Bula do Replagal

Replagal é indicado para a terapia crônica de reposição enzimática em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry.

A doença de Fabry é um distúrbio hereditário causado pela atividade deficiente da enzima α-galactosidase A. Esta deficiência compromete a degradação normal dos glicoesfingolipídeos de membrana, causando acúmulo de glicoesfingolipídeos neutros (um tipo de gordura), incluindo ceramida trihexosídeo (CTH) ou globotriaosilceramida (Gb3). Assim, ocorre aos poucos o acúmulo de Gb3 nos vasos sanguíneos, rins, coração e sistema nervoso, podendo causar insuficiência renal (o rim não funciona adequadamente), hipertrofia cardíaca (aumento do coração) e dor neuropática debilitante (dor causada por alteração no sitema nervoso).

Replagal é utilizado para tratamento da doença de Fabry, sendo utilizado para repor a enzima α-galactosidase A que não funciona adequadamente no seu corpo.

Não é recomendado que você use Replagal se você tiver alergia (for hipersensível) à alfagalsidase ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para menores de 7 anos.

Replagal deverá ser diluído em solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) antes do uso. Após a diluição, Replagal é infundido na veia, geralmente de seu braço.

A dose comum é uma infusão de 0,2 mg do medicamento por quilo de peso, aproximadamente 14 mg ou 4 frascos (frascos de vidro) de Replagal para um indivíduo médio (70 kg). Você receberá Replagal a cada duas semanas.

A administração de Replagal na veia durará 40 minutos a cada tratamento. Seu tratamento será supervisionado por um médico especializado no tratamento da doença de Fabry.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Entre em contato com seu médico caso tenha perdido uma infusão de Replagal.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Nos estudos clínicos, 13,7% dos pacientes tratados com Replagal tiveram reações durante ou após uma infusão (administração na veia) de Replagal. A maior parte das reações foi leve. Os sintomas mais comuns foram calafrios, dor de cabeça, náusea, febre, rubor facial (vermelhidão no rosto) e cansaço. Estas reações ocorreram geralmente pela primeira vez 2 a 4 meses após o início do tratamento, diminuindo com o passar do tempo. Entretanto, também foram relatadas reações tardias (após 1 ano).

Reações mais sérias como febre, calafrios, frequência cardíaca aumentada (coração batendo mais rápido), urticária (lesões na pele), vômito, edema de glote e língua (língua e garganta inchadas) causando dificuldade para deglutir (engolir) e respirar foram relatadas, mas com pouca frequência. Pode ocorrer também pressão baixa.

Você ainda pode receber terapia com Replagal mesmo ocorrendo esses sinais e sintomas, dependendo da avaliação do seu médico.

Caso tenha alguma reação após a administração de Replagal, você deverá avisar seu médico imediatamente.

Caso você tenha algum desses sintomas durante sua infusão, seu médico poderá:

• Interromper a infusão temporariamente (5–10 minutos) até os sintomas desaparecerem e então recomeçar a infusão.
• Tratar os sintomas com outros medicamentos (anti-histamínicos ou corticosteroides).

É possível que o tratamento com Replagal faça com que seu corpo produza anticorpos. Isto não impedirá que Replagal aja e os anticorpos poderão desaparecer com o tempo.

Se reações alérgicas graves (do tipo anafilática) ocorrerem, você deve parar de usar Replagal imediatamente, e um tratamento adequado para as reações terá que ser iniciado por seu médico.

Uso em crianças

A experiência em crianças é limitada. Nenhum regime de administração pode ser recomendado para crianças de 0 a 6 anos, já que a segurança e a eficácia não foram suficientemente estabelecidas ainda. Em estudos clínicos em crianças e jovens entre 7 e 18 anos, que receberam Replagal 0,2 mg/kg a cada duas semanas, não foram observados achados inesperados de segurança. Os dados clínicos são limitados e, atualmente, não permitem a recomendação de um regime de dose ideal nesta população.

