Qdenga 5 frascos-ampola com pó para solução de uso intramuscular (1 dose) + 5 seringas preenchidas com 0,5mL de diluente

Não use Qdenga se você:

• For alérgico aos princípios ativos ou a qualquer um dos outros componentes de Qdenga, listados na seção "Qual a composição do Qdenga?";
• Já tiver apresentado uma reação alérgica após receber Qdenga. Os sinais de uma reação alérgica podem incluir erupção na pele com coceira, falta de ar e inchaço na face e na língua;
• Tiver um sistema imunológico (defesas naturais do corpo) comprometido. Isso pode ocorrer por um defeito genético ou infecção por HIV;
• Estiver tomando um medicamento que afeta o sistema imunológico (tais como corticosteroides em doses altas ou quimioterapia). Seu médico não indicará Qdenga antes de 4 semanas de você parar o tratamento com esse medicamento;
• Estiver grávida ou amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Este medicamento é contraindicado para mulheres em período de amamentação.

Qdenga é uma vacina de dois componentes, que consistem em um frasco-ampola contendo a vacina e o diluente presente em seringa preenchida. A vacina precisa ser reconstituída com o diluente antes da administração.

O seguinte procedimento será realizado pelo profissional da saúde:

A vacina e o diluente serão retirados do refrigerador e colocados em temperatura ambiente por aproximadamente 15 minutos.

Os lacres de proteção dos frascos-ampola da vacina serão removidos e as superfícies das tampas de borracha no topo dos frascos serão limpas utilizando um lenço umedecido com álcool.

A seringa preenchida será inserida no frasco-ampola da vacina e seu conteúdo será totalmente injetado lentamente. Com a seringa ainda inserida no frasco-ampola, o profissional agitará lentamente o frasco-ampola contendo a vacina e o diluente até que a vacina esteja completamente dissolvida. Será retirado todo o volume da vacina reconstituída para administração.

Após a reconstituição, Qdenga deve ser administrada imediatamente. Foi demonstrada estabilidade química e física durante o uso por 2 horas em temperatura ambiente (até 32,5 °C) a partir do momento da reconstituição do frascoampola da vacina. Após esse período, a vacina deve ser descartada. Não coloque de volta no refrigerador. Do ponto de vista microbiológico, Qdenga deve ser usada imediatamente. Se não for usada imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.

Qualquer produto medicamentoso não utilizado ou material residual deverá ser descartado de acordo com as exigências locais.

Qdenga deve ser administrada como uma injeção sob a pele (injeção subcutânea) na parte superior do braço. Não deve ser injetada em um vaso sanguíneo.

Você receberá 2 injeções. A segunda injeção é administrada 3 meses após a primeira injeção.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você deixar de tomar uma injeção programada, seu médico irá decidir quando administrar a injeção perdida. É importante que você siga as instruções do seu médico sobre o acompanhamento da injeção.

Se você se esquecer ou não puder retornar no momento agendado, peça orientação ao seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico antes de receber Qdenga se você:

• Tiver uma infecção, com febre. Pode ser necessário adiar a vacinação até a recuperação;
• Tenha tido algum problema de saúde ao tomar uma vacina. Seu médico irá considerar cuidadosamente os riscos e benefícios da vacinação;
• Já desmaiou devido à uma injeção. Tonturas, desmaios e, às vezes, quedas podem ocorrer (principalmente em jovens) após, ou até mesmo antes, de qualquer injeção com uma agulha.

Informações importantes sobre a proteção fornecida

Assim como acontece com qualquer vacina, pode ser que Qdenga não proteja todas as pessoas que a recebem, e a proteção pode diminuir ao longo do tempo. Você ainda pode pegar dengue por picadas de mosquito, incluindo dengue grave. Você deve continuar a proteger a si contra picadas de mosquito, mesmo após a vacinação com Qdenga.

Após a vacinação, você deve consultar um médico se você achar que pode estar com infecção por dengue e desenvolver algum dos seguintes sintomas:

• Febre alta, dor abdominal grave, vômito persistente, respiração rápida, sangramento nas gengivas, cansaço, inquietação e vômito com sangue.

