Privymtra 480mg, caixa com 28 comprimidos revestidos

Não tome Privymtra^® se você:

• É alérgico ao letermovir ou a qualquer outro ingrediente de Privymtra^®.
• Está tomando qualquer um dos seguintes medicamentos:
  • Pimozida (para Síndrome de Tourette);
  • Alcaloides de Ergot (para enxaqueca).

Se você está tomando Privymtra^® com ciclosporina, não tome:

• Pitavastatina ou sinvastatina.

Comprimido Revestido

Tome este medicamento exatamente como o seu médico prescreveu.

Tome 1 comprimido uma vez ao dia.

Tome-o no mesmo horário todos os dias.

Tome-o com ou sem alimento.

Engula o comprimido inteiro. Não quebre, esmague ou mastigue o comprimido.

Mantenha-o na embalagem original até tomá-lo.

Não pare de tomar Privymtra^® sem conversar primeiro com o seu médico.

Assegure-se de não deixar que o Privymtra^® acabe antes de adquirir uma nova embalagem.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Solução Injetável

Tome este medicamento exatamente como o seu médico prescreveu.

Você pode receber Privymtra^® de duas maneiras diferentes: em comprimidos ou por via intravenosa (IV).

Se você receber Privymtra^® por via intravenosa:

• Você irá receber Privymtra^® uma vez ao dia e demorará cerca de 1 hora.
• Se você tiver que manter Privymtra^® em casa, mantenha Privymtra^® fora da luz direta do sol.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido Revestido

Se você esqueceu de tomar o comprimido:

• Não tome duas doses de Privymtra^® no mesmo horário para compensar a dose esquecida.
• Se você não tem certeza do que fazer, contate o seu médico ou farmacêutico.
• É importante que você não esqueça ou pule doses de Privymtra^®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Solução Injetável

Se você perdeu a administração da dose, reagendar imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Gravidez

Se você está grávida ou tentando engravidar, informe ao seu médico antes de receber Privymtra^®.

Não se sabe se Privymtra^® pode prejudicar o bebê enquanto você estiver grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Se você está amamentando ou planejando amamentar, informe ao seu médico antes de receber Privymtra^®.

Não se sabe se Privymtra^® pode passar do seu leite para o seu bebê.

Crianças

Não se sabe se Privymtra^® é seguro e eficaz para pessoas menores de 18 anos de idade.

Qualquer medicamento podem ter efeitos não intencionais ou indesejáveis, que são chamados de efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais mais comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas) de Privymtra^® são:

• Náusea;
• Diarreia;
• Vômito;
• Inchaço nos braços e pernas;
• Tosse;
• Dor de cabeça;
• Cansaço;
• Dor de estômago (abdominal).

Os efeitos colaterais incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas) de Privymtra^® são:

• Diminuição de apetite;
• Alterações no paladar;
• Anormalidades nos testes laboratoriais da função hepática;
• Espasmos musculares;
• Aumento da creatinina sanguínea nos exames de sangue.

Em um estudo clínico, mais pessoas que tomaram Privymtra^® relataram problemas cardíacos, incluindo frequência cardíaca rápida ou irregular, do que pessoas que não tomaram Privymtra^®.

Outros efeitos colaterais também podem ocorrer raramente e, a exemplo do que ocorre com qualquer medicamento de prescrição, alguns desses efeitos colaterais podem ser sérios.

Peça mais informações ao seu médico ou farmacêutico. Ambos têm uma lista mais completa de efeitos colaterais. Avise seu médico imediatamente sobre esses ou quaisquer outros sintomas incomuns.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 240 mg e 480 mg

Embalagem com 28 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Solução para Diluição para Infusão 20 mg/mL

Embalagem com 1 frasco-ampola de dose única contendo 12 mL de solução para diluição para infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

240 mg ou 480 mg de letermovir.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, revestido com material de revestimento contendo os seguintes ingredientes inativos: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de titânio, triacetina, óxido de ferro amarelo e (apenas para os comprimidos de 480 mg) óxido de ferro vermelho. Cera de carnaúba é adicionada como agente de polimento.

Cada frasco-ampola da Solução para Diluição contém:

• 240 mg de letermovir em 12 mL de solução para diluição para infusão.
  • Cada 1 mL de solução contém 20 mg de letermovir.

Excipientes: hidroxipropilbetaciclodextrina, cloreto de sódio, hidróxido de sódio e água para injetáveis. A quantidade de hidróxido de sódio pode ser ajustada para atingir um pH de aproximadamente 7,5.

Se você tomou mais Privymtra^® que a sua dose prescrita, contate o seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso de Privymtra^® com outros medicamentos, suplementos ou fitoterápicos:

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você está tomando, incluindo os medicamentos de prescrição e os isentos de prescrição, vitaminas e fitoterápicos. Privymtra^® pode afetar o modo de ação dos outros medicamentos e os outros medicamentos podem afetar o modo de ação de Privymtra^®. O seu médico ou farmacêutico irá informar para você se é seguro tomar Privymtra^® com outros medicamentos.

• Conheça os medicamentos que você está tomando. Mantenha uma lista dos medicamentos e mostre ao seu médico e farmacêutico quando você receber um novo medicamento.
• Certifique-se de informar ao seu médico se você toma qualquer um destes medicamentos:
  • Alfentanila, fentanila (para dor grave);
  • Amiodarona – usado para corrigir batimentos cardíacos irregulares;
  • Midazolam – usado para dormir;
  • Quinidina (para ritmo cardíaco anormal);
  • Ciclosporina, tacrolimo, sirolimo (usados para prevenir rejeição de transplante);
  • Voriconazol (para infecção por fungos);
  • Estatinas, como atorvastatina, pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina (para colesterol alto);
  • Omeprazol, pantoprazol – para úlcera e outros problemas no estômago;
  • Glibenclamida, repaglinida, rosiglitazona (para açúcar alto no sangue);
  • Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína (para convulsões);
  • Varfarina (usado para afinar o sangue ou para coágulo de sangue);
  • Nafcilina (para infecções por bactérias);
  • Rifabutina, rifampicina (para infecções por micobactérias);
  • Tioridazina (para problemas psiquiátricos);
  • Bosentana (para pressão sanguínea alta nos vasos dos pulmões);
  • Erva de São João (Hypericum perforatum) – um produto fitoterápico;
  • Efavirenz, etravirina, nevirapina (para HIV);
  • Modafinila (para manutenção do estado de vigília).

Você pode solicitar ao seu médico ou farmacêutico uma lista de medicamentos que podem interagir com Privymtra^®.

Não comece ou pare de tomar outro medicamento sem informar primeiro ao seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Análise de Eficácia Clínica

Um estudo pivotal de fase 3, Protocolo 001 (P001), foi desenhado e conduzido pela requerente. Este estudo avaliou a segurança e a eficácia de Letermovir como profilaxia contra infecção clinicamente significativa e/ou doença por CMV em receptores de TCTH alogênico com evidência de infecção anterior pelo CMV (R+). O medicamento do estudo foi administrado por até 14 semanas (~100 dias) após o transplante. Os estudos clínicos de fase 2 e 3 demonstraram que Letermovir tem um perfil favorável de segurança e tolerabilidade.

