo HIGH FH

Um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 18 meses, incluiu 106 pacientes HFHe (71 pacientes no grupo alirocumabe e 35 pacientes no grupo placebo, com uma maioria de pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas) em uso de estatina na dose máxima tolerada, com ou sem outro hipolipemiante, e LDL-C basal ≥ 160 mg/dL. Os pacientes receberam alirocumabe na dose de 150 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo em adição à medicação hipolipemiante já em uso. O LDL-C médio basal era 196,3 mg/dL no grupo alirocumabe e 201,0 mg/dL no grupo placebo. A variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe (análise ITT) foi -46,9% na semana 12 e -45,7% na semana 24 comparado a -6,6% na semana 12 e -6,6% na semana 24 para o placebo. Isto correspondeu a uma variação absoluta média a partir do basal de -90,8 mg/dL na semana 24. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação ao placebo na variação percentual dos níveis de LDL-C a partir do basal foi -39,1% (IC 95%: -51,1%, -27,1%; p ˂ 0,0001). Variações médias para todos os outros lípides/lipoproteínas foram similares aos estudos FH I e FH II, entretanto, não se alcançou significância estatística para TG, HDL-C e Apo A-1.

Estudo fase 3 controlado com ezetimiba (com estatina adjuvante) em pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista.

Estudo COMBO II

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com ezetimiba, de 2 anos de duração, incluiu 707 pacientes (467 pacientes no grupo alirocumabe e 240 pacientes no grupo ezetimiba, com a maioria dos pacientes tratados por um mínimo de 52 semanas) categorizados como de risco CV muito alto e fora do seu alvo pré-definido de LDL-C e em uso da estatina na dose máxima tolerada. Os pacientes receberam 75 mg uma vez a cada duas semanas de alirocumabe ou ezetimiba 10 mg uma vez ao dia em adição ao tratamento com estatinas. Titulação de dosagem de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 em pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL. Na semana 24, a diferença média do alirocumabe em relação à ezetimiba na variação percentual do nível de LDL-C a partir do basal foi - 29,8% (IC 95%: -34,4%, -25,3%; p ˂ 0,0001). Para resultados detalhados ver Tabela 5 e Figura 4. Na semana 12 (antes da titulação), 77,2% dos pacientes atingiram um LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 46,2% no grupo ezetimiba. Dentre o subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução adicional média de 10,5% no nível de LDL-C foi alcançada na semana 24.

Tabela 5 - Variação percentual média de LDL-C a partir do basala em pacientes com hipercolesterolemia primária tratados com alirocumabe ou ezetimiba (ambos em uso de estatina na dose máxima tolerada) – Análise ITT^b

Estudo COMBO II
Grupo de tratamento	N	LDL-C	LDL-Cc	Colesterol Total	Não HDL-C	Apo B	Lp(a)	TG	HDL-C	Apo A1
Semana 12
Ezetimiba (10 mg) (com estatina adjuvante)	240	-21,8	-22,7	-15,1	-20,6	-17,2	1,1	-15,3	2,8	-2,9
Alirocumabe (75 mg) (com estatina adjuvante)	467	-51,2	-52,4	-29,4	-42,6	-39,7	-22,1	-13,5	8,7	1,5
Semana 24
Ezetimiba (10 mg) (com estatina adjuvante)	240	-20,7	-21,8	-14,6	-19,2	-18,3	-6,1	-12,8	0,5	-1,3
Alirocumabe (75/150 mg)e (com estatina adjuvante)	467	-50,6d	-52,4	-29,3	-42,1	-40,7	-27,8	-13	8,6	5,0

^a Valor basal – em estatina isolada. LDL-C médio basal era 108,6 mg/dL no grupo alirocumabe e 104,6 mg/dL no grupo ezetimiba.
^b Análise ITT – população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides por toda duração do estudo independente da aderência ao tratamento do estudo.
^c Análise em tratamento – análise restrita ao período de tempo que os pacientes realmente receberam o tratamento.
^d Este corresponde a variação absoluta média a partir do basal de LDL-C de -55,4 mg/dL na semana 24.
^e Dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 82 (18,4%) pacientes tratados além de 12 semanas.

A diferença vs ezetimiba foi estatisticamente significativa na semana 24 para todos os lípides/lipoproteínas exceto para TG, e Apo A-1.

