Bula do Protos

Protos^® (ranelato de estrôncio) é um medicamento não hormonal, indicado para tratar a osteoporose grave:

• Em mulheres pós-menopáusicas;
• Em homens com elevado risco de fratura, para quem outros tratamentos alternativos não sejam possíveis.

Em mulheres pós-menopáusicas, o ranelato de estrôncio reduz o risco de fraturas vertebrais e do quadril.

Sobre a osteoporose

O nosso corpo está constantemente destruindo osso antigo e formando novo tecido ósseo. Se você tem osteoporose o seu corpo degrada mais osso do que forma, portanto, gradualmente, ocorre perda óssea e seus ossos ficam mais finos e frágeis. Isto é particularmente comum nas mulheres após a menopausa.

Muitas pessoas com osteoporose não têm sintomas e podem não saber que a tem. No entanto, a osteoporose aumenta a sua probabilidade de ter fraturas (quebra de ossos), principalmente na sua coluna vertebral, quadril e punhos.

Como funciona Protos^®

Protos^® que contém a substância ranelato de estrôncio pertence a um grupo de medicamentos utilizados para tratar doenças ósseas.

Protos^® funciona através da redução da destruição do osso e da estimulação da sua reconstrução, reduzindo assim o risco de fraturas. O novo osso formado é de qualidade normal.

O início da ação farmacológica de Protos^®, na maioria dos pacientes, pode ser observado em exame laboratorial de marcadores sanguíneos a partir de 3 (três) meses. A eficácia terapêutica é comprovada na melhoria da qualidade óssea a partir do 3º mês, com aumento da DMO (Densidade Mineral Óssea) a partir de 6 (seis) meses.

Protos^® não deve ser utilizado

• Se você tem alergia ao ranelato de estrôncio ou a qualquer um dos componentes da fórmula (indicados na seção composição);
• Se você tiver ou tiver tido um evento tromboembólico venoso;
• Se você estiver imobilizado permanentemente ou durante algum tempo, tal como estar em uma cadeira de rodas ou acamado ou se for submetido a uma operação ou estiver se recuperando de uma cirurgia. O risco de trombose venosa pode estar aumentado nas situações de imobilização prolongada.
• Se você tem doença cardíaca isquêmica estabelecida, ou doença cerebrovascular, por exemplo, se você foi diagnosticado com ataque cardíaco, AVC (derrame cerebral) ou isquemia transitória (redução temporária do fluxo sanguíneo para o cérebro; também conhecido como “mini-derrame”), angina, ou bloqueio de vasos sanguíneos para o coração ou cérebro.
• Se você teve ou tem problemas de circulação sanguínea (doença arterial periférica) ou se você submeteu à cirurgia artérias das suas pernas.
• Se você tem pressão alta não controlada pelo tratamento médico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

O tratamento deve ser iniciado apenas por um médico com experiência no tratamento da osteoporose.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Protos^® é destinado à via oral.

A dose recomendada é de um sachê contendo 2g por dia. É recomendado que você tome Protos^® na hora de deitar, preferencialmente pelo menos 2 horas após o jantar. Você pode deitar-se imediatamente após tomar Protos^® se assim o desejar.

Tome o granulado contido nos sachês como uma suspensão em um copo contendo um mínimo de 30ml (aproximadamente um terço de um copo normal) de água (veja instruções abaixo indicadas). Protos^® pode interagir com leite e produtos lácteos, por isso é importante que você misture Protos^® apenas com água, de forma a assegurar suas propriedades.

1. Esvazie o sachê em um copo.
2. Adicione água.
3. Misture até que o granulado esteja bem disperso na água.

Beba em seguida. Não deixe passar mais de 24 horas até o beber. Se por qualquer razão não puder tomar o medicamento imediatamente, certifique-se que o granulado está bem disperso na água antes de bebê-lo.

O seu médico poderá aconselhá-lo a tomar, em adição ao Protos^®, suplementos de cálcio e Vitamina D. Não tome suplementos de cálcio ao deitar, ao mesmo tempo em que Protos^®.

O seu médico irá definir por quanto tempo você deve tomar Protos^®. A terapêutica da osteoporose é geralmente necessária durante um longo período. É importante que continue a tomar Protos^® durante todo o tempo prescrito pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você esqueça de tomar Protos^® no horário receitado pelo seu médico, tome-o assim que se lembrar. Porém, se já estiver próximo ao horário de tomar a dose seguinte, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses receitado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento duas vezes para compensar a dose esquecida. O esquecimento da dose pode, entretanto, comprometer a eficácia do tratamento.

