Bula do Ranibizumabe

Ranibizumabe é indicado para:

• O tratamento da degeneração macular neovascular (exsudativa ou úmida) relacionada à idade (DMRI);
• O tratamento de deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD);
• O tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão de veia da retina (OVR): oclusão de ramo da veia da retina (ORVR) e oclusão da veia central da retina (OVCR);
• O tratamento do comprometimento visual devido à neovascularização coroidal (NVC) secundária a miopia patológica (MP).

• Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes;
• Pacientes com infecções oculares ou perioculares ativas ou suspeitas;
• Pacientes com inflamação intraocular ativa.

Ranibizumabe deve ser aplicado em hospitais, clínicas oftalmológicas especializadas ou salas de cirurgia ambulatorial, sob visão de microscópio, com o adequado monitoramento do paciente. Sua administração deve ser realizada somente por profissionais habilitados.

Assim como todos os medicamentos de uso parenteral, Ranibizumabe deve ser inspecionado visualmente para verificação de material particulado e descoloração antes da administração.

O procedimento de injeção deve ser conduzido sob condições assépticas, que inclui o uso de desinfecção cirúrgica das mãos, luvas estéreis, um campo cirúrgico estéril e um espéculo de pálpebra estéril (ou equivalente) e a disponibilidade de paracentese estéril (se necessário). O histórico médico do paciente para reações de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente avaliado antes de realizar o procedimento intravítreo. A pele periocular, pálpebra e superfície ocular devem ser desinfetadas. Deve ser administrada adequada anestesia e um microbicida tópico de amplo espectro deve ser administrado antes da injeção.

A agulha de injeção deve ser inserida a 3,5 a 4,0 mm posterior ao limbo, dentro da cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal e apontando para o centro do globo. O volume da injeção de 0,05 mL é, então, injetado; o local de injeção na esclera deve ser alternado para injeções subsequentes.

Cada frasco-ampola é para ser utilizado uma única vez.

O frasco é estéril. Não utilize o frasco se a embalagem estiver danificada. A esterilidade do frasco não pode ser garantida, a menos que o lacre da embalagem permaneça intacto. Não utilize o frasco se a solução estiver descolorida, turva ou contenha partículas.

Para preparar Ranibizumabe para a administração intravítrea, siga as instruções:

1. Antes da retirada, a parte externa da tampa de borracha do frasco-ampola deve ser desinfetada.
2. Encaixe a agulha com filtro de 5 micrômetros (fornecida) na seringa de 1 mL (fornecida) usando técnicas assépticas. Empurre a agulha não perfurante com filtro no centro da tampa do frasco-ampola até a agulha tocar o canto do fundo do frasco-ampola.
3. Retire todo o líquido do frasco-ampola mantendo o frasco-ampola na posição.

4. Assegure que o êmbolo está puxado o suficiente quando esvaziar o frascoampola a fim de esvaziar completamente a agulha com filtro.
5. Deixe a agulha não perfurante com filtro no frasco-ampola e desconecte a seringa. A agulha com filtro deve ser descartada após a retirada do conteúdo do frasco-ampola e não deve ser usada para a injeção intravítrea.

6. Encaixe a agulha de injeção (fornecida) asséptica firmemente na seringa.
7. Cuidadosamente, remova a tampa da agulha de injeção sem desconectá-la da seringa.

Nota: Segure no centro amarelo da agulha de injeção enquanto retira a tampa.

8. Cuidadosamente, retire o ar da seringa e ajuste a dose na marca de 0,05 mL na seringa. A seringa está pronta para injeção.

Nota: Não limpe a agulha de injeção. Não puxe de volta o êmbolo.

Após a injeção, não tampe a agulha ou retire-a da seringa. Descarte a seringa utilizada junto com a agulha em um recipiente de descarte de objetos cortantes ou de acordo com as exigências locais.

Posologia

Frasco de uso único somente para injeção intravítrea apenas. O uso de mais de uma injeção por frasco pode levar à contaminação do produto e subsequente infecção ocular.

Ranibizumabe deve ser administrado por um oftalmologista qualificado com experiência em injeções intravítreas.

A dose recomendada de Ranibizumabe é de 0,5 mg administrada como injeção intravítrea única. Isto corresponde a um volume injetado de 0,05 mL. O intervalo entre as duas doses injetadas no mesmo olho não deve ser menor que um mês.

População alvo geral

• Tratamento da forma úmida da DMRI, deficiência visual devido ao EMD ou devido a edema macular secundário à OVR, comprometimento visual devido à NVC secundária a MP

O tratamento é iniciado com uma injeção por mês até que a acuidade visual máxima seja atingida e/ou não haja sinais de atividade da doença.

Depois disso, os intervalos de monitoração e tratamento devem ser determinados pelo médico e deverão ser baseados na atividade da doença, bem como avaliado por meio da acuidade visual e/ou parâmetros anatômicos.

O monitoramento da atividade da doença pode incluir exame clínico, teste funcional ou técnicas de imagem (por exemplo, tomografia de coerência óptica ou angiofluoresceinografia).

Se os pacientes começaram o tratamento em regime de tratamento e extensão por exemplo, os intervalos de tratamento podem ser estendidos gradualmente até que os sinais de atividade da doença ou deficiência visual se repitam.