Estudos de dose-resposta

O estudo P019 foi um estudo de prova de conceito de fase 2a que comparou a segurança e a atividade antiviral de 2 doses de Letermovir versus controle ativo (padrão de assistência [valganciclovir]) para viremia por CMV, em uma população de estudo que consistiu principalmente de indivíduos que receberam transplante renal, por um período de 14 dias. O P020 foi um estudo de fase 2b que avaliou a segurança e a eficácia de Letermovir em comparação com placebo como profilaxia contra infeção e/ou doença por CMV em receptores de TCTH por um período de 84 dias.

Os resultados de resposta à dose dos estudos de Fase 1, 2 e 3 e das análises de exposição-resposta de eficácia e segurança com dados de Fase 3 fornecem fundamentação de que o regime de dosagem selecionado de 480 mg QD de Letermovir (ajustado para 240 mg QD de Letermovir quando coadministrado com CsA) está associado com eficácia e segurança aceitáveis. Os resultados do estudo de Fase 3 confirmam o perfil de risco-benefício favorável desse regime.

Estudo principal

Título e código

Estudo clínico Fase 3 randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança e a eficácia de MK-8228 (Letermovir) para prevenção de infecção por citomegalovírus humano clinicamente significativa em receptores de transplante de células tronco hematopoiético alogênico CMV-soropositivos adultos.

Metodologia

Randomizou-se um total de 570 receptores de TCTH em uma proporção de 2:1 para receber Letermovir ou placebo em qualquer horário, do dia do transplante até 28 dias póstransplante. A estratégia preventiva para CMV preferida em todo o mundo, a PET, foi o padrão de terapia em todos os centros de estudo que participaram de P001. Embora esse estudo tenha sido desenhado como um estudo de profilaxia utilizando Letermovir em comparação com placebo, qualquer indivíduo que se tornou virêmico quanto a CMV descontinuou a terapia do estudo e iniciou uma PET segundo o padrão de terapia local. Portanto, usou-se um comparador de placebo nesse estudo para avaliar a eficácia do Letermovir para profilaxia para CMV, mas usou-se a PET com agentes anti-CMV atualmente disponíveis como uma estratégia preventiva para todos os indivíduos inscritos.

No geral, 278/570 indivíduos (48,8%) que foram randomizados tiveram um ou mais desvios de protocolo. Indivíduos que tiveram mais que um desvio maior de protocolo foram contabilizados mais de uma vez se o desvio foi em categorias diferentes, entretanto, eles foram contabilizados apenas uma vez. A incidência dos desvios de protocolo foi geralmente balanceada entre o Letermovir e o grupo placebo.

Os indivíduos randomizados foram estratificados por 1) centro de estudo e 2) risco de reativação de CMV para equilibrar alguns efeitos dessas variáveis na segurança e na eficácia do Letermovir entre os grupos de tratamento.

Ambas as formulações oral (comprimido) e IV do Letermovir (e do placebo) ficaram disponíveis para os participantes do estudo. A disponibilidade da formulação IV permitiu a administração de Letermovir em indivíduos incapazes de tolerar a administração oral devido a afecções concomitantes (tais como mucosite pós-transplante, náusea, vômito, diarreia e mal absorção intestinal).

A duração do tratamento (neste estudo, "tratamento" se refere a profilaxia com Letermovir) para um indivíduo específico variou de 10 a 14 semanas pós-transplante (correspondendo às Visitas 2 a 16), pois um indivíduo poderia ser randomizado para o tratamento a qualquer momento por um período de 4 semanas após o transplante. No entanto, todos os indivíduos deveriam concluir o tratamento no mesmo ponto de checagem pós-transplante (ou seja, semana 14 – aproximadamente 100 dias pós-transplante).

Durante o estudo, permitiu-se o uso de aciclovir, valaciclovir e fanciclovir em doses profiláticas contra uma infecção pelo herpes simples (HSV) ou pelo vírus de varicela-zóster (VZV) neste estudo. As doses permitidas para esses antivirais possuem atividade anti-CMV subideal e a empresa afirma que é improvável que impactem a eficácia do Letermovir.

Depois de randomizados, os indivíduos foram monitorados quanto a viremia por CMV em intervalos semanais durante as primeiras 14 semanas pós-transplante. Depois, os indivíduos foram monitorados menos frequentemente quanto a viremia por CMV, até a Semana 24, pois o risco de reativação de CMV fica consideravelmente reduzido durante esse intervalo em comparação com as primeiras 14 semanas pós-transplante.

Os indivíduos que desenvolveram uma infecção por CMV clinicamente significativa até a Semana 24 pós-transplante tiveram uma visita de infecção por CMV para descontinuar a medicação em estudo (se o indivíduo estava recebendo a medicação em estudo no momento da visita) e iniciar a PET ou um tratamento da doença por CMV.

Após a conclusão do período primário do estudo na Semana 24 (~6 meses) pós-transplante, os indivíduos tiveram de permanecer no estudo até a Semana 48 pós-transplante para continuar a coletar informações sobre (1) a doença por CMV; (2) os dados dos desfechos de saúde (tais como incidência de mortalidade por todas as causes, re-hospitalizações (incluindo as realizadas por causas relacionadas ao CMV), GVHD e infecções oportunistas); e (3) medidas de QoL, utilizando as ferramentas de desfecho relatado por indivíduo validadas.

A fim de permitir uma padronização dos resultados dos testes de viremia por CMV entre os centros participantes em todo o mundo, usou-se o teste de PCR de DNA de CMV Roche COBAS^® AmpliPrep/COBAS TaqMan^® (CAP/CTM), realizado por um laboratório central, para medir a viremia por CMV neste estudo.

O limite de quantificação inferior (LLoQ) para este teste foi de 137 UI/mL, que corresponde a ~150 cópias/mL.

Os resultados foram relatados como:

• Não detectados (< 137 UI/mL); Detectados e não quantificáveis (< 137 UI/mL); Detectados (valor numérico fornecido).

O endpoint primário, viremia documentada, foi definido como sendo qualquer resultado de DNA de CMV detectável (inclui resultados de PCR "detectados e não quantificáveis" ou "detectados" com valor numérico fornecido) de uma amostra confirmatória obtida imediatamente antes (ou seja, no mesmo dia) do início do tratamento contra uma doença por CMV ou da PET, conforme medido pelo sistema de CAP/CTM Roche no laboratório central.

Conclusões sobre Eficácia Clínica

As análises dos dados de eficácia de P001 mostram um efeito de tratamento favorecendo o Letermovir em receptores de TCTH alogênicos CMV-soropositivos, não somente enquanto os indivíduos receberam profilaxia durante o período de risco mais alto de infecção por CMV (até a Semana 14 pós-transplante), mas também por 10 semanas adicionais depois disso (redução de risco relativo de ~40% quanto ao placebo, NNT = 5), quando o estado imune e a condição geral de um receptor de transplante se encontram melhorados e esses receptores têm mais probabilidade de serem tratados com sucesso contra uma infecção ou doença por CMV.