Não há dados em adultos com mais de 60 anos de idade.

Outras precauções de proteção

Você deve tomar precauções para evitar picadas de mosquito. Isso inclui o uso de repelentes contra insetos, roupas protetoras e mosquiteiros.

População pediátrica

Crianças com menos de 4 anos de idade não devem receber Qdenga.

Gravidez e amamentação

Não use Qdenga se você estiver grávida ou amamentando. Se você:

• Estiver em idade fértil, precauções necessárias deverão ser tomadas para evitar a gravidez durante um mês após a vacinação com Qdenga;
• Achar que pode estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, peça orientação ao seu médico, antes de usar Qdenga.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Qdenga tem pouca influência sobre a capacidade de conduzir veículos e operar máquinas nos primeiros dias após a vacinação.

Sódio e potássio

Qdenga contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de 0,5 mL, ou seja, é essencialmente "isento de sódio".

Qdenga contém menos de 1 mmol de potássio (39 mg) por dose de 0,5 mL, ou seja, essencialmente "livre de potássio".

Como todos os medicamentos, Qdenga pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Os efeitos colaterais a seguir ocorreram durante estudos em crianças, jovens e adultos:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor no local da injeção, dor de cabeça, dor muscular, vermelhidão no local da injeção, mal-estar geral, fraqueza, infecções do nariz ou garganta , febre, diminuição do apetite, irritabilidade e sonolência.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): inchaço no local da injeção, dor ou inflamação do nariz ou garganta, hematoma no local da injeção, coceira no local da injeção, inflamação da garganta e amígdalas, dor nas articulações e doença gripal.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diarreia, enjoo, dor no estômago, enjoo (vômitos), sangramento no local da injeção, sensação de tontura, coceira na pele, erupção cutânea, incluindo erupções na pele com manchas ou coceira, urticária, cansaço, alterações na cor da pele no local da injeção, inflamação das vias aéreas e coriza.
• Reações muito raras (ocorrem em até 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): inchaço rápido sob a pele em áreas como face, garganta, braços e pernas.

Outros efeitos colaterais em crianças de 4 a 5 anos de idade:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição do apetite, sensação de estar com sono e irritabilidade.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó Liofilizado para Solução Injetável

1 frasco-ampola com pó liofilizado, 1 seringa preenchida com 0,5 mL de diluente e 2 agulhas.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico dos 4 aos 60 anos.

Após a reconstituição, cada dose (0,5 mL) contém:

• Sorotipo 1 do vírus da dengue (vivo, atenuado)*: ≥ 3,3 log10 UFP**/dose.
• Sorotipo 2 do vírus da dengue (vivo, atenuado)#: ≥ 2,7 log10 UFP**/dose.
• Sorotipo 3 do vírus da dengue (vivo, atenuado)*: ≥ 4,0 log10 UFP**/dose.
• Sorotipo 4 do vírus da dengue (vivo, atenuado)*: ≥ 4,5 log10 UFP**/dose.

*Produzido em células Vero por tecnologia de DNA recombinante. Genes de proteínas de superfície específicas do sorotipo introduzidos no arcabouço do dengue tipo 2. Este produto contém organismos geneticamente modificados (OGMs).
#Produzido em células Vero por tecnologia de DNA recombinante.
**UFP = unidades formadoras de placas.

Excipientes: trealose di-hidratada, poloxaleno, albumina sérica humana, fosfato de potássio monobásico, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, cloreto de potássio e cloreto de sódio.
Diluente: cloreto de sódio e água para injetáveis.

Nenhum caso de superdosagem foi relatado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Qdenga pode ser administrada com uma vacina contra hepatite A ou com uma vacina contra febre amarela em um local de injeção diferente (em outra parte do seu corpo, geralmente no outro braço) durante a mesma consulta.

Informe ao seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou se vier a usar qualquer outra vacina ou medicamento.