Figura 4 - LDL-C ao longo do tempo: variação percentual média a partir do basal até 52 semanas – estudo COMBO II (análise ITT)

Monoterapia ou como complemento à terapia hipolipemiante sem estatina Estudos fase 3 controlado com ezetimiba em pacientes com hipercolesterolemia primária (sem estatina adjuvante)

Estudo ALTERNATIVE

Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com ezetimiba de 24 semanas incluiu 248 pacientes (126 no grupo alirocumabe e 122 no grupo ezetimiba) com intolerância documentada à estatina devido aos sintomas relacionados aos musculoesqueléticos. Pacientes receberam alirocumabe 75 mg uma vez a cada duas semanas ou ezetimiba 10 mg uma vez ao dia, ou atorvastatina 20 mg uma vez ao dia (como um braço de novo desafio). A titulação da dosagem de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 em pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL ou ≥ 100 mg/dL, dependendo do seu nível de risco CV. Na semana 24, a diferença média do tratamento em relação à ezetimiba na variação percentual de LDL-C a partir do basal foi de -30,4% (IC 95%: -36,6%, -24,2%; p ˂ 0,0001). Para resultados detalhados ver Tabela 6 e Figura 5. Na semana 12 (antes da titulação), 34,9% dos pacientes atingiram um LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 0% no grupo ezetimiba. Dentre o subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução média adicional de 3,6% no LDL-C foi alcançada na semana 24.

O estudo avaliou pacientes que não toleravam pelo menos duas estatinas (pelo menos uma na dosagem mais baixa aprovada) e recrutou apenas pacientes dispostos a ser tratados novamente com uma estatina. O braço de novo desafio com a estatina foi incluído para validar posteriormente o diagnóstico da intolerância a estatina de forma cega. Nesses pacientes com histórico de intolerância a estatina, eventos adversos musculoesqueléticos ocorreram a uma taxa menor no grupo alirocumabe (32,5%) em comparação ao grupo da atorvastatina (46,0%) (HR=0,61 [IC 95%: 0,38, 0,99]), e uma menor porcentagem de pacientes no grupo alirocumabe (15,9%) descontinuou o tratamento do estudo devido aos eventos adversos musculoesqueléticos em comparação ao grupo da atorvastatina (22,2%). Essas taxas de descontinuação devido aos eventos adversos musculoesqueléticos no estudo ALTERNATIVE foram maiores do que em outros estudos fase 3. Nos cinco estudos controlados com placebo em pacientes em uso de estatina na dose máxima tolerada (n=3752), a taxa de descontinuação devido aos eventos adversos musculoesqueléticos foi 0,4% no grupo alirocumabe e 0,5% no grupo placebo.

Tabela 6 - Variação percentual média de LDL-C a partir do basala em pacientes com hipercolesterolemia primária tratados com alirocumabe ou ezetimiba (sem estatina adjuvante) – Análise ITT^b

Estudo ALTERNATIVE
Grupo de tratamento	N	LDL-C	LDL-Cc	Colesterol Total	Não HDL-C	Apo B	Lp(a)	TG	HDL-C	Apo A1
Semana 12
Ezetimiba (10 mg)	122	-15,6	-18,0	-11,6	-15,8	-11,6	-4,5	-9,4	7,6	3,9
Alirocumabe (75 mg)	126	-47,0	-51,2	-32,7	-41,5	-36,1	-21,7	-8,0	9,0	5,5
Semana 24
Ezetimiba (10 mg)	122	-14,6	-17,1	-10,9	-14,6	-11,2	-7,3	-3,6	6,8	2,9
Alirocumabe (75/150 mg) e	126	-45,0d	-52,2	-31,8	-40,2	-36,3	-25,9	-9,3	7,7	4,8

^a Valor basal – em estatina isolada. LDL-C médio basal era 191,1 mg/dL no grupo alirocumabe e 193,5 mg/dL no grupo ezetimiba.
^b Análise ITT – população intenção de tratar, inclui todos os dados de lípides por toda duração dos estudos independente da aderência ao tratamento do estudo.
^c Análise em tratamento – análise restrita ao período de tempo que os pacientes realmente receberam o tratamento.
^d Este corresponde a variação absoluta média de -84,2 mg/dL na semana 24.
^e A dosagem foi titulada para 150 mg uma vez a cada duas semanas em 54 (49,5%) pacientes tratados além de 12 semanas.

A diferença vs ezetimiba foi estatisticamente significativa na semana 24 para LDL-C, Colesterol total, Não HDL-C, Apo B, e Lp(a).