A empresa traz que falhas tardias podem representar potencialmente um subgrupo de pacientes que precisam de uma duração de profilaxia mais longa.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O Letermovir inibe o complexo terminase CMV-DNA, o qual é requerido para a replicação viral. A caracterização bioquímica e a microscopia eletrônica demonstraram que Letermovir afeta a formação de genomas de unidade de comprimento adequada e interfere com a maturação de vírion.

Estudos não clínicos

Um programa toxicológico não clínico foi conduzido para apoiar a administração oral e IV de Letermovir em humanos. O programa de toxicologia incluiu estudos de toxicidade genética in vitro e in vivo, estudos de toxicidade oral e IV em ratos e camundongos, estudos de toxicidade oral de dose repetida (até 13, 26 e 39 semanas de duração em camundongos, ratos e macacos, respectivamente), estudos de toxicidade IV de 4 semanas em ratos e macacos e em estudos de tolerabilidade IV local em ratos e coelhos. Além disso, uma série de estudos reprodutivos e de desenvolvimento e um estudo de toxicidade juvenil em ratos machos foram conduzidos. A empresa esclarece que não foram realizados estudos de carcinogenicidade, uma vez que a duração da dose na clínica é inferior a 6 meses e não houve evidência de potencial genotóxico ou sinais proliferativos nos estudos de toxicidade crônica.

Farmacologia

Farmacodinâmica primária

Os estudos indicam que o Complexo Terminase Viral exerce um papel chave na clivagem e empacotamento do DNA viral, sendo o alvo de ação do medicamento.

O complexo terminase consiste em uma subunidade grande e outra pequena que são codificadas por 2 genes virais (UL56 e UL89). Acredita-se que o complexo terminase interage com os capsídeos virais prematuros ao se unir à proteína portal viral pUL104. Recentemente, outra proteína viral (pUL51) também foi encontrada em complexo com pUL56 e pUL89, embora seu papel funcional dentro do mecanismo da terminase viral ainda não esteja esclarecido. Ao agir no complexo, Letermovir afeta a formação de genomas de comprimento de unidade apropriados a partir dos inibidores do DNA viral e interfere na maturação do vírion.

A empresa trouxe que, em um estudo, Letermovir foi avaliado em um modelo projetado para xenotransplante de camundongos. O medicamento foi pelo menos tão eficiente quanto o vanciclovir neste modelo de infecção de CMV projetado para xenotransplante de camundongos.

Farmacodinâmica secundária

Inicialmente no desenvolvimento de Letermovir, foram realizados estudos preliminares em culturas de células para avaliar o potencial de citotoxicidade celular (CC). Esses experimentos foram conduzidos com linhagem de células humanas, de camundongos e de ratos, incluindo células epiteliais provenientes de fígado e rins, células musculares do coração, fibroblastos derivados de embrião e derme, monócitos, linfócitos T, macrófagos, e células de neuroblastoma e hepatoma.

Para fibroblastos pulmonares embrionários, não foi observada nenhuma citotoxicidade até a concentração mais alta (100 nM) de Letermovir testada (PD008). Para todas as outras linhagens celulares, a CC50 medida variou de 27 ± 1,0 μm a >30 μm , que é a maior concentração de Letermovir testada.

O Letermovir foi analisado em 63 ensaios de ligação de radioligante para avaliar potenciais efeitos fora do alvo (interação com receptores mamíferos e enzimas). Nenhum dos resultados cumpriu os critérios para um efeito significativo na concentração testada (10μm).

O Letermovir a uma concentração final de 30 μm (0,1% dimetilsulfóxido (DMSO) não apresentou atividade significativa (>50% de alteração) nos seguintes ensaios teciduais:

• Inotropia cardíaca em átrios esquerdos de porquinhos-da-índia estimulados em campo, cronotropia cardíaca em aorta direita de porquinhos-da-índia com batimento espontâneo, agonismo ou antagonismo contráteis de contrações do íleo de rato induzidas por KCl, agonismo ou antagonismo contráteis da traqueia de porquinhos-da-índia induzidas por KCl, agonismo ou antagonismo contráteis das contrações induzidas por KCl da veia porta de porquinhos-da-índia, e agonismo ou antagonismo contráteis das contrações de ratos induzidas por KCl.

O Letermovir induziu um aumento na glicose sérica de menor relevância toxicológica em camundongos em jejum. No teste de glicose sérica em camundongos em jejum, a glicose medida 90 minutos após administração de Letermovir a 5 camundongos aumentou significativamente (139%) em relação a animais de controle tratados por veículo.

Testes adicionais realizados com 30 mg/kg de Letermovir em camundongos, incluiram:

• Sinais autonômicos, comportamento, mortalidade, temperatura corporal, comportamento depressivo, falta de coordenação motora, velocidade e intensidade de respiração, tempo de sangramento, midríase, colesterol sérico, triglicérides, lipoproteína de alta densidade, alanina aminotransferase, e motilidade gastrointestinal. Não houve alterações nestes testes.

Farmacologia de segurança

Foram realizados estudos de Farmacologia de Segurança em sistemas de teste in vivo e in vitro para avaliar os possíveis efeitos cardiovasculares, respiratórios e neurocomportamentais relacionados ao Letermovir. Além disso, também foram investigados, após administração de Letermovir, a função renal, metabolismo lipídico, parâmetros hematológicos, concentrações de glicose no sangue, e motilidade gastrointestinal.

Os parâmetros de frequência cardíaca, pressão arterial (sistólica, diastólica e pressão média) e eletrocardiográficos (intervalos PR, QRS e QT) foram monitorados por ECG por aproximadamente 15 horas após a dose. O Letermovir não causou nenhum efeito nas avaliações de pressão arterial, frequência cardíaca ou ECG neste estudo.

A influência do Letermovir na função cardiovascular e respiração foi examinada em cães Beagle anestesiados, respirando artificialmente, após administração única pelo duodeno de 0, 5, 15 e 45 mg/kg. Hemodinâmica (sistólica, diastólica e pressão arterial média), parâmetros de ECG (intervalo RR, intervalo PQ, intervalo QT e complexo QRS), frequência respiratória, pressão e volume de respiração, pH arterial, pressão de O2 e CO2 parcial, concentrações plasmáticas de sódio e potássio e hematócrito foram determinados até 4 horas após a administração. O Letermovir não teve nenhum efeito na função cardiovascular, avaliação de ECG, função respiratória, e status ácido/base e eletrólitos plasmáticos.