Em particular, informe ao seu médico se você estiver tomando algum dos seguintes medicamentos:

• Medicamentos que afetam as defesas naturais do corpo (sistema imunológico), como corticosteroides em doses altas ou quimioterapia. Neste caso, seu médico não deve indicar Qdenga antes de 4 semanas de você parar o tratamento. Isso é necessário porque Qdenga pode não funcionar tão bem.
• Medicamentos chamados ‘imunoglobulinas’ ou produtos derivados de sangue contendo imunoglobulinas, como sangue ou plasma. Neste caso, seu médico não deve indicar Qdenga antes de 6 semanas e, de preferência, antes de 3 meses de você parar o tratamento. Isso é necessário porque Qdenga pode não funcionar tão bem.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia clínica de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) foi avaliada no estudo DEN-301, um estudo pivotal de fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, conduzido em cinco países da América Latina (Brasil, Colômbia, República Dominicana, Nicarágua e Panamá) e em três países da Ásia (Sri Lanka, Tailândia e Filipinas). Um total de 20.099 crianças e adolescentes entre 4 e 16 anos de idade foram randomizadas (na proporção de 2:1) para receber Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) ou placebo, independente se tinham ou não infecção prévia por dengue.

A eficácia foi avaliada por meio de vigilância ativa ao longo de toda a duração do estudo. Foi requisitado que qualquer participante com doença febril (definida como temperatura corporal ≥ 38°C em qualquer 2 de 3 dias consecutivos) visitasse o centro do estudo para avaliação da dengue pelo investigador. Essa solicitação era lembrada pelo menos semanalmente aos participantes/responsáveis legais para maximizar a detecção de todos os casos sintomáticos de dengue confirmada virologicamente (DCV). Os episódios febris foram confirmados por um método quantitativo e validado de transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR), para detectar sorotipos específicos da dengue.

Dados de eficácia clínica para participantes de 4 a 16 anos de idade

Os resultados da eficácia da vacina (EV), de acordo com o desfecho primário (dengue confirmada virologicamente - DCV - ocorrendo de 30 dias a 12 meses após a segunda injeção) são mostrados na Tabela 1. A idade média da população do estudo de acordo com o protocolo foi de 9,6 anos (desvio padrão de 3,5 anos), com 12,7% dos participantes nas faixas etárias de 4-5 anos, 55,2% de 6-11 anos e 32,1% de 12-16 anos. Destes, 46,5% eram da Ásia e 53,5% da América Latina, 49,5% eram do sexo feminino e 50,5% do sexo masculino. A sorologia na linha de base (estado sorológico antes da primeira injeção) para dengue foi avaliada em todos os participantes pelo teste de microneutralização (MNT50) para permitir a avaliação da eficácia da vacina (EV) em função do estado imune prévio (estado sorológico na linha de base). O percentual da população total da coorte, com estado sorológico negativo para dengue na linha de base foi de 27,7%.

Tabela 1: Eficácia da vacina (EV) na prevenção de DCV causada por qualquer dos sorotipos, a partir de 30 dias até 12 meses após a segunda injeção no Estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo)^a:

---	Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) N = 12.700b	Placebo N = 6.316b
Dengue sintomática, n (%)	61 (0,5)	149 (2,4)
Eficácia da vacina (IC de 95%) (%)	80,2 (73,3, 85,3)
Valor de p	< 0,001

IC: intervalo de confiança;
n: número de participantes com febre;
N: número total de participantes;
DCV: dengue confirmada virologicamente.
^a Análise primária dos dados de eficácia foi baseada no conjunto de acordo com o protocolo, que consistiu em todos os participantes randomizados que não tiveram nenhuma violação importante do protocolo, incluindo não receber as duas doses da atribuição correta da Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) ou placebo.
^b Número de participantes avaliados.

Os resultados da EV de acordo com os desfechos secundários, na prevenção de hospitalização devido à dengue sintomática, na prevenção de dengue sintomática por estado sorológico, por sorotipo, e na prevenção de dengue grave são apresentados na Tabela 2.

