Bula do Selexipague

Selexipague é indicado para o tratamento a longo prazo da hipertensão arterial pulmonar (HAP) em doentes adultos com Classe Funcional (CF) II–III da OMS, quer como terapêutica de associação em doentes insuficientemente controlados com um antagonista do recetor da endotelina (ARE) e/ou um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5), ou em monoterapia em doentes não candidatos a estas terapêuticas.

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida.

• Hipersensibilidade à substância ativa.
• Doença coronária grave ou angina instável.
• Enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Insuficiência cardíaca descompensada, caso não esteja sob supervisão clínica estreita.
• Arritmias graves.
• Eventos cerebrovasculares (ex.º: acidente isquémico transitório, AVC) nos últimos 3 meses.
• Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos com disfunções clinicamente relevantes da função miocárdica não relacionadas com hipertensão pulmonar.
• Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil).

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade, recomenda-se tomar Selexipague com alimentos e, no início de cada fase de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados, e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto estiverem a tomar Selexipague durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do Selexipague

Titulação individualizada da dose

Para cada doente, a dose deve ser titulada até à dose máxima individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas vezes por dia até 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de manutenção individualizada).

A dose inicial recomendada é de 200 microgramas duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose é aumentada em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em intervalos semanais. No início do tratamento e em cada passo da titulação ascendente, recomenda se tomar a primeira dose à noite. Durante a titulação da dose, podem ocorrer algumas reações adversas (tais como cefaleias, diarreia, náuseas e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o modo de ação de Selexipague. Geralmente são transitórias ou de fácil controlo com tratamento sintomático. Contudo, se um doente atingir uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o nível de dose anterior.

Nos doentes em que a titulação ascendente foi limitada por outras razões que não as reações adversas refletindo o modo de ação de Selexipague, pode-se considerar uma segunda tentativa de titulação ascendente até à dose máxima individual tolerada, até uma dose máxima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.

Dose de manutenção individualizada

A dose máxima tolerada atingida durante a titulação da dose deve ser mantida. Se a terapêutica ao longo do tempo for menos tolerada com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintomático e/ ou uma redução da dose para o nível de dose inferior.

Interrupções e suspensões

Se o doente falhar uma dose, deve tomá-la assim que possível. A dose esquecida não deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a próxima dose.

Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Selexipague deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titulação ascendente.

Existe experiência limitada com a suspensão abrupta de Selexipague em doentes com HAP. Não há evidência de rebound agudo. Contudo, se a decisão de interromper Selexipague for tomada, esta deve ser feita gradualmente enquanto é introduzida uma terapêutica alternativa.

Idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes idosos. Existe experiência clínica limitada em doentes com mais de 75 anos de idade, e por isso Selexipague deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Selexipague não deve ser administrado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C). Em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B), a dose inicial recomendada de Selexipague deve ser 200 microgramas uma vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos de 200 microgramas uma vez por dia até à ocorrência de reações adversas, refletindo o modo de ação do Selexipague, que não podem ser toleradas ou controladas medicamente. Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh classe A).

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Não é necessária qualquer alteração da dose inicial em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [eTFG] < 30ml/min/1,73m²); a titulação da dose deve ser realizada com precaução nestes doentes.

População pediátrica (< 18 anos)

A segurança e eficácia de Selexipague em crianças com idade compreendida entre 0 e 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. A administração do Selexipague na população pediátrica não é recomendada. Estudos em animais indicaram um aumento do risco de invaginação intestinal, mas a relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague tem sido avaliada num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com Selexipague versus 71,2 semanas (mediana de 63,7 semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas ao modo de ação do Selexipague, sobretudo durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague suspenderam o tratamento devido a estas reações adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3% no grupo de Selexipague e de 0,5% no grupo de placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos, antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram tratados frequentemente com analgésicos (tais como paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre -0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com Selexipague, comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos doentes tratados com Selexipague, e em 5,0% dos doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de Selexipague, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no grupo de Selexipague. No grupo placebo, não se observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP, verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de 3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de Selexipague comparativamente com 8,8% no grupo placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Efeitos de outros medicamentos no Selexipague

Selexipague é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas carboxilesterases. Selexipague e o seu metabolito ativo sofrem ambos metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipague e o seu metabolito ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipague é um substrato fraco da bomba de efluxo P-gp. O metabolito ativo é um substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP).