Os possíveis efeitos de administração oral única (gavagem) de Letermovir no estado comportamental e fisiológico, comportamento em campo aberto e temperatura corporal foram avaliados em ratos e não houve sinais clínicos marcantes, exceto mastigação estereotípica em 1 de 6 animais em 1,5 e 2 horas após administração da dose mais alta que o investigador considerou que estava dentro do normal, como pode ocorrer espontaneamente e ocasionalmente em ratos normais, e foi observado muito transitoriamente em apenas 1 animal. O Letermovir não afetou o comportamento em campo aberto ou a temperatura corporal dos ratos. Em suma, não houve efeitos neurocomportamentais e nenhuma alteração na temperatura corporal até a dose mais alta testada, 45 mg/kg.

O Letermovir não afetou a contagem de células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos, plaquetas), coagulação sanguínea (tempo de trombina, tempo de protrombina), hematócrito, hemoglobina total, hemoglobina livre e concentrações plasmáticas de triglicérides e colesterol.

As concentrações de glicose no sangue foram monitoradas 30, 60, 120 e 180 minutos após o tratamento. O Letermovir não alterou a concentração de glicose no sangue dos ratos em jejum ou alimentados.

Os possíveis efeitos do Letermovir na motilidade gastrointestinal foram avaliados em ratos após administração de doses orais únicas de 5, 15 e 45 mg/kg. Uma suspensão de 20% de sulfato de bário em 0,5% Tylose^® aquoso foi administrada oralmente por gavagem 30 minutos após administração do medicamento ou veículo 30 minutos depois, os animais foram sacrificados e o comprimento do segmento intestinal coberto por sulfato de bário foi determinado. O Letermovir pareceu diminuir o grau de esvaziamento gástrico e tornou os conteúdos intestinais mais líquidos, ambos de maneira dose-dependente.

Incubação com Letermovir não induziu contrações ou relaxamento dos segmentos ileais, e a substância do teste tampouco exerceu qualquer efeito clínica ou fisiologicamente relevante nas contrações ileais desencadeadas por acetilcolina, cloreto de bário, serotonina ou histamina.

Toxicologia

Toxicidade de dose única

O Letermovir foi administrado por gavagem oral em uma dose de 2000 mg/kg a um total de 6 camundongos e ratos fêmeas. Para a porção IV do estudo, 3 camundongos e ratos fêmeas receberam 200 mg/kg de Letermovir e mais 6 camundongos e ratos fêmeas receberam 30 mg/kg de Letermovir. A avaliação da toxicidade foi baseada na mortalidade, observações clínicas, pesos corporais e avaliação patológica macroscópica. Os animais foram observados durante aproximadamente 14 dias após a administração e foram necropsiados.

Em estudos formais de toxicidade aguda, a mortalidade ocorreu após uma dose oral de 2000 mg/kg em ratos e uma dose IV de 200 mg/kg em camundongos e ratos. Em doses orais até e incluindo 180 mg/kg em ratos e 300 mg/kg em macacos e doses IV de até 100 mg/kg tanto em ratos como em macacos, não houve mortalidade após a administração de dose única e nenhuma evidência de toxicidade grave. Portanto, as doses letais agudas são > 180 mg/kg em ratos e > 300 mg/kg em macacos para dosagem oral e > 100 mg/kg em ratos e macacos para dosagem IV.

Tipo/Duração do Estudo	Via	Espécies	Níveis da Dose (mg/kg)	NOAEL (mg/kg)	Número do Estudo (Situação das BPL)
Toxicidade de dose única
Toxicidade de dose única	Oral, IV	Camundongo	Oral: 2000; IV: 30, 200	NA	TT #05-7826 (BPL)
Toxicidade de dose única	Oral, IV	Rato	Oral: 2000; IV: 30, 200	NA	TT #05-7826 (BPL)

Toxicidade de doses repetidas

Nos estudos de toxicidade de dose repetida, não houve mortalidade após a administração de dose única nem evidência de toxicidade grave em doses orais até e incluindo 180 mg/kg em ratos e 300 mg/kg em macacos e doses IV de até 100 mg/kg em ratos e macacos.

Em camundongos, um estudo de dose repetida por via oral (gavagem) de 13 semanas foi conduzido a 0, 40, 100 e 250 mg/kg/dia de Letermovir. A principal alteração antes da morte consistiu em uma diminuição no ganho de peso corporal. Alterações pós mortem, consistiram em hipertrofia centrolobular associada a um aumento do peso do fígado, uma observação que a empresa considera sem relevância toxicológica porque provavelmente foi causada pela indução de enzimas metabolizadoras pelo Letermovir (> 40 mg/kg/dia). A vacuolização de hepatócitos (com leve aumento de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina) foi observada em 250 mg/kg/dia. Logo, a dose de 250 mg/kg/dia (~3,5 vezes a exposição em receptores de TCTH) foi considerada minimamente tóxica na ausência de evidência de inflamação, degeneração ou necrose do fígado no exame microscópico.

Em ratos, foram realizados estudos de dose oral repetida de até 26 semanas de duração. Nos estudos de dose repetida de 4 e 13 semanas em ratos com doses de 20, 60 e 180 mg/kg/dia, diminuiu levemente o ganho de peso corporal e aumento da ingestão de água. Efeitos menores nos parâmetros clínicos da patologia no sangue, bem como aumento do peso do fígado foram observados em ambos os gêneros, com ou sem qualquer correlação histopatológica (hipertrofia hepatocelular mínima). Todos esses efeitos foram considerados de natureza leve, com pouco significado toxicológico. A principal alteração nos estudos consistiu na diminuição de peso nos testículos e pequenas alterações histopatológicas nos testículos e epidídimos, que foram observados em machos em altas doses (180 mg/kg/dia). As alterações nos órgãos reprodutores masculinos foram caracterizadas por vacuolização do epitélio germinativo, esfoliação das células germinativas, atrofia tubular e danos às células de Sertoli nos testículos. Portanto, nos ratos, o NOAEL em machos foi 60 mg/kg/dia (~1 vez a exposição em receptores de TCTH) e 180 mg/kg/dia, a maior dose avaliada, em fêmeas (~6,5 vezes a exposição em receptores de TCTH). E em relação a formulação IV, com base nos achados testiculares no sexo masculino a 100 mg/kg/dia, a empresa afirma que o NOAEL foi de 30 mg/kg/dia no sexo masculino e > 100 mg/kg/dia no sexo feminino.

Em macacos, foram realizados estudos de doses repetidas orais de até 39 semanas de duração.

No estudo de 14 dias em macacos Cynomolgus, não houve sinais clínicos relacionados ao produto de teste, alterações nos pesos corporais, consumo de comida ou água, nos parâmetros do ECG ou da química clínica a < 250 mg/kg/dia. A 500 mg/kg/dia, os rins do sexo masculino e feminino tiveram degeneração/regeneração multifocal moderada de túbulos no córtex e medula. Os ureteres e a bexiga urinária do macho tinham efeitos degenerativos no urotélio e inflamação mínima na parede dos ureteres.