Para dengue grave, dois tipos de desfechos foram considerados:

Casos de DCV clinicamente graves e casos de DCV que atenderam aos critérios de dengue hemorrágica (DH) pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1997. Os critérios usados no Estudo DEN-301 para a avaliação da gravidade de DCV por um Comitê independente de adjudicação de casos de dengue (DCAC) foram baseados nas diretrizes da OMS de 2009. O DCAC avaliou todos os casos de internação por DCV utilizando critérios pré-definidos que incluíram avaliação de alterações hemorrágicas, extravasamento de plasma, função hepática, função renal, função cardíaca, sistema nervoso central e choque. No Estudo DEN-301, os casos de DCV que atendem aos critérios da OMS de 1997 para DH foram identificados usando um algoritmo programado, ou seja, sem utilizar interpretação médica. Em geral, os critérios incluíram a presença de febre com duração de 2 a 7 dias, tendência à hemorragia, trombocitopenia e evidência de extravasamento de plasma.

Tabela 2: Eficácia da vacina na prevenção de hospitalização por DCV, na prevenção de DCV por sorotipo da dengue, na prevenção de DCV de acordo com a sorologia para dengue na linha de base e na prevenção de formas graves da dengue, avaliada desde 30 dias até 18 meses após a segunda dose da vacina no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

---	Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) N=12.700a	Placebo N=6.316a	EV (IC de 95%)
EV na prevenção de hospitalizações por DCVb, n (%)
Hospitalização por dengue sintomáticac	13 (< 0,1)	66 (1,0)	90,4 (82,6, 94,7) d
EV na prevenção de DCV por sorotipo da dengue, n (%)
Dengue sintomática causada por DENV-1	38 (0,3)	62 (1,0)	69,8 (54,8, 79,9)c
Dengue sintomática causada por DENV-2	8 (< 0,1)	80 (1,3)	95,1 (89,9, 97,6)c
Dengue sintomática causada por DENV-3	63 (0,5)	60 (0,9)	48,9 (27,2, 64,1)c
Dengue sintomática causada por DENV-4	5 (< 0,1)	5 (< 0,1)	51,0 (-69,4, 85,8)
EV na prevenção de dengue sintomática de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, n (%)
Dengue sintomática em todos os participantes	114 (0,9)	206 (3,3)	73,3 (66,5, 78,8)c
Dengue sintomática em indivíduos soropositivos na linha de base	75 (0,8)	150 (3,3)	76,1 (68,5, 81,9)c
Dengue sintomática em indivíduos soronegativos na linha de base	39 (1,1)	56 (3,2)	66,2 (49,1, 77,5)c
EV na prevenção de DH causada por qualquer sorotipo, n (%)
Global	2 (< 0,1)	7 (0,1)	85,9 (31,9, 97,1)c
EV na prevenção da dengue grave causada por qualquer sorotipo, n (%)
Global	2 (< 0,1)	1 (< 0,1)	2,3 (-977,5, 91,1)

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
n: número de participantes;
DCV: dengue confirmada virologicamente;
DENV: sorotipo do vírus da dengue;
DH: dengue hemorrágica;
^a Número de participantes avaliados;
^b Desfecho secundário principal;
^c A maioria dos casos observados foi devido ao DENV-2 (0 caso para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) e 46 casos para Placebo);
^d Valor de p <0,001.

O início precoce da proteção foi observado com uma EV exploratória de 81,1% (IC de 95%: 64,1%, 90,0%) contra a DCV causada por todos os sorotipos em análise conjunta a partir da primeira dose até a segunda dose.

Proteção de longo prazo

No estudo DEN-301, várias análises exploratórias foram conduzidas para estimar a proteção de longo prazo desde a primeira dose até 4,5 anos após a segunda dose (Tabela 3).