O intervalo de tratamento deve ser estendido por duas semanas de cada vez da forma úmida da DMRI e oclusão de veia central da retina (OVCR), ou por um mês de cada vez para o EMD e oclusão de ramo de veia da retina (ORVR). Se a atividade da doença é recorrente, o intervalo de tratamento deve ser reduzido adequadamente.

No tratamento do comprometimento visual devido à NVC secundária a MP muitos pacientes podem apenas necessitar de uma ou duas injeções durante o primeiro ano, enquanto alguns pacientes podem necessitar tratamento mais frequente.

Ranibizumabe e fotocoagulação a laser no EMD e na OVR

Ranibizumabe tem sido utilizado concomitantemente com fotocoagulação a laser em estudos clínicos. Quando administrado no mesmo dia, Ranibizumabe deve ser administrado pelo menos 30 minutos após a fotocoagulação a laser. Ranibizumabe pode ser administrado em pacientes que receberam fotocoagulação a laser anteriormente.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Ranibizumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. Entretanto, como a exposição sistêmica é insignificante, nenhuma medida especial é considerada necessária nesta população.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes pediátricos

Ranibizumabe não é recomendado para uso em crianças e adolescentes devido à ausência de dados sobre segurança e eficácia nestas subpopulações.

Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.

Resumo do perfil de segurança 

População com a forma úmida da DMRI

Um total de 1.315 pacientes fizeram parte da população de segurança em três estudos controle de fase III para a forma úmida da DMRI (FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) e FVF3192g (PIER)), com 24 meses de exposição ao Ranibizumabe e 440 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 0,5 mg.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção incluíram endoftalmite, descolamento de retina regmatogênico, ruptura da retina e catarata traumática iatrogênica.

Outras reações oculares graves observadas entre os pacientes tratados com Ranibizumabe incluíram inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular.

As reações adversas listadas a seguir, na Tabela 11, ocorreram numa proporção mais alta (pelo menos 2 pontos percentuais) em pacientes que receberam tratamento com Ranibizumabe 0,5 mg do que naqueles pacientes que receberam tratamento controle (injeções simuladas, como definido em “Resultados de Eficácia”, ou terapia fotodinâmica [TFD] com verteporfina) no conjunto de dados dos três estudos controlados da forma úmida da DMRI. Estas foram, portanto, consideradas reações adversas potenciais relacionadas ao medicamento. Os dados de segurança descritos a seguir também incluem todas as reações adversas suspeitas de estarem pelo menos potencialmente relacionadas ao procedimento de injeção ou ao medicamento nos 440 pacientes com forma úmida da DMRI tratados com 0,5 mg de Ranibizumabe.

População com EMD

A segurança do Ranibizumabe foi estudada em um estudo com simulação controlada de um ano (RESOLVE) e em um estudo laser controlado de um ano (RESTORE) conduzidos, respectivamente, com 102 e 235 pacientes com deficiência visual devido ao EMD tratados com Ranibizumabe. A reação de infecção do trato urinário, na categoria de frequência comum, preencheu os critérios de reação adversa da tabela abaixo; de maneira diferente as reações adversas oculares e não oculares nos estudos RESOLVE e RESTORE foram relatadas com uma frequência e gravidade semelhantes às observadas nos estudos com a forma úmida da DMRI.

População com OVR

A segurança do Ranibizumabe foi estudada em dois estudos de 12 meses (BRAVO e CRUISE) conduzidos, respectivamente, com 264 e 261 pacientes tratados com Ranibizumabe com deficiência visual devido a edema macular secundário em ORVR e OVCR, respectivamente. Reações oculares e não oculares nos estudos BRAVO e CRUISE foram relatadas com uma frequência e gravidade semelhantes às observadas nos estudos com a forma úmida da DMRI.

População com MP

Dados de segurança de 6 meses de Ranibizumabe de um estudo clínico de 12 meses (F2301), o qual incluiu 224 pacientes tratados com Ranibizumabe com deficiência visual devido à NVC secundária a MP, foram avaliados. Eventos oculares e não oculares neste estudo clínico foram relatados com a frequência e severidade similar aqueles vistos nos estudos clínicos da forma úmida da DMRI.

Tabela de resumo das reações adversas dos estudos clínicos

As reações adversas medicamentosas dos estudos clínicos estão listadas por sistema classe-órgão MedDRA. Dentro de cada sistema classe-órgão, as reações adversas medicamentosas são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas medicamentosas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa à droga é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000).

Uma meta-análise de dados de segurança agrupados a partir de estudos globais, duplo-mascarados, randomizados, completos, demonstrou uma taxa maior de incidência de feridas não graves e não oculares provenientes de infecção/inflamação em pacientes com EMD tratados com Ranibizumabe 0,5 mg (1,85/100 pacientes-ano) em comparação com o grupo controle (0,27/100 pacientes-ano). A relação com Ranibizumabe permanece desconhecida.

Atenção: este produto é um medicamento que tem uma Nova Indicação Terapêutica no País e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Casos de superdose acidental (injeção de volumes maiores do que o recomendado de 0,05 mL de ranibizumabe) foram relatados nos estudos clínicos da forma neovascular da DMRI e após comercialização. As reações adversas mais frequentes associadas com estes casos relatados foram aumento da pressão intraocular e dor no olho. Se ocorrer superdose, a pressão intraocular deve ser monitorada e tratada, caso seja considerado necessário pelo médico.