Uso durante a gravidez (Categoria B) e amamentação

Existem informações muito limitadas sobre mulheres grávidas que utilizaram Replagal. Estudos em animais não indicam efeitos perigosos diretos ou indiretos na gravidez e desenvolvimento do embrião/feto quando expostos durante a formação dos órgãos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não se sabe se Replagal é liberado no leite materno humano. Não utilize Replagal durante a amamentação sem que seu médico permita. Informe seu médico se estiver amamentando ou se amamentará durante o uso deste medicamento.

Pacientes com insuficiência hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

Dirigir e operar máquinas

Replagal possui pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Replagal poderá causar efeitos colaterais, mas nem todos os pacientes apresentam esses efeitos.

A maior parte dos efeitos colaterais é leve ou moderada. Aproximadamente 1 de 7 pacientes poderá apresentar reação durante ou após uma infusão de Replagal. Estes efeitos incluem calafrios, dor de cabeça, náusea, febre, rubor facial (vermelhidão no rosto), desconforto ou dor generalizada e cansaço. Pode ocorrer também pressão baixa. Alguns efeitos poderão ser sérios e precisar de tratamento.

Informe seu médico imediatamente se perceber qualquer destes efeitos que podem ser sérios:

• Inchaço nas mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta, podendo causar dificuldade para deglutir (engolir) ou respirar;
• Febre alta;
• Urticária (lesões na pele).

Informe seu médico o quanto antes se perceber qualquer dos seguintes sintomas:

• Sinais de infecção;
• Falta de ar;
• Alterações nos seus batimentos cardíacos (por exemplo, batimentos mais rápidos);
• Dor ou sensibilidade no peito, músculo ou articulações;
• Tontura;
• Prurido (coceira) ou lesão na pele.

Outros efeitos colaterais muito comuns (ocorrem em mais de 1 em 10 pacientes tratados) incluem:

• Edema periférico;
• Tremores, formigamento, dormência ou dor nos dedos das mãos ou dos pés, perda de equilíbrio;
• Ruídos nos ouvidos;
• Palpitações (alteração nos batimentos do coração);
• Tosse, aperto no peito;
• Vômito, dor abdominal (na barriga), diarreia;
• Dor articular, dor muscular, dor nas costas ou nos membros (braços ou pernas).

Outros efeitos colaterais comuns (ocorrendo em menos de 1 em 10 pacientes tratados) incluem:

• Alteração no sabor dos alimentos, lacrimejamento, piora dos ruídos no ouvido, sono prolongado;
• Hipersensibilidade (reação alérgica grave);
• Fibrilação atrial, aumento da frequência cardíaca (do coração), aumento da pressão arterial, diminuição da pressão arterial, calor;
• Rouquidão, dor ou aperto na garganta, coriza (nariz escorrendo);
• Acne (espinhas), pele vermelha, com prurido (coceira) ou manchas, alteração na pele no local de infusão;
• Desconforto abdominal;
• Inchaço das extremidades (mãos ou pés) ou articulações, desconforto musculoesquelético;
• Sensação de frio ou calor, dor/desconforto geral, sintomas gripais, mal-estar, aperto no peito.

Informe seu médico caso qualquer dos efeitos adversos se torne sério ou se você perceber quaisquer efeitos colaterais que não estão nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 1 mg/mL

Embalagem com 1 frasco-ampola com 3,5mL.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 7 anos.

Cada mL de solução injetável contém:

1,0 mg de alfagalsidase.

Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, polissorbato 20, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

Não há experiência de superdose com Replagal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você não deve utilizar Replagal juntamente com cloroquina, amiodarona, benoquina ou gentamicina. Essas substâncias podem inibir a atividade da enzima alfa-galactosidase dentro das células.

Informe seu médico caso esteja ou tenha recentemente utilizado outros medicamentos, incluindo medicamentos sem prescrição médica.