Tabela 3: Eficácia da vacina na prevenção de DCV e hospitalização em geral, de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, e contra sorotipos individuais de acordo com a sorologia na linha de base desde a primeira dose até 54 meses após a segunda dose no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

---	Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) n/N	Placebo n/N	EV (95% IC) na prevenção de DCVa	Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) n/N	Placebo n/N	EV (95% IC) na prevenção de hospitalizações por DCVa
Geral	442/13380	547/6687	61,2 (56,0, 65,8)	46/13380	142/6687	84,1 (77,8, 88,6)
Soronegativos na linha de base, N=5.546
Qualquer sorotipo	147/3714	153/1832	53,5 (41,6, 62,9)	17/3714	41/1832	79,3 (63,5, 88.2)
DENV-1	89/3714	79/1832	45,4 (26,1, 59,7)	6/3714	14/1832	78,4 (43,9, 91,7)
DENV-2	14/3714	58/1832	88,1 (78,6, 93,3)	0/3714	23/1832	100 (88,5, 100)b
DENV-3	36/3714	16/1832	-15.5 (-108,2, 35,9)	11/3714	3/1832	-87,9 (-573,4, 47,6)
DENV-4	12/3714	3/1832	-105,6 (-628,7, 42,0)	0/3714	1/1832	NFc
Soropositivos na linha de base, N=14.517
Qualquer sorotipo	295/9663	394/4854	64,2 (58,4,69,2)	29/9663	101/4854	85,9 (78,7, 90,7)
DENV-1	133/9663	151/4854	56,1 (44,6, 65,2)	16/9663	24/4854	66,8 (37,4, 82,3)
DENV-2	54/9663	135/4854	80,4 (73,1, 85,7)	5/9663	59/4854	95,8 (89,6, 98,3)
DENV-3	96/9663	97/4854	52,3 (36,7, 64,0)	8/9663	15/4854	74,0 (38,6, 89,0)
DENV-4	12/9663	20/4854	70,6 (39,9, 85,6)	0/9663	3/4854	NFc

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
DCV: dengue confirmado virologicamente;
n: número de indivíduos;
N: número de indivíduos avaliados;
NF: não fornecido;
^a Análises exploratórias; o estudo não foi desenvolvido nem projetado para demonstrar uma diferença entre a vacina e o grupo placebo;
^b Aproximado usando um IC de 95% unilateral;
^c Estimativa de EV não fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) quanto para placebo.

Além disso, a EV na prevenção de dengue hemorrágica causada por qualquer sorotipo foi de 70,0% (IC de 95%: 31,5%, 86,9%) e na prevenção de casos de DCV clinicamente graves causados por qualquer sorotipo foi de 70,2% (IC de 95%: IC: -24,7%, 92,9%).

Na análise ano a ano até quatro anos e meio após a segunda dose, a EV na prevenção de DCV foi demonstrada para todos os quatro sorotipos em participantes soropositivos para dengue na linha de base. Em participantes soronegativos na linha de base, a EV foi demonstrada para DENV-1 e DENV-2, mas não sugerida para DENV-3 e não pôde ser mostrada para DENV-4 devido à menor incidência de casos (Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia da vacina na prevenção de DCV e hospitalização em geral e de acordo com a sorologia na linha de base em avaliações anuais, iniciadas 30 dias após a segunda dose no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo):

---		EV (IC de 95%) na prevenção por DCV febril Na = 19.021	EV (IC de 95%) na prevenção de hospitalização devido à DCV febril NEV (IC de 95%) na prevenção por DCV febril Na = 19.021 = 19.021
Ano 1b	Total	80,2 (73,3, 85,3)	95,4 (88,4, 98,2)
	Por estado sorológico para dengue na avaliação inicial, n (%)
	Soropositivos	82,2 (74,5, 87,6)	94,4 (84,4, 98,0)
	Soronegativos	74,9 (57,0, 85,4)	97,2 (79,1, 99,6)
Ano 2 c	Total	56,2 (42,3, 66,8)	76,2 (50,8, 88,4)
	Por estado sorológico para dengue na avaliação inicial, n (%)
	Soropositivo	60,3 (44,7, 71,5)	85,2 (59,6, 94,6)
	Soronegativos	45,3 (9,9, 66,8)	51,4 (-50,7, 84,3)
Ano 3 d	Total	45,0 (32,9, 55,0)	70,8 (49,6, 83,0)
	Por estado sorológico para dengue na avaliação inicial, n (%)
	Soropositivos	48,7 (34,8, 59,6)	78,4 (57,1, 89,1)
	Soronegativos	35,5 (7,4, 55,1)	45,0 (-42,6, 78,8)
Ano 4 e	Total	62,8 (41,4, 76,4)	96,4 (72,2, 99,5)
	Por estado sorológico para dengue na avaliação inicial, n (%)
	Soropositivos	64,1 (37,4, 79,4)	94,0 (52,2, 99,3
	Soronegativos	60,2 (11,1, 82,1)	NFf