Figura 5 - LDL-C ao longo do tempo: variação percentual média a partir do basal até 24 semanas – estudo ALTERNATIVE (análise ITT)

Estudo MONO

Este estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com ezetimiba de 24 semanas incluiu 103 pacientes (52 pacientes no grupo alirocumabe e 51 pacientes no grupo ezetimiba) com risco CV moderado, sem uso de estatinas ou outros hipolipemiantes, e LDL-C basal entre 100 mg/dL e 190 mg/dL. Os pacientes receberam alirocumabe 75 mg uma vez a cada duas semanas ou ezetimiba 10 mg uma vez ao dia. A titulação de dosagem de alirocumabe para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 em pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL. O LDL-C basal era 141,1 mg/dL no grupo alirocumabe e 138,3 mg/dL no grupo ezetimiba. A variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe (análise ITT) foi -48,1% na semana 12 e -47,2% na semana 24 comparada a -19,6% na semana 12 e - 15,6% na semana 24 para ezetimiba. Isto corresponde a uma variação absoluta média a partir do basal na semana 24 de -66,9 mg/dL. Na semana 24, a diferença média entre o tratamento e ezetimiba na variação percentual do nível de LDL-C a partir do basal foi -31,6% (IC 95%: -40,2%, -23,0%; p ˂ 0,0001). Na semana 12 (antes da titulação), 57,7% dos pacientes atingiram um LDL-C de < 70 mg/dL em comparação a 0% no grupo ezetimiba. A dosagem foi titulada para 150 mg em 14 (30,4%) pacientes tratados além de 12 semanas. Dentre o subgrupo de pacientes titulados na semana 12, uma redução adicional média de 1,4% em LDL-C foi alcançado na semana 24. A diferença vs ezetimiba foi estatisticamente significativa na semana 24 para LDL-C, Colesterol total, Colesterol não HDL e Apo B.

Outros estudos

Estudos OPTIONS I e OPTIONS II

Dois estudos adicionais multicêntricos, duplo-cegos, controlados ativamente de 24 semanas foram realizados em 643 pacientes (combinados) com hipercolesterolemia primária, risco CV alto ou muito alto não adequadamente controlados com atorvastatina em dose moderada (20 mg ou 40 mg, OPTIONS I) ou rosuvastatina (10 mg ou 20 mg, OPTIONS II). A titulação da dosagem do alirocumabe de 75 mg uma vez a cada duas semanas para 150 mg uma vez a cada duas semanas ocorreu na semana 12 nos pacientes com LDL-C ≥ 70 mg/dL ou 100 mg/dL, dependendo do nível de risco CV. Os níveis médios basais de LDL-C variaram de 105,1 mg/dL (OPTIONS I) a 111,3 mg/dL (OPTIONS II). Na semana 24, a variação percentual média de LDL-C a partir do basal com alirocumabe em adição a doses moderadas de atorvastatina foi de -48,5% no OPTIONS I, e -42,7% quando adicionado a doses moderadas de rosuvastatina no OPTIONS II.

Esquema posológico a cada 4 semanas (Q4W)

Estudo CHOICE I

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, de 48 semanas e com 540 paciente na dose máxima tolerada de uma estatina, com ou sem outra terapia modificadora de lipídeo (308 no grupo de alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas (Q4W), 76 no grupo de alirocumabe 75 mg a cada duas semanas (Q2W) e 156 no grupo placebo), e 252 pacientes não tratados com uma estatina (144 no grupo alirocumabe 300 mg Q4W, 37 no grupo alirocumabe 75 mg Q2W e 71 no grupo placebo). Os pacientes receberam ou alirocumabe 300 mg Q4W, alirocumabe 75 mg Q2W ou placebo em adição a sua terapia modificadora de lipídeo existente (estatina, terapia sem estatina ou somente dieta). No geral, 71,6% dos pacientes foram classificados com risco cardiovascular (CV) alto ou muito alto e fora do LDL-C alvo. Nos braços com alirocumabe, o ajuste de dose para 150 mg a cada duas semanas nos pacientes com LDLC ≥ 70 mg/dL ou ≥ 100 mg/dL ocorreu na semana 12, dependendo de seus níveis de risco cardiovascular (CV) ou nos pacientes que não tiveram uma redução de pelo menos 30% do LDL-C a partir do da linha de base.

No grupo de pacientes com histórico de estatina, o valor médio inicial de LDL-C foi 112,7 mg/dL. Na semana 12, a mudança percentual média no LDL-C (análise ITT), a partir do basal, com alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas foi -55,3% comparado a +1,1% para o placebo. Na semana 12 (antes do ajuste de dose), 77,3% dos pacientes tratados com alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas atingiram um LDL-C de ˂ 70 mg/dL em comparação com 9,3% no grupo placebo. Na semana 24, a mudança percentual média no LDL-C (análise ITT), a partir do basal, para alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas/150 mg a cada duas semanas foi -58,8% em comparação com -0,1% para o placebo. Na semana 24, a diferença de tratamento média em termos de mudança percentual no LDL-C, a partir do basal, para o alirocumabe 300 mg a cada quatro semanas/150 mg a cada duas semanas em relação ao placebo foi -58,7 % (IC 97,5%: -65,0%, - 52,4%; p-value: ˂ 0,0001). Nos pacientes tratados além de 12 semanas, a dose foi ajustada para 150 mg a cada duas semanas em 56 (19,3%) dos 290 pacientes no braço com alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas. Entre o subgrupo de pacientes que tiveram a dose ajustada para 150 mg a cada duas semanas na semana 12, uma redução adicional 25,4% no LDL-C foi alcançada na semana 24.