Se você parar de tomar Protos^®

É importante que você continue tomando Protos^® enquanto o seu médico receitar o medicamento. Protos^® só pode tratar a sua osteoporose, se você continuar a tomá-lo. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou do cirurgião-dentista.

Fale com seu médico ou farmacêutico antes de tomar Protos^®

• Se você tem risco de doença cardíaca, isso inclui pressão arterial elevada, colesterol alto, diabetes, fumo;
• Se você tem risco de coágulos sanguíneos;
• Se você tiver doença renal grave.

Seu médico irá avaliar regularmente as condições do seu coração e vasos sanguíneos, geralmente a cada 6 a 12 meses, enquanto você estiver tomando Protos^®.

Se durante o tratamento com Protos^® você tiver uma reação alérgica (tal como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir, eritema), você deve interromper imediatamente o tratamento e procurar um atendimento médico.

Foram comunicadas com a utilização de Protos^®, erupções na pele que potencialmente colocam a vida em risco (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (TEN) e reação de hipersensibilidade grave (DRESS)).

O risco de ocorrência de reações cutâneas graves é mais elevado nas primeiras semanas de tratamento para a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica e geralmente cerca de 3-6 semanas para o DRESS.

Se você teve uma erupção ou sintomas cutâneos graves, pare de tomar Protos^®, fale urgente com seu médico e o informe que está tomando Protos^®.

Se você tiver tido síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica ou DRESS com a utilização de Protos^®, não volte mais a tomar Protos^®.

Se você for de origem asiática, fale com o seu médico antes de tomar Protos^® uma vez que pode ter um maior risco de reações cutâneas.

Uso em crianças e adolescentes

Protos^® não está indicado para utilização em crianças e adolescentes (com idade inferior a 18 anos).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Gravidez e lactação

Não tome Protos^® durante a gravidez ou quando estiver amamentando. Se você tomou Protos^® acidentalmente durante a gravidez ou amamentação, pare imediatamente de tomar o medicamento e informe o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Condução de veículos e operação de máquinas

É improvável que Protos^® afete sua capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Protos^® contém aspartamo.

Se você sofre de fenilcetonúria (uma doença do metabolismo rara e hereditária) fale com seu médico antes de começar a tomar este medicamento.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (maltodextrina), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

A frequência dos possíveis efeitos secundários listados a seguir foi definida usando a seguinte convenção:

• Reações muito comuns - podem ocorrer em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reações comuns - podem ocorrer entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reações incomuns - podem ocorrer entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reações raras - podem ocorrer entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reações muito raras - podem ocorrer em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento;
• Reações desconhecidas - a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis.

Se ocorrer as seguintes reações, pare de tomar Protos^® e fale imediatamente com o seu médico.

Reações comuns

Ataque cardíaco

Dores súbitas fortes no peito, que podem atingir o braço esquerdo, mandíbula, estômago, costas e/ou ombros. Outros sintomas podem ser náuseas/vômitos, sudorese, falta de ar, palpitações, cansaço (extremo) e/ou tonturas. O ataque cardíaco pode ocorrer comumente em pacientes com alto risco de doença cardíaca. O seu médico não irá prescrever Protos^® para você, se você estiver particularmente em risco.

Coágulos sanguíneos nas veias

Dor, vermelhidão, inchaço na perna, dor súbita no peito ou dificuldade para respirar.

Reações raras

Sinais de reações de hipersensibilidade grave (DRESS)

Inicialmente, como sintomas de gripe e erupções no rosto, seguida de uma erupção estendida com temperatura elevada (incomum), aumento dos níveis de enzimas hepáticas observadas em exames de sangue (incomum), um aumento de um tipo de células brancas do sangue (eosinofilia) (raro) e aumento dos gânglios linfáticos (incomum).

Reações muito raras

Sinais de reações cutâneas que colocam a vida em risco (Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) - inicialmente, como pontos avermelhados tipo alvo ou manchas circulares frequentemente com bolhas centrais no tronco. Outros sinais adicionais podem incluir úlceras na boca, garganta, nariz, genitais e conjuntivite (olhos vermelhos e inchados). Estas reações cutâneas potencialmente fatais são frequentemente acompanhadas de sintomas de gripe. A erupção cutânea pode evoluir para bolhas generalizadas ou descamação da pele.

Outros efeitos secundários possíveis

Muito comum

Prurido, urticária, erupções cutâneas, angioedema (tal como inchaço da face, língua ou garganta, dificuldade em respirar ou engolir), dor nos ossos, membros, músculos e/ou articulações, cãibras musculares.