A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo não é afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao Selexipague aumentou aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Selexipague com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Selexipague no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao Selexipague não foi alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do Selexipague com a administração concomitante de indutores do CYP2C8 (ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução aquando da administração concomitante destes medicamentos com Selexipague. Não se pode excluir uma potencial interação farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao Selexipague aumentou aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do Selexipague. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência 37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a utilização do Selexipague em associação com um ARE e um inibidor da PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir / ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e da P-gp, aumentou a exposição ao Selexipague aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do Selexipague. Dado que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo, este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do Selexipague em outros medicamentos

Selexipague e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária

Selexipague é um inibidor da agregação plaquetária in vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com Selexipague comparativamente com o placebo, incluindo quando o Selexipague foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina, anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, Selexipague (400 microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipague não influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até Selexipague 1.600 μg duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o 1-hidroximidazolam. A administração concomitante de Selexipague com substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o Selexipague não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Hipotensão

Selexipague apresenta propriedades vasodilatadoras que podem resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever Selexipague, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia, obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Selexipague. Recomenda-se a realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado clinicamente na presença de sinais ou sintomas de hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores (sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de edema pulmonar aquando da administração de Selexipague em doentes com HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento com Selexipague.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de Selexipague com inibidores moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) pode aumentar a exposição ao Selexipague e ao seu principal metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do Selexipague no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser coadministrado ou descontinuado.

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com Selexipague em doentes com mais de 75 anos de idade e por isso, Selexipague deve ser utilizado com precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com Selexipague em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo Selexipague não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B. Em doentes com compromisso hepático moderado, Selexipague deve ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30mL/min/1,73m²), a titulação da dose deve ser realizada com precaução. Não existe experiência com Selexipague em doentes que estejam a fazer diálise e por isso, Selexipague não deve ser utilizado nestes doentes.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes enquanto tomam Selexipague.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Selexipague em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram, in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina (IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos. Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente, menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Selexipague não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o Selexipague e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Em ratos, Selexipague ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco para o lactente. Selexipague não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em ratos, Selexipague em doses elevadas causou alterações transitórias no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Selexipague sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas do Selexipague (tais como cefaleias ou hipotensão) devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária excluindo heparina; Código ATC; B01AC27.

Mecanismo de ação

Selexipague é um agonista seletivo do recetor IP, distinto da prostaciclina e dos seus análogos. Selexipague é hidrolisado pelas carboxilesterases para produzir o seu metabolito ativo, o qual é aproximadamente 37 vezes mais potente do que o Selexipague. Selexipague e o metabolito ativo são agonistas com elevada afinidade e seletividade para o recetor IP versus outros recetores de prostanóides (EP1–EP4, DP, FP e TP). A seletividade contra EP1, EP3, FP e TP é importante porque estes recetores provocam a contração no trato gastrointestinal e nos vasos sanguíneos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2, EP4 e DP1 é importante porque estes recetores medeiam efeitos imunossupressores.

A estimulação do recetor IP pelo Selexipague e o seu metabolito ativo leva à vasodilatação, assim como a efeitos anti-proliferativos e anti-fibróticos. Selexipague previne a remodelagem cardíaca e pulmonar num modelo de rato de HAP e causa uma redução proporcional nas pressões pulmonar e periférica, indicando que a vasodilatação periférica reflete a eficácia farmacodinâmica pulmonar. Selexipague não causa dessensibilização do recetor IP in vitro nem taquifilaxia num modelo de rato.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca:

Num estudo completo do QT em indivíduos saudáveis, doses múltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague duas vezes por dia não demonstraram qualquer efeito na repolarização cardíaca (intervalo QTc) nem na condução cardíaca (intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento da frequência cardíaca (o aumento da frequência cardíaca, corrigido por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6–7 bpm após 1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague e 9–10 bpm após o mesmo tempo depois da toma de 1.600 microgramas de Selexipague).

Fatores de coagulação:

Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redução dos níveis plasmáticos do fator de von Willebrand (vWF) com o Selexipague; os valores de vWF permaneceram acima do limite inferior do normal.