Há poucas chances de interações com alimentos ou bebidas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

A doença de Fabry é uma doença de armazenamento de glicoesfingolipídeos causado por atividade deficiente da enzima lisossômica α-galactosidase A, resultando em acúmulo de globotriaosilceramida (também denominada Gb3 ou CTH), o substrato glicoesfingolipídeo para esta enzima. A alfagalsidase catalisa a hidrólise de Gb3, clivando um resíduo galactose terminal da molécula. O tratamento com a enzima demonstrou reduzir o acúmulo de Gb3 em muitos tipos de células, incluindo células endoteliais e parenquimatosas. A alfagalsidase foi produzida em linhagem celular humana para conferir um perfil de glicosilação humana que possa influenciar a captação pelos receptores de manose-6-fosfato na superfície das células alvo.

A segurança e a eficácia de Alfagalsidase foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo e em estudos de extensão aberta, em um total de quarenta pacientes com diagnóstico de doença de Fabry baseado em evidências clínicas e bioquímicas. Os pacientes foram tratados com a dose recomendada de 0,2 mg/kg de Alfagalsidase. Vinte e cinco pacientes concluíram o primeiro estudo e foram admitidos no estudo de extensão. Após 6 meses de terapia, houve redução significativa da dor nos pacientes tratados com Alfagalsidase, em comparação ao placebo (p=0,021), conforme medida pelo Inventário Breve de Dor (uma escala validada de medição da dor). Esta redução foi associada a uma diminuição significativa do uso de medicação para dor neuropática crônica e número de dias sob tratamento com medicação analgésica. Em estudos subsequentes, em pacientes pediátricos do sexo masculino com mais de 7 anos de idade, foi observada uma redução na dor após 9 e 12 meses de terapia com Alfagalsidase, em comparação ao valor basal pré-tratamento. A redução na dor persistiu por 4 anos de terapia com Alfagalsidase em 9 pacientes (em pacientes entre 7 e 18 anos).

Conforme medida por instrumentos validados nos estudos clínicos, doze (12) a dezoito (18) meses de tratamento com Alfagalsidase resultaram em melhora da qualidade de vida (QoL).

Após 6 meses de terapia, Alfagalsidase estabilizou a função renal, em comparação a uma redução nos pacientes tratados com placebo. Amostras de biópsia renal revelaram aumento significativo na fração de glomérulos normais e redução significativa na fração de glomérulos com alargamento mesangial nos pacientes tratados com Alfagalsidase, em contraste aos pacientes tratados com placebo. Após 12 a 18 meses de terapia de manutenção, Alfagalsidase melhorou a função renal, conforme medida pela taxa de filtração glomerular de insulina, em 8,7 ± 3,7 mL/min (p=0,030). A terapia mais crônica (48-54 meses) resultou em estabilização da TFG (taxa de filtração glomerular) em pacientes do sexo masculino que apresentavam TFG basal normal (≥90 mL/min/1,73 m²) e com disfunção renal leve a moderada (TFG de 60 a <90 mL/min/1,73 m²), bem como no retardo da taxa de redução da função renal e progressão para doença renal em estágio terminal em pacientes do sexo masculino com doença de Fabry com disfunção renal mais grave (TFG de 30 a <60 mL/min/1,73 m²).

Em um segundo estudo, quinze pacientes com hipertrofia ventricular esquerda concluíram um estudo de 6 meses controlado por placebo e foram admitidos em um estudo de extensão. O tratamento com Alfagalsidase resultou em redução de 11,5 g da massa ventricular esquerda, medida por ressonância magnética (RM) no estudo controlado, enquanto os pacientes tratados com placebo apresentaram aumento de 21,8 g na massa ventricular esquerda. Além disso, no primeiro estudo envolvendo 25 pacientes, Alfagalsidase causou redução significativa na massa cardíaca após 12 a 18 meses de terapia de manutenção (p<0,001). Alfagalsidase também foi associado à melhora da contratilidade miocárdica, redução na duração média do intervalo QRS e redução concomitante na espessura septal à ecocardiografia. Dois pacientes com bloqueio de ramo direito nos estudos realizados apresentaram reversão à normalidade após a terapia com Alfagalsidase. Estudos abertos subsequentes demonstraram redução significativa na massa ventricular esquerda à ecocardiografia, em relação à basal, em pacientes de ambos os sexos com doença de Fabry, durante 24 a 36 meses de tratamento com Alfagalsidase. As reduções na massa ventricular esquerda observadas por ecocardiografia em pacientes de ambos os sexos com doença de Fabry durante 24 a 36 meses de tratamento com Alfagalsidase foram associadas à melhora significativa dos sintomas, conforme medição utilizando as classificações da New York Heart Association (NYHA) e Canadian Cardiac Society (CCS) em pacientes com doença de Fabry com insuficiência cardíaca grave ou sintomas basais de angina.