No grupo de pacientes que não estavam recebendo um tratamento concomitante com estatina, o valor médio inicial de LDL-C foi 142,1 mg/dL. Na semana 12, a mudança percentual no LDL-C (análise ITT), a partir do basal, com alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas foi -58,4% comparado com +0,3% para o placebo. Na semana 12 (antes do ajuste de dose), 65,2% dos pacientes tratados com alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas atingiram um LDL-C de ˂ 70 mg/dL em comparação com 2,8% no grupo placebo. Na semana 24, a mudança percentual media no LDL-C (análise ITT), a partir do basal, para alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas/150 mg a cada duas semanas foi -52,7% comparado com -0,3% para o placebo. Na semana 24, a diferença de tratamento média em termos de mudança percentual no LDL-C, a partir do basal, para o alirocumabe 300 mg a cada quatro semanas/150 mg a cada duas semanas em relação ao placebo foi -52,4% (IC 97,5%: -59,8%, -45,0%; p-value: ˂ 0,0001). Nos pacientes tratados além de 12 semanas, a dose foi ajustada para 150 mg a cada duas semanas em 19 (14,7%) de 129 pacientes no braço com alirocumabe 300 mg a cada 4 semanas. Entre o subgrupo de pacientes que tiveram a dose ajustada para 150 mg a cada duas semanas na semana 12, uma redução adicional média de 7,3% no LDL-C foi alcançada na semana 24.

Em ambos os grupos, a diferença versus o placebo foi estatisticamente significante, na semana 24, para todos os parâmetros lipídicos, exceto para a Apo A-1 no subgrupo dos pacientes com histórico de estatina.

Estudo ODYSSEY OUTCOMES

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo em 18924 pacientes adultos (9462 alirocumabe; 9462 placebo) seguido por até 5 anos. Os pacientes apresentaram um evento de síndrome coronariana aguda (SCA) 4 a 52 semanas antes da randomização e foram tratados em regime de outros hipolipemiantes intensivo em estatina (definido como atorvastatina 40 ou 80 mg, ou rosuvastatina 20 ou 40 mg) ou na dose máxima tolerada dessas estatinas, com ou sem outro hipolipemiante. Todos os pacientes foram randomizados 1:1 para receber 75 mg de alirocumabe uma vez a cada duas semanas ou placebo uma vez a cada duas semanas. No mês 2, se uma diminuição adicional de LDL-C fosse necessária, com base nos critérios pré-especificados de LDL-C (LDL-C ≥ 50 mg/dL ou 1,29 mmol/L), o alirocumabe seria ajustado para 150 mg uma vez a cada duas semanas.

Para pacientes que tiveram sua dose ajustada para 150 mg uma vez a cada duas semanas e que tiveram dois valores consecutivos de LDL-C abaixo de 25 mg/dL (0,65 mmol/L), foi realizada uma redução da titulação de 150 mg uma vez a cada duas semanas para 75 mg uma vez a cada duas semanas. Pacientes com 75 mg uma vez a cada duas semanas que tiveram dois valores consecutivos de LDL-C abaixo de 15 mg/dL (0,39 mmol/L) foram trocados para placebo de forma cega. Aproximadamente 2615 (27,7%) de 9451 pacientes tratados com alirocumabe precisaram de ajuste de dose para 150 mg uma vez a cada duas semanas. Destes 2615 pacientes, 805 (30,8%) foram reduzidos para 75 mg uma vez a cada duas semanas. No total, 730 (7,7%) dos 9451 pacientes mudaram para placebo. A dose de 300 mg (Q4W) não foi avaliada neste estudo. Para efeitos de redução dos lipídios da dose de 300 mg (Q4W), consulte os resultados do estudo CHOICE I. Um total de 99,5% dos pacientes foram acompanhados vivos até o final do estudo. A duração média do acompanhamento foi de 33 meses.

O evento index de síndrome coronariana aguda (SCA) foi infarto do miocárdio em 83,2% dos pacientes (34,6% infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), 48,6% infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI)) e episódio de angina instável em 16,8% dos pacientes. Antes do indicador de evento de SCA, 19,2% tiveram infarto do miocárdio e 22,7% realizaram procedimentos de revascularização coronária (cirurgia de revascularização miocárdica (CRM)/(intervenção coronariana percutânea (ICP)). A maioria dos pacientes (88,8%) estava recebendo terapia com estatina de alta intensidade com ou sem outros hipolipemiantes na randomização. O valor médio de LDL-C basal foi de 92,4 mg/dL (2,39 mmol/L).

