Resultados de Eficácia
O uso combinado de analgésicos e adjuvantes, como a cafeína e o isometepteno que também possuem atividades antinociceptivas próprias, vem sendo cada vez mais considerado na terapia da dor, principalmente porque alguns tipos de dor não são fáceis de aliviar com os analgésicos convencionais.1
A atividade analgésica da dipirona está incontestavelmente comprovada através de vários estudos clínicos e das evidências proporcionadas pelo intenso uso em várias décadas, e uma revisão do seu uso em cefaléias primárias agudas permitiu a conclusão que a dipirona é efetiva no tratamento das crises de cefaléia tensionais e de enxaquecas, sem que se observe uma incidência importante de eventos adversos sérios nem de agranulocitose.2 O sinergismo da cafeína sobre os efeitos antinociceptivos da dipirona foram confirmados em um estudo com animais1 e em humanos3 tendo sido observado um início de ação mais rápido com a associação do que com a dipirona isolada3 . A associação do isometepteno com analgésicos foi considerada melhor alternativa à ergotamina no tratamento de cefaléias vasculares.4
A eficácia da associação dipirona, isometepteno e cafeína (Isometepteno + Dipirona + Cafeína – 2 drágeas em dose única) foi avaliada por Klapetek5 em comparação com a combinação tartarato de ergotamina e cafeína (TEGK) e com placebo (doses únicas) em dois estudos clínicos duplo-cegos em 172 crises de enxaqueca. A intensidade da dor (ID), avaliada por uma escala de quatro pontos (3=muito forte; 0=ausente), apresentou redução no período de avaliação de duas horas com o uso das medicações ativas (Isometepteno + Dipirona + Cafeína – ID0=1,86→ID120=0,78; TEGK - ID0=1,93→ID120=0,87; NS). A ação analgésica foi mais consistente e constante durante todo o período de avaliação com a Isometepteno + Dipirona + Cafeína do que com o comparador ou com o placebo. Esse mesmo autor complementou o primeiro estudo em mais 40 pacientes confirmando um efeito analgésico da associação maior em relação ao tempo, quando comparado com o placebo.6
Um estudo randomizado comparou a eficácia da Isometepteno + Dipirona + Cafeína com a da combinação di-hidroergotamina, cafeína, butalbital e aminofenazona e a do placebo em pacientes com enxaquecas e cefaléias. Os resultados mostraram eficácia similar com o uso das medicações ativas e superioridade significante em relação ao placebo.7
A eficácia, a tolerabilidade e a consistência da Isometepteno + Dipirona + Cafeína na terapia de crises de cefaléia primária leve a moderada foram comparadas com as do paracetamol e as do placebo em um estudo, duplo-cego, randomizado e duplocruzado.8 Foram avaliadas 243 crises em 81 pacientes, havendo redução da dor em 72,5% com a Isometepteno + Dipirona + Cafeína (duas drágeas), 54,5% com o paracetamol (1000 mg) e 49,2% com o placebo. A redução média da intensidade da dor foi maior com a Isometepteno + Dipirona + Cafeína do que com o placebo e com o paracetamol (P<0,001; aos 90min/120 min). Menos pacientes necessitaram medicação de resgate com o uso da Isometepteno + Dipirona + Cafeína (18,4%) do que com o paracetamol (37,7%; P=0,008) e o placebo (43,8%; P=0,0007). Não ocorreram eventos adversos graves.
Referências bibliográficas:
1. Diaz-Reval MI et al. Cir Ciruj 2008; 76:241-6.
2. Ramacciotti AS, Soares BG, Atallah AN. Cochrane Database Syst Rev 2007;18(2):CD004842.
3. Carvalho DS, Rabello GD, Figueiró JAB. RBM – Rev Bras Med 2007;64(6):273-8.
4. Johnson DE. Clin Med 1970;77:33-36.
5. Klapetek J. Med Welt 1973;24(18):745-7.
6. Klapetek J. Acta Universitatis Palackiananae Olomucensis 1974;74:249-57.
7. Forti F, Tannous P. Folha Med 1981;82(1):61-2.
8. Carvalho DS. Migrâneas e cefaléias 2009;12(2):78; T055
Características Farmacológicas
Isometepteno + Dipirona + Cafeína contém como princípios ativos dipirona, mucato de isometepteno e cafeína. A dipirona, um eficaz analgésico não-opioide, é uma pró-droga que possui, ainda, atividade antipirética e antitérmica intensamente investigada. É amplamente utilizado na clínica, tanto em uso isolado como combinado a outros medicamentos. O isometepteno é um simpaticomimético de ação indireta com atividade vasoconstritora, que apresenta ação analgésica própria e potencializadora de analgésicos. A cafeína é um derivado xantínico que possui discreta ação sobre o sistema nervoso central e apresenta efeito vasoconstritor sobre as artérias cranianas, diminuindo o fluxo sanguíneo e a tensão do oxigênio no cérebro, podendo contribuir diretamente para o alívio de vários tipos de cefaléias, especialmente das enxaquecas, além de aumentar a potência dos analgésicos.