EV: eficácia da vacina;
IC: intervalo de confiança;
DCV: dengue confirmada virologicamente;
NF: não fornecido;
N: número total de participantes no conjunto de análise;
^a O número de participantes avaliados em cada ano é diferente;
^b Ano 1 refere-se a 11 meses com início 30 dias após a segunda dose;
^c Ano 2 refere-se a 13 a 24 meses após a segunda dose;
^d Ano 3 refere-se a 25 a 36 meses após a segunda dose;
e Ano 4 refere-se a 37 a 48 meses após a segunda dose;
^f A estimativa de EV não foi fornecida, pois foram observados menos de 6 casos, tanto para Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) quanto para placebo.

Eficácia clínica para participantes a partir de 17 anos de idade

Não foi realizado estudo de eficácia clínica em indivíduos dos 17 anos aos 60 anos de idade. A eficácia de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em participantes a partir de 17 anos de idade é inferida com base no conceito de “ponte imunológica” utilizando como base a eficácia demonstrada em participantes de 4 a 16 anos de idade.

Imunogenicidade

Na ausência de correlatos de proteção para a dengue, a relevância clínica dos dados de imunogenicidade ainda precisa ser compreendida por completo.

Dados de imunogenicidade para participantes de 4 a 16 anos de idade em áreas endêmicas

A média geométrica de títulos (GMT) de acordo com a sorologia para dengue na linha de base, em participantes de 4 a 16 anos no estudo DEN-301 são mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: Imunogenicidade por sorologia na linha de base para dengue no estudo DEN-301 (na coorte, de acordo com o protocolo para imunogenicidade)^a:

---	Soropositivos na linha de base		Soronegativos na linha de base
	Pré-vacinação N = 1.816*	1 mês Pós-dose 2 N= 1.621	Pré-vacinação N=702	1 mês Pós-dose 2 N = 641
DENV-1
GMT	411,3	2.115,2	5,0	184,2
IC de 95%	(366,0, 462,2)	(1.957,0, 2.286,3)	NE**	(168,6, 201,3)
DENV-2
GMT	753,1	4.897,4	5,0	1.729,9
IC de 95%	(681,0, 832,8)	(4.645,8, 5.162,5)	NE**	(1.613,7, 1.854,6)
DENV-3
GMT	357,7	1.761,0	5,0	228,0
IC de 95%	(321,3, 398,3)	(1.645,9, 1.884,1)	NE**	(211,6, 245,7)
DENV-4
GMT	218,4	1.129,4	5,0	143,9
IC de 95%	(198,1, 240,8)	(1.066,3, 1.196,2)	NE**	(133,6, 155,1)

N: número de participantes avaliados; DENV: vírus da dengue; GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
NE: não estimado;
a O subgrupo de imunogenicidade foi um subgrupo de participantes selecionado aleatoriamente, dentro da coorte total de participantes de acordo com o protocolo;
* Para DENV-2 e DENV-3: N = 1.815;
** Todos os participantes tinham valores de GMT abaixo do LID (10) (limite inferior de detecção), portanto, foram relatados como 5 sem nenhum valor de IC.

Dados de imunogenicidade para participantes de 18 a 60 anos de idade em áreas não endêmicas

A imunogenicidade de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) em adultos de 18 a 60 anos de idade foi avaliada no DEN-304, um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e de Fase 3, em um país não endêmico (EUA). A GMT pós-dose 2 está descrita na Tabela 6.