Em comparação ao placebo, o tratamento com Alfagalsidase também reduziu o acúmulo de Gb3. Após os primeiros 6 meses de terapia foram observadas reduções médias de aproximadamente 20-50% no plasma, sedimento urinário e amostras de biópsia hepática, renal e cardíaca. Após 12 a 18 meses de tratamento, foi observada uma redução de 50- 80% no plasma e sedimento urinário. Os efeitos metabólicos também foram associados ao ganho de peso clinicamente significativo, aumento da sudorese e da energia. Compatível com os efeitos clínicos de Alfagalsidase, o tratamento com a enzima reduziu o acúmulo de Gb3 em muitos tipos celulares, incluindo células glomerulares renais e células epiteliais tubulares, células endoteliais capilares renais (as células endoteliais capilares cardíacas e dérmicas não foram avaliadas) e miócitos cardíacos. Em pacientes pediátricos do sexo masculino com doença de Fabry, houve redução dos níveis plasmáticos de Gb3 de 40-50% após 6 meses de terapia com Alfagalsidase 0,2 mg/kg, e esta redução persistiu após um total de 4 anos de tratamento em 11 pacientes.

Em pacientes pediátricos do sexo masculino com mais de 7 anos de idade e com doença de Fabry, a hiperfiltração pode ser a manifestação mais precoce de envolvimento renal pela doença. A redução em suas TFGs hipernormais foi observada no período de 6 meses do início da terapia com Alfagalsidase. Após um ano de tratamento com alfagalsidase 0,2 mg/kg a cada duas semanas, as TFGs anormalmente altas reduziram de 143,4 ± 6,8 para 121,3 ± 5,6 mL/min/1,73 m² neste subgrupo, e essas TFGs se estabilizaram na faixa normal durante 4 anos de terapia com Alfagalsidase 0,2 mg/kg, assim como as TFGs dos não-hiperfiltradores.

Em pacientes pediátricos do sexo masculino com mais de 7 anos de idade, a variação da frequência cardíaca foi anormal no valor basal e melhorou após 6 meses de tratamento com Alfagalsidase de 15 meninos, e a melhora persistiu por 4 anos de terapia com Alfagalsidase 0,2 mg/kg em um estudo aberto de extensão a longo prazo com 9 meninos. A massa do ventrículo esquerdo indexada para altura estava dentro da faixa normal para crianças (95%, 39 g/m em meninos) no valor basal. Valores LVMI para as 5 crianças caíram dentro da normalidade depois de iniciado o tratamento.

Para pacientes entre 0 e 7 anos de idade, dados limitados não indicaram questões específicas de segurança.

Os anticorpos contra alfagalsidase não demonstraram associação a quaisquer efeitos clinicamente significativos sobre a segurança (por exemplo, reações à infusão) ou eficácia.

A infusão domiciliar de Alfagalsidase poderá ser considerada para pacientes que toleram bem suas infusões.

Propriedades farmacocinéticas

Doses únicas variando de 0,007-0,2 mg de enzima por quilo de peso corporal foram administradas a pacientes adultos do sexo masculino na forma de infusões intravenosas de 20-40 minutos, enquanto pacientes do sexo feminino receberam 0,2 mg de enzima por quilo de peso corporal como infusões de 40 minutos de duração. As propriedades farmacocinéticas não foram essencialmente afetadas pela dose da enzima. Após uma dose intravenosa única de 0,2 mg/kg, a alfagalsidase apresentou perfil bifásico de distribuição e de eliminação da circulação. Os parâmetros farmacocinéticos não foram significativamente diferentes entre pacientes dos sexos masculino e feminino. As meias-vidas de eliminação foram de 108 ± 17 minutos em homens, em comparação a 89 ± 28 minutos em mulheres, e o volume de distribuição foi de aproximadamente 17% do peso corporal em ambos os sexos. O clearance normalizado para o peso corporal foi de 2,66 e 2,10 mL/min/kg para homens e mulheres, respectivamente. Com base nas propriedades farmacocinéticas da alfagalsidase em homens e mulheres, a distribuição tecidual aos principais tecidos e órgãos também deverá ser semelhante em pacientes dos sexos masculino e feminino.