Em macacos Rhesus, um estudo de toxicidade oral de 4 semanas com Letermovir revelou alguns achados clínicos (fezes moles e líquidas, salivação) e pesos corporais levemente diminuídos em animais em altas doses (100 mg/kg/dia). O NOAEL global em macacos Rhesus foi considerado ≥ 100 mg/kg/dia (< 1 vez a exposição em receptores de HSCT), com base no fato de que as perdas de peso corporal tenderem a desaparecer em vários animais no final do estudo e a ausência de patologia clínica notável ou alterações pós-morte. É importante ressaltar que a maioria dos animais era sexualmente madura neste estudo e não foram observados efeitos adversos nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos até a elevada dose oral de 250/200 mg/kg/dia.

Tipo/Duração do Estudo	Via	Espécies	Níveis da Dose (mg/kg)	NOAEL (mg/kg)	Número do Estudo (Situação das BPL)
Toxicidade de dose repetida
Toxicidade de 13 semanas com TK	Oral (gavagem)	Camundongo (CD-1®)	0, 40, 100, 250	100	TT #11-7854 (BPL)
Toxicidade de 2 semanas	Oral (gavagem)	Rato (Wistar)	0, 10, 30, 100	≥100	TT #10-7841 (Fora das BPL)
Toxicidade de 4 semanas com TK	Oral (gavagem)	Rato (Wistar)	0, 20, 60, 180	60 em machos; ≥180 em fêmeas	TT #05-7817 (BPL)
Toxicidade de 13 semanas com TK e uma recuperação de 4 semanas	Oral (gavagem)	Rato (Wistar)	0, 20, 60, 180	60 em machos; ≥180 em fêmeas	TT #05-7818 (BPL)
Toxicidade de 26 semanas com TK e uma recuperação de 4 semanas	Oral (gavagem)	Rato (Wistar)	0, 17, 50, 150	≥150	TT #11-7855 (BPL)
Perfil de TK de dose única para seleção da dose	IV (bolus)	Rato (Wistar)	0, 30, 50, 100	NA	TT #10-7840 (Fora das BPL)
Toxicidade de 14 dias com TK	IV (bolus)	Rato (Wistar)	0, 3, 10, 30	≥30	TT #11-7856 (Fora das BPL)
Toxicidade de 28 dias com TK e uma recuperação de 2 semanas	IV (bolus)	Rato (Wistar)	0, 10, 30, 100	30 em machos; ≥100 em fêmeas	TT #11-7858 (BPL)
Toxicidade de 14 dias com TK	Oral (gavagem)	Macaco (Cynomolgus)	25, 75, 125, 150, 250, 500a	250	TT #08-7908 (BPL)
Toxicidade de 4 semanas com TK	Oral (gavagem)	Macaco (Rhesus)	0, 10, 30, 100	≥100	TT #05-7819 (BPL)
Toxicidade de 13 semanas com TK e uma recuperação de 4 semanas	Oral (gavagem)	Macaco (Cynomolgus)	0, 30, 100, 300/250b	100	TT #05-7821 (BPL)
Toxicidade de 39 semanas com TK e uma recuperação de 6 semanas	Oral (gavagem)	Macaco (Cynomolgus)	0, 25, 100, 250/200c	100	TT #11-7853 (BPL)
Tolerabilidade exploratória com TK	IV (bolus)	Macaco (Cynomolgus)	30,100d	NA	TT #13-1135 (Fora das BPL)
MTD e toxicidade de dose fixa de 14 dias com TK	IV (bolus)	Macaco (Cynomolgus)	Fase I de MTD: 0, 1, 5, 10, 20, 40; Fase II de MTD: 60, 100, 200, 150; Fase de Dose Fixa: 100e	NA	TT #11-7857 (Fora das BPL)
Toxicidade de 28 dias com TK e uma recuperação de 2 semanas	IV (bolus)	Macaco (Cynomolgus)	0, 10, 30, 100	≥100 (toxicidade sistêmica); 30 (toxicidade local)	TT #11-7859 (BPL)

Genotoxicidade

Letermovir foi considerado não mutagênico e não genotóxico em uma bateria de estudos in vitro ou in vivo realizados de acordo com orientações do ICH que incluiu um estudo de mutagênese microbiana, um estudo de aberração cromossômica e um estudo in vivo para indução de micronúcleos na medula óssea de camundongos. A dose máxima foi a dose limite ou foi limitada pela citotoxicidade nos estudos de toxicidade genética in vitro e foi a dose máxima tolerada no estudo de toxicidade genética in vivo em camundongos.

Tipo/Duração do Estudo	Via	Espécies	Níveis da Dose (mg/kg)	NOAEL (mg/kg)	Número do Estudo (Situação do BPL)
Genotoxicidade
Estudo de rastreio de mutagênese microbiana	In vitro	Salmonella typhimurium	16 a 5000 µg/placa ±S9	Negativo	TT #03-5595 (Fora das BPL)
Estudo de mutagênese microbiana	In vitro	Salmonella typhimurium	16 a 5000 µg/placa ±S9	Negativo	TT #05-7822 (BPL)
Estudo de rastreio de aberração cromossômica	In vitro	Células V79 de hamster chinês	50 a 150 µg/mL ±S9	Negativo	TT #03-5596 (Fora das BPL)
Estudo de aberração cromossômica	In vitro	Células V79 de hamster chinês	5 a 60 µg/mL -S9, 30 a 180 µg/mL +S9	Negativo	TT #05-7823 (BPL)
Estudo de indução de micronúcleo	IP	Camundongo (Hsd/Win; NMRI)	0, 12, 24, 48 (2 doses separadas por 24 horas)	Negativo	TT #05-7824 (BPL)

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade, uma vez que a duração da dose na clínica é inferior a 6 meses e não houve evidência de potencial genotóxico ou sinais proliferativos nos estudos de toxicidade crônica.

A empresa afirma que o Letermovir será usado para prevenção de infecção/doença por CMV em pacientes receptores de HSCT, e não deve ser usado frequentemente de maneira intermitente no tratamento de uma condição crônica ou recorrente, e o Letermovir foi negativo em uma bateria de estudos de genotoxicidade e não houve evidência de sinal proliferativo nos estudos de toxicidade crônica.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Alterações no órgão reprodutor masculino foram investigadas nos estudos de fertilidade dos machos. Nestes estudos, as alterações nos órgãos reprodutores masculinos observadas após aproximadamente 15 semanas de dosagem a 180 mg/kg/dia mostraram estar associadas à diminuição das concentrações plasmáticas de Inibina B, uma diminuição na qualidade do esperma com um índice de fertilidade reduzido em fêmeas acasaladas com machos afetados pela toxicidade reprodutiva masculina induzida por Letermovir, e mostraram não ser reversíveis após um período de 15 semanas sem tratamento.

Com base nas alterações relacionadas ao produto de teste sobre a fertilidade masculina e o desenvolvimento embrionário precoce observadas no estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratos, uma investigação mais completa da fertilidade masculina foi realizada.