Em estudos clínicos, doses de até 2 mg de ranibizumabe em um volume de injeção de 0,05 mL a 0,10 mL foram administradas em pacientes com forma neovascular de DMRI e EMD. O tipo e a frequência das reações adversas oculares e sistêmicas foram consistentes com aquelas relatadas para dose de 0,5 mg (em 0,05 mL) de ranibizumabe.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação.

Em estudos clínicos para o tratamento de deficiência visual devido ao EMD, o resultado com relação à acuidade visual ou a espessura central da retina em pacientes tratados com Ranibizumabe não foi afetado pelo tratamento concomitante com tiazolidinedionas.

Para o uso conjunto de fotocoagulação a laser e Ranibizumabe em EMD ou OVR.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Reações relacionadas às injeções intravítreas

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Ranibizumabe, têm sido associadas com endoftalmite, inflamação intraocular, descolamento de retina regmatogênico, ruptura da retina e catarata traumática iatrogênica.

Técnicas de injeção asséptica apropriadas devem sempre ser utilizadas na administração de Ranibizumabe. Além disso, pacientes devem ser monitorados durante a semana seguinte à injeção para permitir um tratamento precoce caso ocorra uma infecção. Os pacientes devem ser orientados a relatar quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite ou qualquer dos eventos mencionados acima sem atraso.

Aumentos transitórios na pressão intraocular (PIO) têm sido observados nos primeiros 60 minutos após a injeção de Ranibizumabe. Aumentos sustentados da pressão intraocular (PIO) também têm sido relatados. Tanto a pressão intraocular quanto a perfusão da cabeça do nervo óptico, devem ser apropriadamente monitoradas e controladas.

Eventos tromboembolíticos arteriais

Existe um risco potencial de eventos tromboembólicos arteriais após o uso intravítreo de inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Em estudos de fase III da forma úmida da DMRI, as frequências totais de eventos tromboembólicos arteriais foram similares entre Ranibizumabe e o controle. Uma taxa de acidente vascular cerebral numericamente maior foi observada em pacientes tratados com Ranibizumabe 0,5 mg comparado com Ranibizumabe 0,3 mg ou controle, entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significantes.

A diferença nas taxas de acidente vascular cerebral pode ser maior em pacientes com fator de risco conhecido para o acidente vascular cerebral, incluindo histórico de acidente vascular cerebral anterior ou ataque isquêmico transitório. Portanto, estes pacientes devem ser cuidadosamente avaliados por seus médicos se o tratamento com Ranibizumabe é adequado e se os benefícios sobrepõem o potencial risco.

Imunogenicidade

Assim como todas as proteínas terapêuticas existe um potencial de imunogenicidade com Ranibizumabe.

Tratamento bilateral

Dados disponíveis não sugerem um aumento no risco de reações adversas sistêmicas com o tratamento bilateral.

População de pacientes com dados limitados

Ranibizumabe não foi estudado em pacientes com infecções sistêmicas ativas ou em pacientes com condições oculares simultâneas como descolamento de retina ou buraco macular.

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Gravidez

Não existem dados clínicos disponíveis de exposição de grávidas ao Ranibizumabe.

Estudos em macacos cynomolgus não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos relacionados à gravidez ou ao desenvolvimento embrionário/fetal. A exposição sistêmica ao Ranibizumabe é baixa após administração ocular, mas devido ao seu mecanismo de ação, o Ranibizumabe deve ser considerado como potencialmente teratogênico e embrio-fetotóxico.

Portanto, o Ranibizumabe não deve ser usado durante a gravidez a menos que o benefício esperado supere o risco potencial para o feto. Para as mulheres que desejam engravidar e têm sido tratadas com Ranibizumabe, é recomendável esperar pelo menos 3 meses após a última dose de Ranibizumabe antes de engravidar.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não é conhecido se Ranibizumabe é excretado no leite humano. Como medida de precaução, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Ranibizumabe.

Fertilidade

Não há dados de fertilidade disponíveis.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

O procedimento de tratamento com Ranibizumabe pode induzir distúrbios visuais temporários, que podem afetar a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Pacientes que apresentarem esses sintomas não devem dirigir veículos e/ou operar máquinas até que esses distúrbios visuais temporários diminuam.

Resultados de eficácia

Tratamento da forma úmida da DMRI

Na forma úmida da DMRI, a segurança e a eficácia clínica de Ranibizumabe foram avaliadas em três estudos randomizados, duplo-mascarados, controlados com injeções ativas ou simuladas*, em pacientes com DMRI neovascular. Um total de 1.323 pacientes (879 ativos e 444 controles) foram incluídos nesses estudos.

Estudo FVF2598g (MARINA) e estudo FVF2587g (ANCHOR)

Nos 24 meses do estudo FVF2598g (MARINA)1,3, pacientes com NVC minimamente clássica ou oculta sem componente clássico receberam injeções intravítreas mensais de Ranibizumabe 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas. Um total de 716 pacientes foram incluídos neste estudo (injeções simuladas, 238; Ranibizumabe 0,3 mg, 238; Ranibizumabe 0,5 mg, 240).