Tabela 6: GMTs de anticorpos neutralizantes para dengue no estudo DEN-304 (na coorte, de acordo com o protocolo):

---	Soropositivos na linha de base*		Soronegativos na linha de base*
	Pré-vacinação N=68	1 mês Pós-dose 2 Pós-vacinação N = 67	Pré-vacinação N=379	1 mês Pós-dose 2 Pós-vacinação N = 367
DENV-1
GMT	13,9	365,1	5,0	268,1
IC de 95%	(9,5, 20,4)	(233,0, 572,1)	NE**	(226,3, 317,8)
DENV-2
GMT	31,8	3.098,0	5,0	2.956,9
IC de 95%	(22,5, 44,8)	(2.233,4, 4.297,2)	NE**	(2.635,9, 3.316,9)
DENV-3
GMT	7,4	185,7	5,0	128,9
IC de 95%	(5,7, 9,6)	(129,0, 267,1)	NE**	(112,4, 147,8)
DENV-4
GMT	7,4	229,6	5,0	137,4
IC de 95%	(5,5, 9,9)	(150,0, 351,3)	NE**	(121,9, 155,0)

N: número de participantes avaliados;
DENV: vírus da dengue;
GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
NE: não estimado;
*Dados agrupados dos Lotes 1, 2 e 3 da vacina tetravalente contra a dengue;
** Todos os participantes tinham valores de GMT abaixo do LID (10), portanto, foram relatados como 5 sem nenhum valor de IC.

A extrapolação de eficácia é baseada nos dados de imunogenicidade e resultados de uma análise de não inferioridade, comparando GMTs pós-vacinação nas populações soronegativas para dengue na avaliação inicial do DEN-301 e DEN-304 (Tabela 7). A proteção contra a dengue é esperada em adultos, embora a magnitude real da eficácia em relação àquela observada em crianças e adolescentes seja desconhecida.

Tabela 7: Proporção da GMT entre participantes soronegativos para dengue na linha de base nos estudos DEN-301 (4 a 16 anos) e DEN-304 (18 a 60 anos) (na coorte, de acordo com o protocolo para imunogenicidade):

Razão de GMT* (IC de 95%)	DENV-1	DENV-2	DENV-3	DENV-4
1m pós-2.ª dose	0,69 (0,58, 0,82)	0,59 (0,52, 0,66)	1,77 (1,53, 2,04)	1,05 (0,92, 1,20)
6m pós-2.ª dose	0,62 (0,51, 0,76)	0,66 (0,57, 0,76)	0,98 (0,84, 1,14)	1,01 (0,86, 1,18)

DENV: vírus da dengue;
GMT: média geométrica de títulos;
IC: intervalo de confiança;
^m: mês(es);
*Não inferioridade: limite superior do IC de 95% menor que 2,0.

Persistência de anticorpos a longo prazo

A persistência a longo prazo de anticorpos neutralizantes foi demonstrada no estudo DEN-301, com títulos que permaneceram bem acima dos níveis pré-vacinação para todos os quatro sorotipos, até 51 meses após a primeira dose.

Referências Bibliográficas:

López-Medina E, Biswal S, Sáez-Llorens X, et al. TIDES study group. Efficacy of a dengue vaccine candidate (TAK-003) in healthy children and adolescents two years after vaccination. J Infect Dis. 2021:jiaa761. doi: 10.1093/infdis/jiaa761. Epub ahead of print.
Sirivichayakul C, Barranco-Santana EA, Rivera IE, et al. Long-term safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine candidate in children and adults: a randomized, placebo-controlled, phase 2 study. J Infect Dis. 2020 Jul 13:jiaa406. doi: 10.1093/infdis/jiaa406. Epub ahead of print.
Michlmayr D, Andrade P, Nascimento EJM, et al. Characterization of the Type-Specific and Cross-Reactive B-Cell Responses Elicited by a Live-Attenuated Tetravalent Dengue Vaccine. J Infect Dis. 2021 Feb 3;223(2):247-257. doi: 10.1093/infdis/jiaa346.
Tricou V, Sáez-Llorens X, Yu D, et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2- 17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1434-1443. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30556-0.
Tricou V, Sáez-Llorens X, Yu D, et al. Supplementary Appendix. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2-17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1434-1443.
Biswal S, Borja-Tabora C, Martinez Vargas L, et al. TIDES study group. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1423-1433. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30414-1. Erratum in: Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1114.
Biswal S, Borja-Tabora C, Martinez Vargas L, et al. Supplementary Appendix. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4–16 years: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2020 May 2;395(10234):1423-1433.
Turner M, Papadimitriou A, Winkle P, et al. Immunogenicity and safety of lyophilized and liquid dengue tetravalent vaccine candidate formulations in healthy adults: a randomized, phase 2 clinical trial. Hum Vaccin Immunother. 2020 Oct 2;16(10):2456-2464. doi: 10.1080/21645515.2020.1727697.
Tricou V, Low JG, Oh HM, et al. Safety and immunogenicity of a single dose of a tetravalent dengue vaccine with two different serotype-2 potencies in adults in Singapore: A phase 2, double-blind, randomised, controlled trial. Vaccine. 2020 Feb 5;38(6):1513-1519. doi: 10.1016/j.vaccine.2019.11.061.
Biswal S, Reynales H, Sáez-Llorens X, et al. TIDES Study Group. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2009-2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903869.
Biswal S, Reynales H, Sáez-Llorens X, et al. Supplementary Appendix. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. NEJM. 2019. 21;381(21):2009-2019.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Vacinas, vacinas virais.
Código ATC: J07BX04.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) contém vírus vivos atenuados da dengue.

O principal mecanismo de ação de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) consiste em permitir a replicação do vírus vacinal localmente e induzir respostas imunológicas humorais e celulares contra os quatro sorotipos do vírus da dengue.

Propriedades farmacocinéticas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada).

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos de segurança revelam não haver nenhum risco especial para seres humanos em estudos convencionais de dose única, tolerância local, toxicidade de doses repetidas e toxicidade para reprodução e desenvolvimento. Em um estudo de distribuição e propagação, não houve propagação do RNA de Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) nas fezes e na urina, confirmando um baixo risco de propagação de vírus vacinal no ambiente ou transmissão por vacinados. Um estudo de virulência neurológica mostra que Vacina Dengue 1, 2, 3 e 4 (Atenuada) não é neurotóxica. Embora nenhum perigo relevante tenha sido identificado, a relevância dos estudos de toxicidade reprodutiva é limitada, uma vez que coelhos não são permissivos à infecção pelo vírus da dengue.

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

A vacina consiste em um pó compacto de cor branca a esbranquiçada.

O diluente (solução de cloreto de sódio 0,22%) é um líquido límpido e transparente.

Após a reconstituição, Qdenga é uma solução límpida, incolor a amarelo-clara, essencialmente livre de partículas estranhas.

Cuidados de conservação após reconstituição

Após a reconstituição com o diluente fornecido, Qdenga deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, Qdenga deve ser utilizada dentro de 2 horas.

A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 2 horas à temperatura ambiente (até 32,5°C) à partir do momento da reconstituição do frasco da vacina. Após esse período, a vacina deve ser descartada. Não a devolva à geladeira. Do ponto de vista microbiológico, Qdenga deve ser usada imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0639.0307

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33. 461

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. Adm. – Jaguariúna - SP
CNPJ 60.397.775/0001-74

Fabricado e embalado (embalagem primária) por:
IDT Biologika GmbH.
Dessau-Rosslau, Alemanha

Embalado (embalagem secundária) por:
Takeda GmbH.
Singen Singen, Alemanha

Diluente fabricado por:
Takeda GmbH Singen Singen, Alemanha
Ou
Catalent
Bruxelas, Bélgica
Ou
Baxter Bloomington
Maryland, EUA

Venda sob prescrição médica.