Ratos Wistar machos foram distribuídos em 4 grupos de 44 animais cada, que receberam 30, 60 ou 180 mg/kg/dia de Letermovir em solução aquosa de Tylose^® 0,5% ou apenas o veículo em um volume de 10 mL/kg. A avaliação da toxicidade foi baseada na mortalidade, nos sinais clínicos, no peso corporal, no consumo de alimentos e no exame macroscópico das vísceras torácicas e abdominais. Além disso, a avaliação da toxicidade em machos incluiu avaliações do peso dos testículos, contagem de espermatozoides, motilidade dos espermatozoides, viabilidade e morfologia, número de espermátides resistentes à homogeneização nos testículos e número de espermatozoides nos epidídimos, exame microscópico dos testículos e epidídimos e avaliação dos níveis de inibina B como medida de toxicidade para células de Sertoli.

Os achados histopatológicos observados a 180 mg/kg/dia foram os esperados de estudos prévios com doses repetidas em ratos. Os achados incluíram alterações no epitélio germinativo do testículo, incluindo atrofia tubular, vacuolização das células tubulares, aumento da esfoliação das células epiteliais e aumento das células multinucleadas. Além disso, houve alterações no epidídimo que incluíram oligospermia e detritos celulares. Exame microscópico de elétrons revelou vacúolos intracitoplasmáticos e intercelulares em ou entre células de Sertoli. Estas células degenerativas de Sertoli foram observadas em túbulos seminíferos com espermatogênese comprometida, mas também em túbulos com espermatogênese normal.

A morfologia ultraestrutural dos complexos juncionais das células inter-Sertoli indicou um comprometimento ou perda da barreira funcional do sangue com 180 mg/kg nos casos em que ocorre a destruição dos complexos juncionais das células inter-Sertoli, especialmente nos túbulos com perda avançada apenas de células germinativas e de células de Sertoli. Por outro lado, a barreira hemato-testicular permaneceu intacta. Essas alterações microscópicas correlacionaram-se com uma diminuição acentuada das concentrações plasmáticas de Inibina B, que refletiram o efeito nas células de Sertoli. As concentrações plasmáticas de inibina B em machos submetidos à necropsia no final do período sem tratamento de 15 semanas ainda eram baixas. Em animais submetidos à necropsia no final do período de 15 semanas sem tratamento, houve também atrofia tubular e vacuolização de células tubulares no testículo, e oligospermia no epidídimo indicando que as alterações dos testículos não eram reversíveis após o período de 15 semanas sem tratamento.

O NOAEL ficou definido como 60 mg/kg/dia para a fertilidade masculina.

Não houve alterações nos órgãos reprodutores masculinos e nenhuma alteração nos hormônios sexuais masculinos em macacos Cynomolgus administrados com Letermovir até 250mg/kg/dia por 13 semanas (aproximadamente 2 vezes a exposição em receptores de HSCT) e nenhuma toxicidade reprodutiva masculina em camundongos administrados com Letermovir até 250 mg/kg/dia por 13 semanas (aproximadamente 3,5 vezes a exposição em receptores de HSCT).

Os seguintes biomarcadores de toxicidade testicular foram avaliados no estudo de Fase 3 em pacientes com HSCT:

Hormônio folículo-estimulante, hormônio luteinizante, testosterona e Inibina B. Resultados preliminares (até a data limite dos desfechos primários) indicam que não houve alteração do início do estudo após o tratamento com Letermovir nesta população de pacientes (melhoria ou agravamento da condição).

No estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratos, não houve efeitos de Letermovir na fertilidade feminina até a dose mais elevada testada, 240 mg/kg/dia (~5 vezes a exposição em receptores de HSCT). Em um estudo de fertilidade masculina em ratos, a toxicidade testicular foi relatada como sendo relacionada ao Letermovir em todos os níveis de dose.

Toxicidade embrionária

Para avaliar esse aspecto, a empresa realizou estudos de toxicidade no desenvolvimento em ratos e coelhos.

Em relação aos estudos realizados em ratos, as investigações foram realizadas sobre a tolerância geral do produto de teste pelas fêmeas, bem como sobre o seu efeito no desenvolvimento intrauterino.

Os efeitos no desenvolvimento intrauterino foram observados apenas no nível de dose maternal tóxico de 250 mg/kg/dia, como peso placentário levemente comprometido, peso fetal reduzido, ossificação retardada e aumento da incidência de variações esqueléticas comuns (14ª costelas adicionais) e, possivelmente, aumento da incidência de malformações não específicas. Devido ao baixo número de animais neste estudo piloto, a avaliação final do aumento da incidência de malformações comuns na dose de 250 mg/kg/dia não foi possível.

Em relação as fêmeas, o número de corpos lúteos, pesos uterinos e morfologia placentária macroscópica foi avaliado. A avaliação da toxicidade no desenvolvimento foi baseada na viabilidade embrionária/fetal, pesos dos fetos, proporção de sexo e morfologia externa, visceral, coronal e esquelética. Os achados maternos relacionados ao produto de teste foram observados a ≥ 50 mg/kg/dia.

As alterações do desenvolvimento relacionadas ao produto de teste foram observadas apenas a 250 mg/kg/dia. Consistiam em diminuição mínima do peso placentário (0,55 g versus 0,58 g nos controles), diminuição do peso fetal (3,15 g versus 3,65 g nos controles), além de ossificação retardada, aumento da incidência de cordão umbilical encurtado e fetos levemente edematosos, aumento da incidência de malformações espontâneas comuns (principalmente vértebras lombares adicionais/deslocamento pélvico) e variações esqueléticas comuns (14ª costelas adicionais e forma alterada dos arcos vertebrais sacrais). A relação como produto de teste não pode ser excluída por um número levemente aumentado de fetos com malformações oculares comuns e por outras malformações esporádicas (um caso de múltiplas malformações cardiovasculares e vários fetos sem a cabeça da 1ª costela). Não houve alterações no desenvolvimento a 10 e 50 mg/kg/dia.

O Diretor do Estudo concluiu que o NOAEL para toxicidade materna era de 10 mg/kg/dia e o NOAEL para toxicidade no desenvolvimento era de 50 mg/kg/dia. O Patrocinador é da opinião que o NOAEL foi de 50 mg/kg/dia tanto para toxicidade materna quanto para desenvolvimento.

Em relação aos coelhos, a empresa realizou 5 estudos para avaliar o impacto de Letermovir em achados maternos e fetais. Em dois estudos foram encontrados achados maternos e fetais, em um deles, a empresa afirma que as alterações relacionadas ao produto de teste foram observadas a 80 mg/kg/dia, e no outro estudo, as alterações foram observadas nas doses de 225mg/kg/dia. Não houve alterações maternas ou de desenvolvimento relacionadas ao produto de teste em 25 e 75 mg/kg/dia.