Comum

Vómitos, dor abdominal, refluxo, indigestão, constipação, flatulência, dificuldade em dormir, inflamação do fígado (hepatite), inchaço nos membros, hiper-reatividade brônquica (sintomas incluem chiado e falta de ar e tosse), aumento do nível de uma enzima muscular (creatina fosfoquinase), aumento dos níveis de colesterol. Náusea, diarreia, dor de cabeça, eczema, problemas de memória, desmaio, dormência e formigamento, tontura, vertigem. No entanto, estes efeitos foram leves e de curta duração e, geralmente, não fazem com que os pacientes parem de tomar o seu tratamento. Fale com o seu médico se qualquer destes efeitos o incomodar ou persistir.

Incomum

Convulsões, irritação da mucosa oral (como úlceras na boca e inflamação da gengiva), perda de cabelo, sensação de confusão, sensação de mal-estar, boca seca, irritação na pele.

Raro

Redução da produção de células sanguíneas na medula óssea.

Se o tratamento foi interrompido devido à reações de hipersensibilidade, esta interrupção deverá ser permanente e não se deve reiniciar a terapêutica com Protos^®.

Reportando os efeitos secundários

Se você tiver qualquer efeito secundário, fale com seu médico ou farmacêutico. Isto inclui qualquer possibilidade de efeitos secundários não listados nesta bula. Você também pode reportar os efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação. Reportando os efeitos secundários você pode ajudar a fornecer mais informações de segurança para este medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Pó granulado para suspensão oral

Embalagem contendo 14, 28 ou 56 sachês de 2g.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada sachê de Protos^® contém:

Ranelato de estrôncio hidratado	2,632 g (correspondente a 2,0g de ranelato de estrôncio anidro)
Excipientes q.s.p.	1 sachê

Excipientes: aspartamo, maltodextrina, manitol.

Se tomar mais sachês de Protos^®, do que o recomendado pelo seu médico, fale com seu médico ou farmacêutico. Eles poderão aconselhá-lo a beber leite ou tomar antiácidos para reduzir a absorção da substância ativa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou vier a tomar outros medicamentos.

• Você deve parar de tomar Protos^® se tiver que tomar tetraciclinas orais, como doxicilina, ou quinolonas, como ciprofloxacino (dois tipos de antibióticos). Você pode recomeçar a tomar Protos^® quando terminar o tratamento com estes antibióticos. Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico;
• Se você estiver a tomar medicamentos contendo cálcio, você deve esperar pelo menos duas horas, antes de tomar Protos^®;
• Se você toma antiácidos (medicamentos que aliviam a azia), você deve tomá-los pelo menos duas horas após tomar Protos^®.

Se isso não for possível, é aceitável tomar os dois medicamentos ao mesmo tempo. Se você precisar fazer análises de sangue ou urina para verificar seu nível de cálcio, você deve informar ao laboratório que está tomando Protos^®, pois pode interferir com alguns métodos analíticos.

Protos^® com alimentos e bebidas

Alimentos, leite e produtos lácteos reduzem a absorção do ranelato de estrôncio. É recomendável tomar Protos^® entre as refeições, de preferência à hora de deitar, pelo menos duas horas após uma refeição, leite ou produtos lácteos ou suplementos de cálcio.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de Ranelato de Estrôncio e desses produtos devem ser separadas por um intervalo de pelo menos duas horas.

Resultados de Eficácia

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A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fêmur 2,5 DP ou mais, abaixo do valor médio de uma população jovem normal. São vários os fatores de risco associados à osteoporose pós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce, histórico de tabagismo e histórico familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose são as fraturas. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica

O programa de estudos antifratura do Ranelato de Estrôncio foi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo:

• O estudo SOTI e o estudo TROPOS. SOTI envolveu 1.649 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida e fraturas vertebrais prévias) e com uma média de idade de 70 anos. TROPOS envolveu 5.091 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fêmur reduzida e fraturas prévias em mais da metade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI e TROPOS incluíram 1.556 pacientes com mais de 80 anos na inclusão (23,1% da população do estudo). Em adição ao seu tratamento (2 g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as pacientes receberam suplementos adaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos.

Ranelato de Estrôncio reduziu o risco relativo de uma nova fratura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudo SOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantes em mulheres com múltiplas fraturas iniciais. Relativamente às fraturas vertebrais clínicas (definidas como fraturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzido em 38%. Ranelato de Estrôncio também reduziu o número de pacientes com diminuição de pelo menos 1 cm de altura em comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST, assim como os resultados de percepção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram o benefício do Ranelato de Estrôncio , comparativamente ao placebo.