Propriedades Farmacodinâmicas
A dipirona ou metamizol, é um agente analgésico e antitérmico sintético extraído do alcatrão (anilina), pertencente ao grupo das pirazolonas. É uma pró-droga que após administração oral é rapidamente metabolizada, principalmente nos metabólitos ativos MAA (4-metilaminoantipirina) e 4-AA (4-aminoantipirina). Seu mecanismo de ação é multifatorial, incluindo ações sobre sistema nervoso periférico (prostaglandinas E1 e E2 e óxido nítrico) e central (por seu sinergismo peptidérgico [k], serotoninérgico [5HT1] e antagonismo glutaminérgico [NMDA]), como também em diferentes níveis de processamento da informação dolorosa. O efeito antinociceptivo periférico ocorre tanto por ativação dos canais de K+ sensíveis ao ATP e por inibição da ativação da adenilciclase por substâncias hiperalgésicas como por bloqueio direto do influxo de cálcio no nociceptor. A ação analgésica central é exercida pelos metabólitos ativos 4-MAA e 4-AA que são capazes de inibir as cicloxigenases (COX -1,2 e 3) e atuar em vários níveis sinergicamente com o sistema peptidérgico (endorfina e encefalinas) e serotonina, além de atuar sobre áreas talâmicas. Sua potência como inibidor da síntese de prostaglandinas é similar à do ácido acetilsalicílico. A dipirona parece atuar, ainda, sobre os centros hipotalâmicos reguladores da temperatura para a redução da febre.
O isometepteno é um espasmolítico simpaticomimético de ação indireta com atividade vasoconstritora. A vasoconstrição é mediada tanto por mecanismos indiretos (uma ação tiramina-símile) como diretos, que envolvem principalmente um agonismo com os adrenoceptores αA e α2C, enquanto que os adrenoceptores α1 parecem ter ação limitada. A ação vasoconstritora sobre os vasos sanguíneos cranianos é especialmente útil no tratamento das enxaquecas. A ação simpaticomimética efetua-se somente sobre a musculatura lisa, sendo raríssimos, portanto, os efeitos cardíacos e sobre o sistema nervoso central.
A cafeína possui discreta ação sobre o sistema nervoso central estimulando os processos cerebrais, inclusive a capacidade de concentração e raciocínio. Paralelamente, apresenta uma ação vasoconstritora sobre as artérias cranianas.
Postula-se que possui, ainda, atividade analgésica pelo bloqueio das ações periféricas pró-nociceptivas da adenosina, ativação da via central de noradenosina e estimulação do sistema nervoso central com ações subsequentes sobre a percepção da dor. A cafeína ativa, também, os neurônios noradrenérgicos e parece afetar a liberação de dopamina local. Em alguns tipos de cefaléia e estados dolorosos a cafeína produz efeito analgésico. A cafeína aumenta a atividade antinociceptiva dos analgésicos e dos antiinflamatórios não-esteroides por mecanismos farmacodinâmicos.
Propriedades Farmacocinéticas
A dipirona é rapidamente absorvida após administração oral e é hidrolisada no suco gástrico para o metabólito ativo 4-metilaminoantipirina (4-MAA), mais potente do que a dipirona; o 4-MAA é metabolizado no fígado em um segundo metabólito ativo, o 4-aminoantipirina (4-AA) e em outros metabólitos. Níveis plasmáticos são obtidos rapidamente, pois 58% do fármaco se fixam às proteínas plasmáticas, mas nenhum metabólito se liga extensivamente às proteínas do plasma. Foram detectados os metabólitos da dipirona no líquido cerebrospinal. A excreção é predominantemente renal; a meia-vida de eliminação do 4-MAA é de 2-3 horas e a do 4-AA, de 4-5 horas. Os efeitos analgésicos correlacionam-se com as concentrações dos metabólitos ativos (4-MAA e 4-AA) e alcançam seu máximo em 40-60 minutos após a ingestão, sendo efetivos por 6-8 horas. Os metabólitos da dipirona se distribuem no leite materno.
O isometepteno pertence à série de aminas alifáticas dos agentes adrenérgicos. É bem absorvida depois da administração oral, sendo completamente metabolizada preferentemente por oxidação do grupo dimetilalil em dois isômeros (trans e cis) que são excretados totalmente em até 35 horas. O perfil de excreção urinária mostra um pico máximo às 5 horas, com a maior parte excretada em menos de 24 horas. Um metabólito secundário pode ser convertido em haptaminol.
A cafeína, uma metilxantina estruturalmente relacionada à teofilina, é bem absorvida após a administração oral. A capacidade total de ligação proteica é de 36%. Após a administração oral se distribui amplamente nos tecidos e, devido à sua lipofilia e ligação proteica limitada, rapidamente atravessa a barreira hematoencefálica distribuindo-se no fluido cerebrospinal de forma semelhante ao plasma. Em adultos, o volume de distribuição é de 35 a 40 l (0,53 a 0,56 l/kg); em pacientes com cirrose em média 0,38 l/kg (0,19 a 0,49 l/kg). O metabolismo é essencialmente hepático, ocorrendo os metabólitos ativos paraxantina, teobromina e teofilina. A excreção no leite materno é considerada segura, sendo compatível com o aleitamento. A cafeína e seu metabólito teofilina são eliminados na urina. Em adultos, aproximadamente 1% da dose de cafeína é excretada de forma inalterada na urina; a meia-vida de eliminação é de 4 a 5 horas.
Fale com a gente