O alirocumabe reduziu significativamente o risco do desfecho composto primário da primeira ocorrência de eventos adversos cardiovasculares importantes (EACI) consistindo em morte por doença arterial coronariana (DAC), infarto do miocárdio (IAM) não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico fatal e não fatal ou angina instável (AI) requerendo hospitalização (HR 0,85, IC 95%: 0,78, 0,93; p = 0,0003). O alirocumabe também reduziu significativamente os seguintes desfechos compostos: o risco de evento por DAC; evento maior por DAC; evento cardiovascular; e o conjunto de mortalidade por todas as causas, IAM não fatal e acidente vascular cerebral isquêmico não fatal. Uma redução da mortalidade por todas as causas também foi observada. No subgrupo de pacientes de alto risco com valores iniciais de LDL-C ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L), os desfechos primários e secundários foram melhorados com o tratamento com alirocumabe, incluindo morte por DAC, morte CV e mortalidade por todas as causas. Os resultados são apresentados na Tabela 7 e Tabela 8.

O efeito do alirocumabe na redução do desfecho primário (MACE) foi observado no estudo ODYSSEY OUTCOMES após aproximadamente 1 ano de tratamento, consistente com o que foi observado nos ensaios de desfechos cardiovasculares realizados com outras terapias modificadoras de lipídios (especificamente estatinas). Para o subgrupo de pacientes com LDL-C basal ≥ 100 mg/dL (2.59 mmol/L), o efeito na redução de MACE foi observado após 6 meses. O efeito sobre a redução do LDL-C foi observado a partir do mês 1, que foi o primeiro ponto de tempo medido no estudo.

Tabela 7 - Eficácia do alirocumabe em ODYSSEY OUTCOMES (população geral)

Desfecho	Número de Eventos		Hazard Ratio IC 95% Valor p
	Alirocumabe n=9462 n (%)	Placebo n=9462 n (%)
Desfecho primário (EACI)	903 (9,5%)	1052 (11,1%)	0,85 (0,78; 0,93) 0,0003
Morte por DAC	205 (2,2%)	222 (2,3%)	0,92 (0,76; 1,11) 0,38
IAM não fatal	626 (6,6%)	722 (7,6%)	0,86 (0.77; 0,96) 0,006
Acidente vascular cerebral isquêmico	111 (1,2%)	152 (1,6%)	0.73 (0,57; 0,93) 0,01
Angina instável	37 (0,4%)	60 (0,6%)	0,61 (0,41; 0,92) 0,02
Desfecho secundário
Evento por DAC	1199 (12,7%)	1349 (14,3%)	0,88 (0.81; 0,95) 0,0013
Evento maior por DAC	793 (8,4%)	899 (9,5%)	0,88 (0,81; 0,94) 0,0003
Evento cardiovascular	1301 (13,7%)	1474 (15,6%)	0,87 (0,81; 0,94) 0,0003
Mortalidade por todas as causas, IAM não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal	973 (10,3%)	1126 (11,9%)	0,86 (0,79; 0,93) 0,0003
Morte por DAC	205 (2,2%)	222 (2,3%)	0,92 (0,76; 1,11) 0,3824
Morte cardiovascular	240 (2,5%)	271 (2,9%)	0,88 (0,74; 1,05) 0,1528
Todas as causas de mortalidade	334 (3,5%)	392 (4,1%)	0,85 (0,73; 0,98) 0,0261

^a Angina instável que requer hospitalização.
^b Evento por DAC definido como: evento maior por DAC, angina instável que requer hospitalização, procedimento de revascularização coronária por isquemia.
^c Evento maior por DAC definido como: morte por DAC, IAM não fatal.
^d Evento cardiovascular definido da seguinte forma: morte CV, qualquer evento coronariano não fatal e acidente vascular cerebral isquêmico não fatal.
^e Não ajustado para comparações múltiplas.

Tabela 8 - Eficácia do alirocumabe no ODYSSEY OUTCOMES - LDL-C basal ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L)

Desfecho	Número de Eventos		Hazard Ratio IC 95% Valor p
	Alirocumabe n=2814 n (%)	Placebo n=2815 n (%)
Desfecho primário (EACI)	324 (11,5%)	420 (14,9%)	0,76 (0,65; 0,85)
Morte por DAC	69 (2,5%)	96 (3,4%)	0,72 (0.53; 0,98)
IAM não fatal	231 (8,2%)	290 (10,3%)	0,79 (0,66; 0,93)
Acidente vascular cerebral isquêmico	41 (1,5%)	67 (2,4%)	0,60 (0,41; 0,89)
Angina instável	11 (0,4%)	23 (0,8%)	0,48 (0,23; 0,98)
Desfecho secundário
Evento por DAC	404 (14,4%)	508 (18%)	0,78 (0,69; 0,89)
Evento maior por DAC	285 (10,1%)	364 (12,9%)	0,77 (0,66; 0,90)
Evento cardiovascular	441 (15,7%)	552 (19,6%)	0,78 (0,69; 0,89)
Mortalidade por todas as causas, IAM não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico não fatal	349 (12,4%)	446 (15,8%)	0,77 (0,67; 0,88)
Morte por DAC	69 (2,5%)	96 (3,4%)	0,72 (0,53; 0,98)
Morte cardiovascular	81 (2,9%)	117 (4,2%)	0,69 (0,52; 0,92)
Todas as causas de mortalidade	114 (4,1%)	161 (5,7%)	0,71 (0,56; 0,90)