Foram também realizados estudos para determinar a possível toxicidade do Letermovir após a administração oral (gavagem) diária a ratos machos durante 2 semanas a partir dos 14 dias de idade (ninhada). A avaliação da toxicidade foi baseada na mortalidade, nos sinais clínicos, no peso corporal e na avaliação anatomopatológica, incluindo a avaliação da barreira hemato-testicular e do estágio espermatogênico. Não houve mortes imprevistas, e no final do período de tratamento de 2 semanas, os pesos da próstata, assim como dos testículos e epidídimos, foram comparáveis em todos os grupos. No geral, a administração oral de Letermovir até 180 mg/kg/dia (NOAEL) a ratos jovens por 2 semanas a partir dos 14 dias de idade não interferiu na proliferação de células de Sertoli ou no epitélio germinativo.

Tolerabilidade local e outros estudos de toxicidade

Dois estudos de tolerância local, foram realizados em apoio ao programa de segurança ocupacional. Estudos adicionais de tolerância local para avaliar a tolerabilidade local de diferentes formulações administradas através da via de administração clínica IV ou de vias de administração não intencionais. Com base nos resultados desses estudos de tolerância local e nos resultados dos estudos de dose repetida de 4 semanas, o hidroxipropil betadex foi selecionado como a formulação clínica IV.

Dezesseis ratos foram divididos em 4 grupos de 4 machos cada, aos quais foi administrada uma única dose IV - bolus.

Três grupos receberam o composto base de Letermovir em solução:

• Dois grupos receberam 9,6 mg/kg de Letermovir em solução tampão com fosfato de sódio contendo 0,072% ou 0,12% de Polissorbato 80 e um grupo recebeu 8,1mg/kg de Letermovir em solução contendo 0,339% de arginina. Um grupo de controle recebeu um veículo de solução tampão de fosfato de sódio contendo apenas 0,12% de Polissorbato 80. Todas as soluções foram administradas a ~2 mL/minuto a um volume de dose de 5 mL/kg. A avaliação da tolerabilidade foi baseada na mortalidade, nos sinais clínicos e nas avaliações patológicas macroscópicas e anatômicas do local da injeção. Todos os animais sobreviveram até o término e não houve achados pós-morte relacionados ao produto de teste.

Em relação aos ensaios de imunogenicidade, não houve indicação de imunotoxicidade observada para o Letermovir nos estudos de rotina de toxicidade de dose repetida realizados em ratos e macacos, incluindo imunossupressão, respostas inflamatórias ou quaisquer efeitos adversos nos tecidos linfoides.

Impurezas

Qualificação de impurezas e produtos de degradação de medicamento sintético foi avaliada e observou-se que a impureza enantiômero de letemovir foi qualificada por meio de estudo in vivo. Dessa forma, concluiu-se que ela não incrementa risco ao uso do fármaco na via de administração pleiteada.

Farmacocinética

Absorção

Nos indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade absoluta do Letermovir foi estimada como sendo de aproximadamente 94% com base na análise de PK da população.

Nos receptores de HSCT, as exposições do Letermovir foram menores do que nos indivíduos saudáveis após administração oral de Letermovir oral a 480mg isolado resultando em uma biodisponibilidade de aproximadamente 35%. A coadministração de CsA com Letermovir oral a 240mg aumentou os níveis plasmáticos do Letermovir resultando em biodisponibilidade maior de aproximadamente 85%.

A administração de uma dose oral única de 480 mg de Letermovir com uma refeição padrão com alto teor de gordura e alto teor de calorias não teve efeito na exposição do Letermovir (AUC) e resultou em um aumento de aproximadamente 30% nos níveis de concentração de pico (Cmáx). Esse aumento foi dentro dos limites de comparabilidade clínica estabelecidos (0,5, 3,0) e não é considerado como sendo clinicamente relevante. Sendo assim, a empresa conclui que o Letermovir pode ser administrado oralmente sem relação aos alimentos.

Distribuição

Com base nas análises de PK da população, a empresa traz que o Volume médio da população (soma do volume dos compartimentos central e periférico) é estimado como sendo de 45,5 L nos receptores de HSCT.

Com base nos dados in vitro, o Letermovir é um substrato para transportadores de OATP1B1/1B3 expressados no fígado. Portanto, a disposição in vivo do Letermovir pode ser influenciada por esses transportadores, ou seja, a inibição desses transportadores poderia aumentar a exposição plasmática do Letermovir.

O Letermovir é extensivamente ligado (98,7%) à proteína plasmática humana in vitro e não houve dependência de concentração na variação de concentração de 0,2 a 50 mg/L.

Metabolismo

O Letermovir é um medicamento de depuração baixa com a maioria do componente relacionado ao medicamento no plasma sendo original, não alterado. Não houve nenhum metabólito importante detectado no plasma. Com base no perfil metabólico geral do Letermovir, a glicuronidação parece ser a via metabólica predominante. Resultados in vitro indicaram que a glicuronidação do Letermovir é mediada por UGT1A1 e UGT1A3. A oxidação mediada por CYP não é um contribuinte significativo ao metabolismo do Letermovir in vivo.

O Letermovir foi considerado, in vitro, como sendo um inibidor de CYP3A dependente do tempo, um inibidor reversível de CYP2C8, CYP2B6 e UGT1A1 e indutor de CYP3A4 e CYP2B6. O Letermovir também inibiu o transporte de substratos sonda mediado por OATP1B1, OATP1B3, OAT3, P-gp, BCRP, OATP2B1, BSEP e MRP2 in vitro.

As vias metabólicas propostas e estruturas de metabólitos são apresentadas na figura abaixo, retirada da documentação enviada pela empresa.

Excreção

Após a administração oral do Letermovir radiomarcado, a maioria (93,3%) da radioatividade foi recuperada nas fezes. O principal componente relacionado ao medicamento foi original não alterado com quantidades menores de um metabólito acil-glicuronídeo (6%) recuperadas nas fezes, o que foi consistente com os estudos in vitro, que indicaram que o Letermovir é um substrato de UGT1A1, UGT1A3, P-gp, OATP1B1 e OATP1B3. Dessa forma, a PK do Letermovir pode ser afetada por inibidores e indutores dessas enzimas e transportadores, bem como variação genética naquelas vias. A relevância clínica da inibição do transportador na PK do Letermovir foi estudada em um estudo de DDI entre Letermovir e CsA, um inibidor conhecido de diversos transportadores incluindo P-gp e OATP1B.

Embora o Letermovir seja um substrato de CYP3A, CYP2D6 e CYP2J2 in vitro, o metabolismo oxidativo é uma via de eliminação in vivo não significativa.

A excreção urinária do Letermovir foi insignificante (< 2% da dose).

Populações especiais

Não houve efeito clinicamente relevante da idade ou do sexo na exposição do Letermovir. A empresa afirma também que o efeito da raça na exposição do Letermovir não é considerado como sendo clinicamente relevante.