A eficácia do Ranelato de Estrôncio em reduzir o risco de novas fraturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo pacientes osteoporóticas sem fraturas de fragilidade iniciais.

Tabela 1: Incidência de pacientes com fraturas vertebrais e redução do risco relativo

Estudo	Placebo	Ranelato de Estrôncio	Redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p
SOTI	N=723	N=719	-
Nova fratura vertebral após 3 anos	32,8%	20,9%	41% (27-52), p<0,001
Nova fratura vertebral após 1º ano	11,8%	6,1%	49% (26-64), p<0,001
Nova fratura vertebral clínica após 3 anos	17,4%	11,3%	38% (17-53), p<0,001
TROPOS	N=1823	N=1817	-
Nova fratura vertebral após 3 anos	20,0%	12,5%	39% (27-49), p<0,001

Em pacientes com mais de 80 anos de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTI e TROPOS demonstrou que Ranelato de Estrôncio reduziu o risco relativo de novas fraturas vertebrais em 32% ao longo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo).

Em uma análise conjunta a-posteriori dos pacientes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial da coluna e/ou do colo do fêmur osteopênica e sem fraturas prévias, mas com pelo menos um fator de risco adicional de fratura (N = 176), Ranelato de Estrôncio reduziu o risco de uma primeira fratura vertebral em 72% ao longo de 3 anos (incidência de fratura vertebral com ranelato de estrôncio de 3,6% vs. 12,0% com o placebo).

Foi realizada uma análise a-posteriori de um sub-grupo de pacientes do estudo TROPOS com um interesse clínico particular e com elevado risco de fratura [definido por uma DMO do colo femoral com um T-score ≤ - 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a - 2,4 DP usando o NHANES III) e com idade ≥ 74 anos (n = 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, Ranelato de Estrôncio reduziu o risco relativo de fratura do colo do fêmur em 36% comparativamente ao grupo placebo (tabela 2).

Tabela 2: Incidência de pacientes com fratura do colo do fêmur e redução do risco relativo em pacientes com DMO ≤ -2.4 SD (NHANES III) e idade ≥ 74 anos

Estudo	Placebo	Ranelato de Estrôncio	Redução do risco relativo vs. placebo (95%CI), valor de p
TROPOS	N=995	N=982	-
Fratura do colo do fêmur após 3 anos	6,4%	4,3%	36% (0-59), p=0,046

Em estudo comparativo de avaliação de tratamento antiosteoporótico e seus efeitos na qualidade óssea foram comparados Ranelato de Estrôncio e alendronato. Após um ano de tratamento, o grupo tratado com Ranelato de Estrôncio apresentou significativamente efeitos maiores na melhoria da qualidade óssea do que no grupo tratado com  alendronato, para microestrutura de tíbia distal, incluindo parâmetros trabeculares e corticais, em mulheres com osteoporose pós-menopausa.

Tratamento da Osteoporose em homens

A eficácia de Ranelato de Estrôncio em homens com osteoporose foi demonstrada em um estudo de dois anos de duração, duplo cego, placebo controlado, com uma análise principal após um ano em 243 pacientes (da população em intenção de tratar, 161 pacientes receberam ranelato de estrôncio) com elevado risco de fratura (idade média 72,7 anos, média da DMO lombar com um valor de T-score de -2,6%; 28% de fratura vertebral prevalente).

Todos os pacientes receberam suplementos de cálcio (1000mg) e vitamina D (800 UI).

Foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO ao 6º mês após o início do tratamento com Ranelato de Estrôncio versus placebo.

Após 12 meses, foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO média da coluna lombar, principal critério de eficácia (E (SE)= 5,32% (0,75); 95% IC = [3,86;6,79]; p<0,001), e semelhante ao observado nos principais estudos antifratura de fase III realizados em mulheres pós menopausa.

Após 12 meses foram observadas melhorias estatisticamente significativas da DMO do colo do fémur e DMO do quadril total (p<0,001).

Referências Bibliográficas

Reginster JY et al. Effects of Long-Term Strontium Ranelate Treatment on the Risk of Nonvertebral and Vertebral Fractures in Postmenopausal Osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 2008; 58 (6): 1687-1695.
Seeman E et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Vertebral Fractures in Patients With Osteopenia. Journal of Bone and Mineral Research 2008; 23 (3): 433-438.
Reginster JY et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005; 90 (5): 2816-2822.
Meunier PJ et al. The Effects of Strontium Ranelate in the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis. The New England Journal of Medicine 2004; 350 (5): 459-468.
Rizzoli, et al: Strontium ranelate has a more positive influence than alendronate on distal tibia cortical and trabecular bone microstructure in women with postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int (2009) 20: 163-186.
J.-M. Kaufman et al: Efficacy and Safety of Strontium Ranelate in the Treatment of Osteoporosis in Men. J Clin Endocrinol Metab (2013), 98(2):592–601.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

In vitro, o ranelato de estrôncio:

• Aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dos osteoblastos e a síntese de colágeno em cultura de células ósseas.
• Reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da atividade de reabsorção.

Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.

A atividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente em ratos sãos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea.

No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície do cristal e só substitui levemente o cálcio nos cristais de apatita do novo osso formado. O ranelato de estrôncio não modifica as características do cristal ósseo. Em biopsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2g/dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos na qualidade ou na mineralização óssea.

Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso e o aumento da absorção de raios-X pelo estrôncio em comparação com o cálcio, levam a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicam que estes fatores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com Ranelato de Estrôncio 2g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretam as variações de DMO durante o tratamento com Ranelato de Estrôncio Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia antifratura do tratamento com Ranelato de Estrôncio , a DMO média avaliada aumentou desde o início com Ranelato de Estrôncio em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fêmur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6 % respectivamente após 3 anos, dependendo do estudo.

Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação óssea (fosfatase alcalina específica do osso e pró-peptídeo C-terminal do pró-colágeno tipo I) aumentaram e os de reabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopeptídeo sérico e N-telopeptídeo urinário) diminuíram desde o terceiro mês até ao terceiro ano de tratamento.

Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduções do nível sérico do cálcio e do hormônio da paratireóide (PTH), aumento das concentrações sanguíneas do fósforo e da atividade da fosfatase alcalina total, sem a observação de consequências clínicas.

Propriedades farmacocinéticas

O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidade do medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovens saudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em mulheres osteoporóticas pós-menopáusicas, incluindo mulheres idosas.

Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são baixas. Não há acúmulo do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2g de ranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após uma dose única de 2g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A ingestão de ranelato de estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à absorção relativamente baixa do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administração de Ranelato de Estrôncio . Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.

Distribuição

O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 L/kg. A ligação do estrôncio às proteínas plasmáticas humanas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade pelo tecido ósseo. A medição da concentração do estrôncio nas biopsias ósseas da crista ilíaca dos pacientes tratados durante 60 meses com ranelato de estrôncio 2g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem atingir um platô após cerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em pacientes que demonstrem a cinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica.

Biotransformação

Como um cátion bivalente, o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A meia-vida efetiva do estrôncio é cerca de 60 horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do trato gastrointestinal. O seu clearance plasmático é cerca de 12 mL/min (CV 22%) e seu clearance renal é cerca de 7 mL/min (CV 28%).

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes idosos

Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e o clearance aparente do estrôncio na população alvo.

Disfunção renal

Em pacientes com disfunção renal leve a moderada (clearance da creatinina de 30-70 mL/min), o clearance do estrôncio decresce com a diminuição do clearance da creatinina (aproximadamente 30% de decréscimo para um clearance da creatinina entre 30-70 mL/min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncio plasmático. Nos estudos de fase III, 85% das pacientes tinham um clearance da creatinina entre 30 e 70 mL/min e 6% abaixo de 30 mL/min na inclusão da terapia, sendo o clearance médio da creatinina de cerca de 50mL/min. Portanto, nos pacientes com disfunção renal leve a moderada não é necessário nenhum ajuste da dose.

Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina abaixo de 30 mL/min).

Disfunção hepática

Não existem dados farmacocinéticos em pacientes com disfunção hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do estrôncio, não é esperado qualquer efeito.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

A administração crônica oral de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores induziu anomalias ósseas e dentárias, consistindo principalmente em fraturas espontâneas e atraso na mineralização, reversíveis após a descontinuação do tratamento. Estes efeitos foram reportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio no osso dos humanos com tratamento superior a 3 anos. Os dados referentes à acumulação a longo prazo do ranelato de estrôncio no esqueleto são limitados.

Estudos de toxicidade em ratos e coelhos durante o desenvolvimento provocaram anomalias ósseas e dentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos, estes efeitos foram reversíveis 8 semanas após a parada do tratamento.

Protos^® deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após preparo, consumir imediatamente.

Características Físicas e Organolépticas

Protos^® é apresentado sob a forma de um pó granulado de coloração amarela para suspensão oral.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS Nº 1.1278.0070

Farm. Responsável:
Patrícia Kasesky de Avellar
CRF-RJ nº 6350

Fabricado por:
Les Laboratoires Servier Industrie
905 Route de Saran 45520
Gidy - França.

Importado por:
Laboratórios Servier do Brasil Ltda
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