^a Angina instável que requer hospitalização.
^b Evento por DAC definido como: evento maior por DAC, angina instável que requer hospitalização, procedimento de revascularização coronária por isquemia.
^c Evento por DAC principal definido como: morte por DAC, IAM não fatal.
^d Evento cardiovascular definido da seguinte forma: morte CV, qualquer evento coronariano não fatal e acidente vascular cerebral isquêmico não fatal.

As estimativas de Kaplan-Meier da incidência cumulativa do desfecho primário e do desfecho de mortalidade por todas as causas para a população total de pacientes e para pacientes com LDL-C ≥ 100 mg/dL (≥ 2,59 mmol/L) ao longo do tempo são apresentadas nas Figuras 6 e 7.

Figura 6 - Incidência acumulada do ponto de extremidade composto primário ao longo de 4 anos em ODYSSEY OUTCOMES

População geral

LDL-C basal ≥ 100 mg/dL

Figura 7 - Incidência acumulada de todas as causas de mortalidade ao longo de 4 anos em ODYSSEY OUTCOMES​​​​​​​

População geral​​​​​​​

LDL-C basal ≥ 100 mg/dL​​​​​​​

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O alirocumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga com alta afinidade e especificidade à pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9).

A PCSK9 se liga aos receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) na superfície dos hepatócitos para promover a degradação destes receptores dentro do fígado. O LDLR é o receptor primário responsável pela remoção das LDLs circulantes. Portanto, a redução do número de LDLR pela PCSK9 resulta em um maior nível sanguíneo de LDL-C. Ao inibir a ligação da PCSK9 ao LDLR, o alirocumabe aumenta o número de receptores disponíveis para remover as LDLs circulantes, diminuindo desta forma os níveis de LDL-C.

O LDLR também se liga aos remanescentes das lipoproteínas ricas em triglicérides e às lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). Portanto, o tratamento com alirocumabe pode produzir reduções nessas lipoproteínas, como evidenciado pelas reduções de Apo B, colesterol não HDL e TGs. O alirocumabe também resulta em reduções na Lp(a), que é uma forma de LDL que está ligado a apolipoproteína (a). Entretanto, o LDLR demonstrou possuir uma baixa afinidade pela Lp(a), portanto o mecanismo exato pelo qual o alirocumabe diminui a Lp(a) não é ainda totalmente compreendido.

Em estudos genéticos em humanos foram identificadas variantes de PCSK9 com mutações tanto com ganho quanto com perda de função. Indivíduos com mutações em um único alelo da PCSK9 promovendo perda de função possuem níveis mais baixos de LDL-C, o que se correlacionou com uma incidência mais baixa de doença cardíaca coronariana. Foram relatados poucos indivíduos que possuíam mutações nos dois alelos da PCSK9 promovendo perda de função e que possuíam níveis profundamente baixos de LDL-C com níveis de HDL-C e TG na faixa normal. Por outro lado, mutações de ganho de função no gene PCSK9 foram identificadas em pacientes com níveis aumentados de LDL-C e diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar.

Análises observacionais demonstraram que o não tratamento de níveis elevados de LDL-C em pacientes com mutações com ganho de função no gene PCSK9 estão em uma faixa similar àqueles observados em pacientes com as mutações mais tradicionais que causam HFHe (tais como no gene do LDLR) demonstrando um papel central da PCSK9 no metabolismo e nos níveis do LDL-C. Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de 14 semanas, 13 pacientes com HFHe com ganho de função devido à mutações no gene da PCSK9 foram randomizados para receber alirocumabe 150 mg uma vez a cada duas semanas ou placebo. O LDL-C médio basal era 151,5 mg/dL. Na semana 2, a redução média em relação ao LDL-C basal foi 62,5% nos pacientes tratados com alirocumabe em comparação a 8,8% nos pacientes recebendo placebo. Na semana 8, a redução média de LDL-C a partir do basal em todos os pacientes tratados com alirocumabe foi de 72,4%.

Propriedades farmacodinâmicas

O alirocumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que inibe a atividade da PCSK9 tanto nos testes in vitro como em modelos in vivo. Um conjunto de estudos em animais e seres humanos demonstrou o papel central que níveis elevados de LDL-C desempenham na iniciação e progressão da aterosclerose.