Considerando que o Letermovir é um substrato de transportadores de captação hepática OATP1B1 e OATP1B3 e um substrato de UGT1A1, variantes genéticas no gene OATP1B1 de SLCO1B1 (rs4149056, rs4149032) e UGT1A1 (rs4148323) são conhecidas por afetarem as exposições dos substratos de OATP1B1 e UGT1A1 e foram determinadas como tendo um impacto estatisticamente mensurável nas exposições do Letermovir. Porém, a empresa afirma que a magnitude do efeito foi dentro dos limites de comparabilidade clínica e, dessa forma, não considerada clinicamente relevante. Além disso, a empresa afirma que a análise de PK da população usando dados de farmacogenética integrados dos estudos de Fase 1 e análises de exposição-resposta sugeriu que os polimorfismos de OATP1B1 e UGT1A1 não foram covariantes clinicamente relevantes, afetando a exposição do Letermovir.

A AUC de Letermovir foi aproximadamente 1,6 e 3,8 vezes maior nos pacientes com disfunção hepática moderada e severa, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. As alterações observadas na exposição do Letermovir em indivíduos com disfunção hepática moderada não são consideradas como clinicamente relevantes. A empresa traz que a administração do Letermovir aos indivíduos com disfunção hepática severa não é recomendada. Os pacientes com disfunção hepática severa não foram incluídos nos estudos clínicos de Fase 2 e 3, dado o aumento esperado nas exposições do Letermovir.

A disfunção renal moderada e severa, resultou em um aumento aproximadamente de 1,9 e 1,4 vez na AUC do Letermovir, respectivamente, em comparação com os indivíduos saudáveis com função renal normal. As alterações observadas na exposição do Letermovir devido à disfunção renal não são consideradas como clinicamente relevantes.

Além disso, alterações na depuração de creatinina (CrCL) não tiveram um efeito relevante nas exposições do Letermovir nos receptores de HSCT. Entretanto, a administração do Letermovir aos pacientes com disfunção hepática moderada, combinada com disfunção renal moderada ou severa não é recomendada já que esses pacientes não foram incluídos nos estudos de Fase 2 e Fase 3 (P001) devido a exposições maiores esperadas (> 3 vezes) em comparação com pacientes com função hepática e renal normal.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

Limites de comparabilidade clínica de (0,5, 3,0) para Letermovir foram estabelecidos como refletindo a variação de alteração relativa na AUC que seria esperada ser clinicamente comparável com 480 mg QD de Letermovir, ajustados para 240 mg QD de Letermovir quando coadministrados com CsA nos receptores de HSCT com respeito à segurança e à eficácia. Efeitos de fatores intrínsecos e extrínsecos que se enquadram nessa variação são considerados como não clinicamente relevantes e nenhuma alteração na dosagem de Letermovir seria necessária para aqueles fatores.

Após administração oral, o Letermovir é absorvido com um Tmáx mediano de 0,75-2,25h e uma biodisponibilidade estimada de aproximadamente 94% nos indivíduos saudáveis. O Letermovir é primariamente recuperado nas fezes como composto original. Nenhum metabólito importante é detectado no plasma e os metabólitos mais proeminentes são conjugados de glicuronídeo observados nas fezes.

O Letermovir exibe farmacocinética não linear com dependências de dose e tempo. A exposição do Letermovir aumentou em uma maneira maior do que proporcional à dose tanto com dosagem oral quanto com dosagem IV. O estado estacionário é atingido em 9 a 10 dias. A t1/2 aparente média em estado estacionário do Letermovir é de aproximadamente 12h. Consistente com a t1/2, o acúmulo do Letermovir após dosagem múltipla foi mínimo. O Letermovir é extensivamente ligado a proteínas plasmáticas (98,7%) e não é preferencialmente distribuído às RBC (razão de sangue ao plasma de 0,56).

Em relação aos fatores intrínsecos, nenhum ajuste de dose é recomendado para Letermovir com base na idade, no sexo, no peso e na raça/etnia. Não é recomendado administrar o Letermovir a pacientes com disfunção hepática moderada, combinada com disfunção renal moderada ou severa devido à falta de experiência clínica e aumento significativo esperado na exposição do Letermovir.

Em relação aos fatores extrínsecos, o Letermovir é um substrato de OATP1B1/3. Se coadministrado com CsA (um inibidor de OATP1B1/3 potente), a dosagem do Letermovir deve ser diminuída para 240 mg, uma vez ao dia. A coadministração do Letermovir com outros medicamentos que são inibidores de transportadores de OATP1B1/3 pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas do Letermovir, mas espera-se que estejam dentro dos limites de comparabilidade clínica. O Letermovir é um substrato de P-gp, UGT1A1, UGT1A3 e BSEP. A relevância desses transportadores e enzimas na disposição do Letermovir não foi avaliada nos estudos clínicos. Entretanto, o perfil de PK do Letermovir e os dados clínicos disponíveis sugerem que essas enzimas e transportadores são improváveis de terem um efeito clinicamente relevante na exposição do Letermovir.

No estudo de QTc completo, uma dose IV supraterapêutica única de 960 mg de Letermovir não prolongou o intervalo QTc a uma extensão clinicamente relevante. O limite superior do [IC de 90%] para a alteração de QTcP ajustado com placebo, estimada da avaliação basal é menor do que 10mseg em todos os pontos no tempo.

Comprimido Revestido

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.

Mantenha Privymtra^® em sua embalagem original até o momento do uso.

Mantenha Privymtra^® e todos os medicamentos seguros e fora do alcance das crianças.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

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Características do medicamento

• Privymtra^® 240 mg é um comprimido revestido, oval amarelo, com as inscrições “591” de um lado e o logo da MSD do outro lado.
• Privymtra^® 480 mg é um comprimido revestido, biconvexo, oval rosa, com as inscrições “595” de um lado e o logo da MSD do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

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A solução diluída pode ser armazenada por até 24 horas em temperatura ambiente ou até 48 horas sob refrigeração de 2 a 8ºC. Este tempo inclui o armazenamento da solução diluída na bolsa intravenosa ao longo da duração da infusão.

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Privymtra^® solução para diluição para infusão é uma solução estéril, clara, livre de conservantes e podem conter algumas pequenas partículas translúcidas ou brancas disponível em frascos-ampolas de dose única contendo 240 mg por frasco-ampola.

Uma vez diluída, a solução de Privymtra^® é clara e varia de incolor a amarela. Variações de cor dentro dessa faixa não afetam a qualidade do produto. A solução diluída deve ser inspecionada visualmente para material particulado e descoloração antes da administração.

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Leia cuidadosamente esta informação antes de você começar a tomar seu medicamento, mesmo que você já esteja utilizando a medicação. Algumas das informações podem ter sido alteradas.

Lembre-se que seu médico prescreveu este medicamento somente para você. Nunca dê a mais ninguém.

Registro M.S.
Comprimido Revestido	MS 1.0171.0223
Solução para Diluição para Infusão	MS 1.0171.0233

Farm. Resp.:
Fernando C. Lemos
CRF-SP nº 16.243

Importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 296 - São Paulo/SP
CNPJ: 03.560.974/0001-18 – Brasil

Embalado por:
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Exclusivo Comprimido Revestido:
Fabricado por:
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Ballydine)
Clonmel, Irlanda

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Fabricado por:
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Carlow)
Carlow, Irlanda
Uso restrito a hospitais.

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