Nos 24 meses do estudo FVF2587g (ANCHOR)2, pacientes com lesões NVC predominantemente clássicas receberam:

1. Injeções intravítreas mensais de Ranibizumabe 0,3 mg e TFD simuladas;
2. Injeções intravítreas mensais de Ranibizumabe 0,5 mg e TFD simuladas;
3. Injeções intravítreas simuladas e TFD ativa com verteporfina. TFD com verteporfina ou simulada foram aplicadas com a injeção inicial de Ranibizumabe (ou simulada) e a cada 3 meses se a angiografia com fluoresceína mostrasse persistência ou recorrência de vazamento vascular. Um total de 423 pacientes foram incluídos nesse estudo (Ranibizumabe 0,3 mg, 140; Ranibizumabe 0,5 mg, 140, TFD com verteporfina, 143).

*O procedimento controle de injeção simulada de Ranibizumabe envolve a anestesia do olho de forma idêntica à injeção intravítrea de Ranibizumabe. A ponta de uma seringa sem agulha é então pressionada contra a conjuntiva e o êmbolo da seringa sem agulha é empurrado.

Os principais resultados estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 e Figura 1.

 

Pacientes no grupo tratado com Ranibizumabe tiveram, em média, crescimento observável mínimo da lesão NVC. No mês 12 a alteração média na área total da lesão NVC foi de 0,1 a 0,3 AD para o Ranibizumabe versus 2,3 a 2,6 AD para os braços controle.

Os resultados de ambos estudos indicaram que o tratamento continuado com Ranibizumabe pode ser um benefício também em pacientes que perderam ≥ 15 letras da melhor acuidade visual corrigida (MAVC) no primeiro ano de tratamento.

Em ambos os estudos MARINA e ANCHOR, a melhora na acuidade visual observada com Ranibizumabe 0,5 mg em 12 meses foi acompanhada por benefícios relatados por pacientes, medidos pelas pontuações do Questionário da Função Visual do Instituto Nacional do Olho (VFQ-25). As diferenças entre Ranibizumabe 0,5 mg e os dois grupos controle foram avaliadas com valores “p” variando de 0,009 a < 0,0001.

Estudo FVF3192g (PIER)

O estudo FVF3192g (PIER)4, 8 foi um estudo de dois anos, controlado com injeções simuladas, duplo-mascarado, randomizado desenhado para avaliar a segurança e a eficácia de Ranibizumabe em 184 pacientes com DMRI neovascular (com ou sem componente clássico de NVC).

Os pacientes receberam injeções intravítreas de Ranibizumabe 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas uma vez ao mês por 3 doses consecutivas, seguidas por uma dose administrada uma vez a cada 3 meses. A partir do mês 14 do estudo, os pacientes tratados com injeções simuladas foram realocados para começar a receber Ranibizumabe e a partir do mês 19, tratamentos mais frequentes foram possíveis. Pacientes tratados com Ranibizumabe no PIER receberam uma média de 10 tratamentos durante o estudo.

O indicador primário de eficácia foi a alteração média na acuidade visual no mês 12 comparado com o início. Em média, após um aumento inicial na acuidade visual (seguida de doses mensais), pacientes que receberam uma dose a cada três meses com Ranibizumabe perderam acuidade visual, retornando ao basal no mês 12 e este efeito foi mantido na maioria dos pacientes tratados com Ranibizumabe (82%) no mês 24.

Dados de um número limitado de indivíduos que foram realocados para receber Ranibizumabe após mais de um ano de tratamento com injeções simuladas sugerem que o início precoce do tratamento pode estar associado a uma melhor preservação da acuidade visual.

Estudo FVF3689g (SAILOR)

O estudo FVF3689g (SAILOR) foi um estudo multicêntrico de um ano, fase IIIb, monocego, em pacientes não tratados e tratados previamente com neovascularização coloidal secundária para DMRI. O objetivo primário do estudo foi estimar a incidência de reações adversas sérias oculares e não-oculares em pacientes tratados por 12 meses. Dois mil trezentos e setenta e oito pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma injeção intravítrea de Ranibizumabe de 0,3 mg ou 0,5 mg todo mês por três meses consecutivos seguido por um retratamento se necessário, não mais que uma vez por mês.

Em resumo, nenhum desequilíbrio entre os dois grupos de dose foi observado na frequência de reações adversas oculares e não-oculares. Houve uma tendência estatisticamente não significativa em relação a maiores taxas de acidente vascular cerebral no grupo de 0,5 mg comparado ao grupo de 0,3 mg. Os respectivos 95% dos ICs para a taxa de acidente vascular cerebral total foram aumentados (0,3% para 1,3% para o grupo de 0,3 mg vs 0,7% para 2,0% para o grupo de 0,5 mg).

O número de acidentes vasculares cerebrais foi pequeno em ambos os grupos de doses, e não há evidências suficientes para concluir (ou excluir) que existe uma diferença real nas taxas de acidente vascular cerebral entre os dois grupos de tratamento9. A diferença das taxas de acidente vascular cerebral pode ser maior em pacientes com fator de risco conhecido para acidente vascular cerebral, incluindo histórico anterior de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.