Outras lipoproteínas que contem Apo B-100, especificamente os remanescentes de lipoproteínas ricas em triglicérides (derivados das VLDLs e IDLs) e a Lp(a), promovem a aterosclerose. Entretanto, até o momento não foi determinado o efeito independente da redução dessas lipoproteínas na morbidade e mortalidade cardiovascular.

Nos ensaios in vitro, o alirocumabe não induziu a atividade de função efetora mediada por Fc (toxicidade mediada por células dependentes de anticorpos e citotoxicidade dependente de complemento) tanto na presença como na ausência de PCSK9, e não foram observados complexos imunes solúveis capazes de ligar-se a proteínas de complemento para o alirocumabe quando ligado a PCSK9.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea (SC) de 50 mg a 300 mg de alirocumabe, o tempo médio para atingir concentração sérica máxima (t_max) foi entre 3 e 7 dias.

A farmacocinética do alirocumabe após administração SC única de 75 mg no abdômen, parte superior do braço ou na coxa foi similar.

A biodisponibilidade absoluta do alirocumabe após administração SC foi aproximadamente 85% como determinado pela análise farmacocinética da população.

Observou-se um aumento um pouco maior do que o proporcional à dosagem, com um aumento de 2,1 a 2,7 vezes nas concentrações totais de alirocumabe com o aumento de 2 vezes na dosagem, de 75 mg para 150 mg uma vez a cada duas semanas.

O estado de equilíbrio (steady state) foi alcançado após 2 a 3 doses com uma taxa de acúmulo até um máximo de cerca de 2 vezes.

Distribuição

Após administração IV, o volume de distribuição foi de cerca de 0,04 a 0,05 L/kg, indicando que o alirocumabe é distribuído principalmente no sistema circulatório.

Metabolismo

Estudos de metabolismo específicos não foram conduzidos, pois o alirocumabe é uma proteína.

Espera-se que o alirocumabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos individuais.

Eliminação

Foram observadas duas fases de eliminação de alirocumabe. Em baixas concentrações, a eliminação é predominantemente através de ligação saturável ao alvo (PCSK9), enquanto em concentrações mais altas a eliminação do alirocumabe é em grande parte através de uma via proteolítica não saturável.

Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a meia-vida do alirocumabe no estado de equilíbrio foi de 17 a 20 dias em pacientes recebendo alirocumabe como monoterapia em doses subcutâneas de 75 mg uma vez a cada duas semanas ou 150 mg uma vez a cada duas semanas. Quando coadministrado com uma estatina, a meia-vida do alirocumabe foi de 12 dias.

Populações especiais

Gênero

Baseado na análise farmacocinética da população, o sexo não teve impacto na farmacocinética de alirocumabe.

Pacientes idosos

Baseado na análise farmacocinética da população, a idade esteve associada a uma pequena diferença na exposição ao alirocumabe no estado de equilíbrio, sem impacto na eficácia ou segurança.

Peso corpóreo

Baseado na análise farmacocinética da população, o peso corporal teve pequeno impacto na exposição ao alirocumabe, sem impacto na eficácia ou segurança.

Pacientes pediátricos

Os efeitos farmacocinéticos da administração de alirocumabe em pacientes pediátricos não foram estudados.

Insuficiência hepática

Em um estudo fase 1, após administração de uma dose única SC de 75 mg, o perfil farmacocinético do alirocumabe em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada foi similar à comparada a indivíduos com função hepática normal. Não estão disponíveis dados em pacientes com insuficiência hepática severa.

Insuficiência renal

Uma vez que não há evidência de excreção renal dos anticorpos monoclonais, não se espera que a função renal tenha impacto na farmacocinética de alirocumabe. Análise de farmacocinética da população demonstrou que insuficiência renal leve e moderada não teve um impacto significativo na farmacocinética do alirocumabe. Não há dados disponíveis em relação a pacientes com insuficiência renal severa.

Raça

Baseado na análise farmacocinética da população, a raça não teve impacto na farmacocinética de alirocumabe.

Após administração SC de dose única de 100 mg a 300 mg de alirocumabe, não houve diferença significativa na exposição entre indivíduos saudáveis japoneses e caucasianos.

Relação farmacocinética – farmacodinâmica

O efeito farmacodinâmico de alirocumabe em diminuir LDL-C é indireto e mediado pela inibição da PCSK9. A redução do LDL-C dependente da concentração de PCSK9 é observada até que a saturação alvo seja atingida. Após a saturação da ligação à PCSK9, o aumento adicional nas concentrações de alirocumabe não resulta em reduções subsequentes de LDL-C, entretanto, é observada uma duração estendida do efeito de redução de LDL-C.