Em crianças (7-18 anos), Alfagalsidase administrado na dose de 0,2 mg/kg foi eliminado mais rapidamente da circulação que em adultos. O clearance médio de Alfagalsidase em crianças (7-11 anos), adolescentes (12-18 anos) e adultos foi de 4,2 mL/min/kg, 3,1 mL/min/kg e 2,3 mL/min/kg, respectivamente. Os dados farmacodinâmicos sugerem que na dose de 0,2 mg/kg de Alfagalsidase, as reduções nos níveis plasmáticos de Gb3 são mais ou menos comparáveis entre adolescentes e crianças menores.

Após 6 meses de tratamento com Alfagalsidase, 12 de 28 pacientes do sexo masculino apresentaram alteração da farmacocinética, incluindo aumento aparente do clearance. Estas alterações foram associadas ao desenvolvimento de baixos títulos de anticorpos contra alfagalsidase, porém sem efeitos clinicamente significativos sobre a segurança ou eficácia observados nos pacientes estudados.

Com base na análise de biópsias hepáticas pré e pós-dose em homens com a doença de Fabry, a meia-vida tecidual foi estimada como superior a 24 horas e a captação hepática da enzima foi estimada como sendo de 10% da dose administrada.

A alfagalsidase é uma proteína e, portanto:

1. Não deverá se ligar a proteínas;
2. A degradação metabólica deverá seguir as vias das demais proteínas, isto é, hidrólise peptídica;
3. Provavelmente não será uma candidata a interações medicamentosas.

A eliminação renal da alfagalsidase é considerada uma via menor de eliminação, uma vez que os parâmetros farmacocinéticos não são alterados pelo comprometimento da função renal. Uma vez que o metabolismo deverá ocorrer por hidrólise peptídica, o comprometimento da função hepática não deverá afetar a farmacocinética de alfagalsidase de modo clinicamente significativo.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam risco especial a humanos, com base em estudos de toxicidade de dose repetida. Não se espera potencial genotóxico e carcinogênico. Estudos de toxicidade reprodutora em ratas e coelhas não demonstraram efeito sobre a gestação ou no feto em desenvolvimento. Não foram realizados estudos sobre o parto ou desenvolvimento peri/pós-natal. Não se sabe se Alfagalsidase atravessa a placenta.

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Proteger da luz. Mantenha o produto em sua embalagem secundária até o momento da utilização.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a diluição, o medicamento poderá ser administrado em até 24 horas, quando armazenado de 2°C a 8°C.

Para reduzir o potencial risco microbiológico, Replagal diluído em solução salina deve ser utilizado o quanto antes após a diluição, uma vez que o produto não contém conservantes. No entanto, quando preparado sob condições assépticas, o produto diluído pode ser armazenado por 24 horas de 2°C a 8°C.

Aparência

O concentrado para infusão é uma solução clara e incolor.

Não utilize Replagal caso perceba que a cor está diferente ou que há partículas estranhas.

Os medicamentos não deverão ser descartados na rede de esgoto ou lixo doméstico. Pergunte ao seu médico ou farmacêutico como descartar medicamentos que não são mais utilizados. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0639.0284

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. Adm.
Jaguariúna -SP
CNPJ 60.397.775/0001-74

Fabricado e embalado (emb.primária) por:
Cangene Biopharma LLC
Baltimore, Estados Unidos da América
Ou
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado (emb. secundária) por​​​​​​​:
DHL Supply Chain (Netherlands) B.V.
Wijchen, Holanda

SAC
0800-7710345

Vide cartucho para confirmar o local de fabricação. 

Venda sob prescrição médica.