Tratamento de deficiência visual devido ao EMD

A eficácia e segurança do Ranibizumabe foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-mascarados, controlado por simulado ou ativo com duração de 12 meses em pacientes com deficiência visual devido a edema macular diabético. Um total de 496 pacientes (336 ativos e 160 controle) foram incluídos nestes estudos, a maioria tinha diabetes tipo II, 28 pacientes tratados com Ranibizumabe tinham diabetes tipo I.

Estudo D2301 (RESTORE)

No estudo D2301 (RESTORE), um total de 345 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular foram randomizados para receber tanto injeção intravítrea inicial de Ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação a laser simulada (n = 116), Ranibizumabe 0,5 mg e fotocoagulação a laser combinados (n = 118), ou injeção simulada e fotocoagulação a laser (n = 111).

O tratamento com Ranibizumabe foi iniciado com injeções intravítreas mensais e continuado até que a acuidade visual estivesse estável por pelo menos três avaliações mensais consecutivas. O tratamento foi reiniciado, quando houve uma redução da MAVC, devido à progressão do EMD. A fotocoagulação a laser foi aplicada no início no mesmo dia, pelo menos 30 minutos antes da injeção de Ranibizumabe e, em seguida, conforme necessário com base em critérios do Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética (ETDRS).

Os principais resultados estão resumidos na Tabela 3 e Figura 2.

Estudo D2301E1 (Extensão do RESTORE)

O estudo de extensão D2301E1 (Extensão do RESTORE) foi um estudo aberto, multicêntrico, de 24 meses de extensão. Duzentos e quarenta pacientes que completaram o estudo principal de 12 meses entraram no estudo de extensão e foram tratados com Ranibizumabe 0,5 mg pro re nata (PRN) no mesmo olho que foi selecionado como o olho do estudo no estudo principal. O tratamento foi administrado mensalmente devido à uma redução de acuidade visual por EMD até que a MAVC tenha se mantido estável. Além disso, o tratamento a laser foi administrado, se considerado necessário pelo investigador, e com base nas diretrizes do ETDRS.

Em média, 6,4 injeções de Ranibizumabe foram administradas por paciente no período de extensão de 24 meses em pacientes que foram tratados com Ranibizumabe no estudo principal. Dos 74 pacientes do estudo principal de tratamento a laser, 59 (79%) dos pacientes receberam Ranibizumabe, em algum momento durante a fase de extensão. Em média, esses 59 pacientes receberam 8,1 injeções de Ranibizumabe por paciente ao longo dos 24 meses do estudo de extensão. As proporções de pacientes que não necessitaram de qualquer tratamento de Ranibizumabe durante a fase de extensão foram 19%, 25% e 20% antes de Ranibizumabe, antes de Ranibizumabe + laser, e antes do grupo de laser, respectivamente.

As principais medidas do desfecho estão resumidas na Tabela 4

Pontuações VFQ-25 em pacientes que foram previamente tratados com Ranibizumabe PRN no estudo principal estabilizaram-se durante a fase de extensão. Aqueles tratados com laser no grupo controle do estudo principal, e que então trocaram o tratamento para PRN Ranibizumabe na fase de extensão, demonstraram uma melhoria nas pontuações VFQ-25.

O perfil de segurança a longo prazo de Ranibizumabe observado neste estudo de extensão de 24 meses é consistente com o perfil de segurança conhecido de Ranibizumabe.

Estudo D2201 (RESOLVE)

No estudo D2201 (RESOLVE), um total de 151 pacientes com acometimento macular central causando deficiência visual foram tratados com Ranibizumabe (6 mg/mL, n = 51, 10 mg/mL, n = 51) ou injeção simulada (n = 49); por injecções intravítreas mensais até que os critérios pré-definidos de parada do tratamento fossem atingidos A dose inicial de Ranibizumabe (0,3 mg ou 0,5 mg) poderia ser dobrada em qualquer momento durante o estudo após a primeira injeção se o pesquisador avaliasse que a resposta ao tratamento não foi suficientemente alcançada.

O tratamento de resgate de fotocoagulação a laser foi autorizado a partir do mês 3 em ambos os braços de tratamento. O estudo foi composto de duas partes: uma parte exploratória (os primeiros 42 pacientes analisados no mês 6) e uma parte de confirmação (os restantes 109 pacientes analisados no mês 12). Os principais resultados da parte de confirmação do estudo (2/3 dos pacientes) estão resumidos na Tabela 5 e na Figura 3.

Os pacientes tratados com Ranibizumabe apresentaram uma redução contínua na espessura central da retina ( do inglês: central retinal ticknessou CRT). Em 12 meses, a variação média da CRT comparado ao basal foi de - 194 micrômetros para o Ranibizumabe versus - 48 micrômetros para o placebo.

Globalmente, os resultados de segurança ocular e não ocular em pacientes com EMD de ambos estudos D2201 e D2301 foram comparáveis com o perfil de segurança conhecido previamente observado em pacientes com a forma úmida da DMRI.

Estudo D2304 (RETAIN)

No estudo D2304 fase IIIb (RETAIN), 372 pacientes com deficiência visual devido a EMD foram randomizados para receber injeção intravítrea de:

• Ranibizumabe 0,5 mg com concomitante fotocoagulação a laser em um regime de tratamento e extensão (TE) (n = 121);
• Ranibizumabe 0,5 mg em regime TE de monoterapia (n = 128);
• Ranibizumabe 0,5 mg em regime pro re nata (PRN) de monoterapia (n = 123).