Dados de segurança não clínicos

Farmacologia animal

O alirocumabe se liga com alta afinidade à PCSK9 em várias espécies e bloqueia sua interação com o LDLR in vitro e in vivo. A administração de alirocumabe leva a redução do LDL-C de maneira dosedependente em diferentes modelos animais, incluindo camundongos, ratos, hamsters e macacos.

Em um estudo de aterosclerose em camundongos APOE*3Leiden.CETP, uma diminuição dose dependente no colesterol e nos triglicérides séricos totais, e um aumento nos níveis de LDLR hepáticos foram observados com dosagens repetidas de alirocumabe (3 ou 10 mg/kg/semana SC), comparado com camundongos controle. Além disso, o alirocumabe diminuiu de maneira dose-dependentemente o tamanho das lesões ateroscleróticas, e melhorou marcadores de estabilidade das placas.

Toxicidade aguda

Não foram realizados estudos toxicológicos de dose única.

Toxicidade crônica

Estudos toxicológicos de dose repetida foram conduzidos em ratos Sprague-Dawley e macacos cinomolgos. Nos estudos toxicológicos de 26 semanas, os NOAELs foram as doses máximas administradas, 50 mg/kg/semana SC (subcutâneo) em ratos e 75 mg/kg/semana SC nos macacos, correspondendo a aproximadamente 11 vezes e 103 vezes, respectivamente, a exposição humana na dosagem de 150 mg uma vez a cada duas semanas baseado na área sob a curva (ASC).

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com alirocumabe.

Mutagênese

Estudos de mutagênese não foram conduzidos com alirocumabe.

Genotoxicidade

Estudos de genotoxicidade não foram conduzidos com alirocumabe.

Teratogenicidade/desenvolvimento embriofetal

Em estudos toxicológicos de desenvolvimento em ratos e macacos, quando fêmeas grávidas foram expostas ao alirocumabe, concentrações quantificáveis de alirocumabe no soro foram observadas nos fetos de ratos e macacos, indicando que o alirocumabe, como outros anticorpos IgG, atravessam a barreira placentária.

Não houve efeitos sobre o crescimento ou desenvolvimento fetal no estudo de desenvolvimento fetoembrionário em ratos realizados com doses até 75 mg/kg/dose administrados nos dias de gestação 6 e 12. Em um estudo toxicológico de 5 semanas, a administração semanal de 75 mg/kg a ratas não grávidas resultou em exposições sistêmicas que eram aproximadamente 5,3 vezes a exposição humana na dosagem de 150 mg uma vez a cada duas semanas, baseado na ASC. Em macacos, uma resposta imunológica humoral secundária mais fraca ao desafio do antígeno foi observada em filhotes de macacos quando o alirocumabe foi administrado durante a organogênese até o parto em exposições de dose 13 vezes a exposição máxima recomendada para humanos de 150 mg uma vez a cada duas semanas. Nenhum efeito adicional durante a gestação ou no desenvolvimento neonatal/recém-nascido foi observado com exposições de dose 81 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 150 mg uma vez a cada duas semanas.

Diminuição da fertilidade

Não houve eventos adversos em marcadores de fertilidade (p.ex. ciclicidade estral, volume testicular, volume de ejaculação, motilidade dos espermatozoides, ou contagem total de espermatozoides por ejaculação) em um estudo de toxicidade crônica de 26 semanas em macacos sexualmente maduros. Além disso, não houve alterações anatômicas relacionadas ao alirocumabe ou achados histopatológicos em tecidos reprodutivos em qualquer rato ou macaco avaliado em estudo toxicológico.

Praluent deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Não congelar. Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes da administração, deixar Praluent atingir temperatura ambiente. Quando deixar fora do refrigerador para o Praluent atingir a temperatura ambiente, não deixe próximo à uma fonte de calor ou exposto direto ao sol. Após retirar do refrigerador, Praluent deve ser utilizado no prazo de 30 dias e depois desse prazo ser descartado. Praluent pode ser conservado fora do refrigerador (abaixo 30ºC) protegido da luz, por até 30 dias.

Características físicas e organolépticas

Praluent é uma solução límpida, de incolor a amarelo pálido, com pH de aproximadamente 6.0.

Todos os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração. Se houver alteração na cor ou contiver material particulado visível, a solução não deve ser utilizada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.8326.0339

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP n° 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano - SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer – New York
12144 – Estados Unidos

Envasado por:
Sanofi Winthrop Industrie
Boulevard Industriel
Zone Industrielle 76580
Le Trait – França

Embalado por:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst, 65926
Frankfurt am Main - Alemanha

Ou

Embalado por:
Genzyme Ireland Limited
Ida Industrial Park, Old Kilmeaden Road,
Waterford – Irlanda

Venda sob prescrição médica.