Em todos os grupos, o tratamento com Ranibizumabe foi iniciado com injeções intravítreas mensais e continuou até que a MAVC ficasse estável por pelo menos três avaliações mensais e consecutivas. A fotocoagulação a laser foi administrada no início, no mesmo dia da primeira injeção e Ranibizumabe, e então, se necessária com base em critérios de ETDRS. No regime TE, Ranibizumabe foi então administrado pelo tratamento programado em intervalos de 2-3 meses. Em regime PRN, a MAVC foi avaliada mensalmente e o Ranibizumabe foi administrado em seguida, durante a mesma visita, se necessário. Em todos os grupos, o tratamento mensal foi reiniciado após a diminuição na MAVC devido à progressão EMD e continuou até que a MAVC ficasse estável novamente. A duração do estudo foi de 24 meses.

No estudo RETAIN o número de visitas de tratamento programados necessárias pelo regime TE foi 40% menor do que o número de visitas mensais exigidas pelo regime PRN. Em ambos os regimes, mais de 70% dos pacientes foram capazes de manter a MAVC com uma frequência de visita de ≥ 2 meses.

As principais medidas do resultado estão resumidas na Tabela 6.

Em estudos de EMD, a melhora na MAVC foi acompanhada por uma redução ao longo do tempo na CRT média em todos os grupos de tratamento.

Não houve diferença nos resultados da MAVC ou CRT dos pacientes no estudo RETAIN que receberam ou não receberam tiazolidinedionas concomitantes.

Estudo D2303 (REVEAL)

O estudo D2303 (REVEAL)31,32 foi um estudo clínico de 12 meses, randomizado, duplo-cego de fase IIIb conduzido em pacientes asiáticos. Semelhante ao estudo RESTORE de 12 meses em relação ao desenho do estudo clínico e aos critérios de inclusão/exclusão, 390 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular foram randomizados para receber ou injeção de Ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação a laser de injeção simulada (n = 133), ou injeção de Ranibizumabe 0,5 mg e fotocoagulação a laser (n = 129), ou injeção simulada e fotocoagulação a laser (n = 128).

A alteração média na acuidade visual no mês 12 em relação à linha de base foi de + 6,6 letras no grupo da monoterapia de Ranibizumabe, + 6,4 letras no grupo do Ranibizumabe mais laser e + 1,8 letras no grupo do laser. No geral, os resultados de eficácia e segurança do estudo REVEAL em pacientes asiáticos com EMD são consistentes com os do estudo RESTORE em pacientes caucasianos com EMD.

Tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR

Estudo FVF4165g (BRAVO) e estudo FVF4166g (CRUISE)

A segurança e eficácia clínica de Ranibizumabe em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR foram avaliadas nos estudos randomizados, duplo-cego, controlados, BRAVO e CRUISE que recrutaram pacientes com ORVR (n = 397) e OVRC (n = 392), respectivamente. Nos dois estudos, os pacientes receberam injeções intravítreas de Ranibizumabe 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeção simulada. Após 6 meses, os pacientes no braço controle-injeção simulada foram passados para Ranibizumabe 0,5 mg. No estudo BRAVO, a fotocoagulação a laser como alternativa foi permitida em todos os braços a partir do 3º mês.

Resultados positivos dos estudos BRAVO e CRUISE estão resumidos nas Tabelas 7 e 8 e Figura 4 e 5.

Em ambos os estudos, a melhora da visão foi acompanhada por uma diminuição contínua no edema macular medida pela espessura central da retina.

A melhora da acuidade visual com o tratamento com Ranibizumabe nos meses 6 e 12, foi acompanhada de benefícios relatados pelo paciente, medidos pelo Questionário do Instituto Nacional do Olho e Função Visual (VFQ-25) subescalas relacionadas à atividade para longe e perto, um desfecho de eficácia secundário pré-especificado. A diferença entre Ranibizumabe 0,5 mg e no grupo controle foi avaliado no Mês 6, com p-valores de 0,02-0,0002.

Estudo E2401 (CRYSTAL) e estudo E2402 (BRIGHTER)

A segurança e eficácia clínica a longo prazo (24 meses) de Ranibizumabe em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR foram avaliadas nos estudos BRIGHTER e CRYSTAL, os quais recrutaram indivíduos com ORVR (n = 455) e OVCR (n = 357), respectivamente. Em ambos os estudos, os pacientes receberam um regime de dose de Ranibizumabe 0,5 mg impulsionado por critérios de estabilização individualizadas.

BRIGHTER foi um estudo de três braços, randomizado, controlado ativamente, que comparou Ranibizumabe 0,5 mg administrado como monoterapia ou em combinação com fotocoagulação a laser adjuvante, com a fotocoagulação a laser isolada.

Após 6 meses, os indivíduos do braço da monoterapia a laser receberam Ranibizumabe 0,5 mg. CRYSTAL foi um estudo de braço único com Ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia.

As medidas dos resultados-chave dos estudos BRIGHTER e CRYSTAL são apresentadas na Tabela 9 e Figura 6 e 7.

Em BRIGHTER, Ranibizumabe 0,5 mg com terapia a laser adjuvante demonstrou não inferioridade em relação à Ranibizumabe como monoterapia desde a linha de base até o Mês 24, como avaliado pela alteração média da MAVC.

Não houve diferença entre os dois grupos no número de injeções de Ranibizumabe administradas durante este período.

Em ambos os estudos, uma redução rápida e significativa da linha de base na espessura central do subcampo da retina foi observada no Mês 1. Este efeito foi mantido até o Mês 24.

O efeito benéfico do tratamento com Ranibizumabe foi semelhante, independente da presença de isquemia retiniana. Em BRIGHTER, pacientes com presença (n = 87) ou ausência (n = 35) de isquemia retiniana, e tratados com Ranibizumabe como monoterapia, apresentaram uma alteração média a partir da linha de base de +15,4 e +12,9 letras, respectivamente, no mês 24.

Em CRYSTAL, pacientes com presença (n = 107) ou ausência (n = 109) de isquemia retiniana, tratados com Ranibizumabe como monoterapia, apresentaram alteração média a partir da linha de base de +11,1 e +12,9 letras, respectivamente.

O efeito benéfico em termos de melhora visual foi observado em todos os pacientes tratados com Ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia, independentemente da duração da doença em ambos os estudos BRIGHTER e CRYSTAL. Em pacientes com duração da doença < 3 meses, um aumento na acuidade visual de 13,3 e 10,0 letras foi visto no Mês 1; e 17,7 e 13,2 letras no Mês 24 em BRIGHTER e CRYSTAL, respectivamente. O início do tratamento no momento do diagnóstico deve ser considerado.

O perfil de segurança a longo prazo de Ranibizumabe, observado nestes estudos de 24 meses, é consistente com o perfil
de segurança conhecido de Ranibizumabe.

Tratamento do comprometimento visual devido a CVN secundária devido a Miopia Patológica

Estudo F2301 (RADIANCE)

A segurança e a eficácia clínica de Ranibizumabe nos pacientes com comprometimento visual devido a CNV em MP foram avaliadas com base nos dados de 12 meses do estudo randomizado, duplo-cego, estudo pivotal controlado F2301 (RADIANCE) o qual foi desenhado para avaliar dois regimes de doses diferentes de 0,5 mg de Ranibizumabe recebido como injeção intravitrea comparado com verterporfina PDT (vPDT, Visudyne terapia fotodinamica).

Os 277 pacientes foram randomizados para um dos seguintes braços:

•  Grupo I (Ranibizumabe 0,5 mg, regime de dose direcionado pelo critério de “estabilidade” definido como não alterado em BCVA comparado em dois procedimentos de avaliação mensais consecutivos);
• Grupo II (Ranibizumabe 0,5 mg, regime de dose direcionado pelo critério de “doença ativa” definido como comprometimento visual atribuível do fluído intra-ou-sub-retinal ou ao vazamento ativo devido a lesão CNV como avaliado pela OCT e/ou FA);
• Grupo III (vPDT – pacientes foram autorizados a receber tratamento com Ranibizumabe por 3 meses).

Ao longo dos 12 meses de estudo os pacientes receberam em média, 4,6 injeções (variação 1-11) no Grupo I e 3,5 injeções (variação 1-12) no Grupo II. No Grupo II (em que os pacientes receberam o esquema de tratamento preconizado com base na atividade da doença, 50,9% dos pacientes necessitaram de 1 ou 2 injeções, 34,5% necessitaram de 3 a 5 injeções e 14,7% necessitaram de 6 a 12 injeções durante o período de estudo de 12 meses. No Grupo II, 62,9% dos pacientes não necessitaram de injeções no segundo semestre do estudo.

Os principais resultados do estudo RADIANCE estão resumidos na Tabela 5 e na Figura 4.

A melhora da visão foi acompanhada pela redução na espessura central da retina.

A melhora vista na acuidade visual com tratamento Ranibizumabe acima vPDT foi acompanhada pelo beneficio relatado do paciente em termos de melhora no Questionário do Instituto de Função Visual Nacional dos olhos (VFQ-25) com pontuação positiva, e uma série de sub-escalas (visão geral, atividade próximas, saúde mental e dependência) com um valor de p < 0,05 para pacientes tratados com 0,5 mg de Ranibizumabe comparado com pacientes tratados com vPDT.

Características farmacológicas

Grupo Farmacoterapêutico: agentes antineovascularizantes.

Código ATC: S01LA04.

Mecanismo de ação

O Ranibizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular humano A (VEGF-A). Liga-se com alta afinidade às isoformas do VEGF-A (p. ex.: VEGF110, VEGF121 e VEGF165), deste modo prevenindo a ligação do VEGF-A aos seus receptores VEGFR-1 e VEGFR-2.

Farmacodinâmica

A ligação do VEGF-A aos seus receptores leva à proliferação das células endoteliais e neovascularização, assim como ao vazamento vascular, os quais acredita-se que contribuem para a progressão da forma neovascular de degeneração macular relacionada à idade e o edema macular causando dano visual na diabetes e oclusão de veia da retina.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração intravítrea mensal de Ranibizumabe a pacientes com DMRI neovascular, as concentrações séricas de Ranibizumabe foram geralmente baixas, com níveis máximos (Cmáx) geralmente abaixo da concentração de Ranibizumabe necessária para inibir a atividade biológica do VEGF a 50% (11 a 27 ng/mL, conforme avaliado em um ensaio de proliferação celular in vitro). A C_máx foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 0,05 a 1,0 mg/olho.

Após a administração intravítrea mensal de Ranibizumabe 0,5 mg /olho, a Cmax sérica de Ranibizumabe, alcançada cerca de 1 dia após a administração, é prevista geralmente entre 0,79 e 2,90 ng/mL, e Cmin é prevista geralmente entre 0,07 e 0,49 ng/mL. Concentrações séricas de Ranibizumabe em pacientes com EMD e OVR foram semelhantes às observadas em pacientes com DMRI neovascular.

Distribuição e eliminação

Baseado na análise da farmacocinética da população e no desaparecimento do Ranibizumabe no soro de pacientes com DMRI neovascular tratados com dose de 0,5 mg, a média da meia-vida de eliminação vítrea de Ranibizumabe é de aproximadamente 9 dias. Espera-se que a exposição sérica de Ranibizumabe seja aproximadamente 90.000 vezes mais baixa que a exposição vítrea de Ranibizumabe.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Ranibizumabe em pacientes com insuficiência renal. Sessenta e oito por cento (136 de 200) dos pacientes com DMRI neovascular, em uma análise farmacocinética da população tinham insuficiência renal (46,5% leve [50 a 80 mL/min], 20% moderada [30 a 50 mL/min] e 1,5% severa [< 30 mL/min]). Em pacientes OVR, 48,2% (253 de 525) apresentaram insuficiência renal 36,4% leve, 9,5% moderada e 2,3% grave). O clearance (depuração) sistêmico foi ligeiramente mais baixo, mas não foi clinicamente significante.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Ranibizumabe em pacientes com insuficiência hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

A administração intravítrea bilateral de Ranibizumabe em macacos cynomolgus de doses entre 0,25 mg/olho e 2,0 mg/olho uma vez a cada 2 semanas por até 26 semanas resultou em efeitos oculares dose-dependentes.

Intraocularmente, houve aumentos, dose-dependentes, na turvação da câmara anterior e do número de células, com um pico 2 dias após a injeção. A gravidade da resposta inflamatória geralmente diminuiu com injeções subsequentes ou durante a recuperação. No segmento posterior houve infiltrações celulares vítreas e moscas volantes, que também tenderam a ser dose-dependentes e geralmente persistiram até o fim do período de tratamento.

Na semana 26 do estudo, a gravidade da inflamação vítrea aumentou com o número de injeções. Entretanto, evidências de reversibilidade foram observadas após a recuperação. A natureza e o tempo da inflamação do segmento posterior é sugestivo de uma resposta imuno-mediada por anticorpos, que pode ser clinicamente irrelevante. Formação de catarata foi observada em alguns animais após um período relativamente longo de inflamação intensa, sugerindo que alterações do cristalino foram secundárias à inflamação grave. Um aumento transitório na pressão intraocular pós-dose foi observado após injeções intravítreas, independente da dose.

Alterações oculares microscópicas foram relacionadas à inflamação e não indicam processos degenerativos. Alterações inflamatórias granulomatosas foram observadas no disco óptico de alguns olhos. Essas alterações no segmento posterior diminuíram e em algumas instâncias foram resolvidas durante o período de recuperação. Após a administração intravítrea não foram detectados sinais de toxicidade sistêmica. Foram encontrados anticorpos ao Ranibizumabe no soro e no vítreo em um grupo de animais tratados.

Nenhum dado de carcinogenicidade e mutagenicidade está disponível.

Em macacas grávidas, o tratamento com Ranibizumabe intravítreo não provocou efeitos tóxicos no desenvolvimento ou teratogenicidade, e não teve nenhum efeito sobre o peso ou a estrutura da placenta, contudo, baseado no seu efeito farmacológico, o Ranibizumabe deve ser considerado potencialmente teratogênico e embrio-fetotóxico.

No entanto, devido às restrições ditadas pela via de administração intravítrea, as doses viáveis utilizadas neste estudo não permitiram chegar à toxicidade materna, mas apenas um múltiplo em relação à exposição sistêmica humana. A ausência de efeitos mediados pelo Ranibizumabe no desenvolvimento embrionário e fetal é plausível, relacionada principalmente à incapacidade do fragmento Fab atravessar a placenta.

No entanto, um caso foi descrito com altos níveis de Ranibizumabe no soro materno e a presença de Ranibizumabe no soro fetal, sugerindo que o anticorpo anti-Ranibizumabe agiu como (uma região contendo Fc) um carreador de proteína de Ranibizumabe, diminuindo assim o clearance (depuração) do soro materno e permitindo a transferência para a placenta. As investigações de desenvolvimento embrionário e fetal foram realizadas em animais grávidas saudáveis e, doenças (como por exemplo, diabetes) podem alterar a permeabilidade da placenta para um fragmento Fab.

Não há relatos até o momento. 

• Bula do Profissional do Medicamento Lucentis^®.

Degeneração Macular Neovascular, Edema Macular Diabético, Neovascularização Coroidal