Hemodinâmica pulmonar:

Um estudo clínico em dupla ocultação, de Fase 2, controlado por placebo, avaliou as variáveis hemodinâmicas após 17 semanas de tratamento em doentes com HAP, em CF II–III da OMS, e tratados concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a titular o Selexipague até à dose individual tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia até 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma redução média estatisticamente significativa da resistência vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confiança (IC) de 95%: -44,7%;
-12,2%; p = 0,0045) e um aumento do índice cardíaco (efeito de tratamento médio) de 0,48 L/min/m² (IC 95%: 0,13; 0,83) comparativamente com o placebo (N = 10).

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em doentes com HAP:

O efeito do selexipag na progressão de HAP foi demonstrado num estudo multicêntrico, a longo prazo (exposição máxima de aproximadamente 4,2 anos), em dupla ocultação, controlado por placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3, em 1.156 doentes com HAP sintomática (CF IIV da OMS). Os doentes foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag (N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a determinar a dose de manutenção individualizada (200–1.600 microgramas duas vezes por dia).

O objetivo primário do estudo foi o tempo até à ocorrência do primeiro evento de morbilidade ou mortalidade até ao fim do tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas as causas); ou hospitalização devida a HAP; ou progressão da HAP resultando na necessidade de transplante de pulmão ou septostomia auricular com balão; ou início de tratamento com prostanóides parentéricos ou terapêutica crónica com oxigénio; ou outro agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no início do estudo) confirmado por uma diminuição na distância percorrida em 6 minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o início do estudo (≥ 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes em CF III ou IV da OMS no início do estudo) confirmado por uma diminuição no TM6M desde o início do estudo (≥ 15%) e a necessidade de terapêutica específica adicional para a HAP.

Todos os eventos foram confirmados por um comité de avaliação independente, ocultado à alocação do tratamento.

A idade média foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade), sendo a maioria dos indivíduos

Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos doentes tinham ≥ 65 anos e 1,1% tinham ≥ 75 anos de idade. Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II, III e IV, respetivamente, no início do estudo.

HAP idiopática ou hereditária foi a etiologia mais frequente na população do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doenças do tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia congénita simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias (medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).

No início do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%) estavam a ser tratados com uma dose estável de uma terapêutica específica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5 (32%) ou ambos (33%).

A duração mediana geral do tratamento em dupla ocultação foi de 63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do Selexipague. 23% dos doentes sob Selexipague atingiram doses de manutenção na ordem de 200–400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600–1.000 microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200–1.600 microgramas.

O tratamento com Selexipague 200–1.600 microgramas duas vezes por dia resultou numa redução de 40% (razão de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste log-rank unilateral < 0,0001) na ocorrência de eventos de morbilidade ou mortalidade até 7 dias após a toma da última dose comparativamente ao placebo. O efeito benéfico do Selexipague foi principalmente devido a uma redução das hospitalizações devidas a HAP e uma redução de outros eventos relacionados com o agravamento da doença.

Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbidade mortalidade

Tabela 1: Resumo dos eventos

IC: intervalo de confiança.
EOT: fim do tratamento.
HR: razão de risco.
I.V.: intravenoso.
HAP: hipertensão arterial pulmonar.
S.C.: subcutâneo.

^(a) % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 × (1 – estimativa Kaplan Meier); razão de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral não estratificado.
^(b) % de doentes com um evento como parte do objetivo primário até EOT + 7 dias; razão de risco estimada com base no método de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de Gray.
^(c) Inclui ‘Necessidade de transplante pulmonar ou septostomia auricular’ (1 doente sob Selexipague e 2 sob placebo).
^(d) % de doentes com um evento até EOT + 7 dias ou até ao fim do estudo; razão de risco estimada com base no Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral não estratificado.

O aumento numérico de mortes até ao fim do tratamento + 7 dias mas não até ao fim do estudo foi posteriormente investigado por modelação matemática, mostrando que o desequilíbrio nas mortes é consistente com a suposição de um efeito neutro na mortalidade por HAP e redução de eventos não fatais.

O efeito observado do Selexipague no objetivo primário versus placebo foi consistente ao longo da dose de manutenção individualizada, como demonstrado pela razão de risco para as três categorias predefinidas (0,60 para 200–400 microgramas duas vezes por dia, 0,53 para 600–1.000 microgramas duas vezes por dia e 0,64 para 1.200–1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo consistente com o efeito global do tratamento (0,60).

A eficácia do Selexipague no objetivo primário foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes definidos pela idade, sexo, origem étnica, etiologia, região geográfica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associação com um ARE ou um inibidor da PDE–5 ou em tripla associação com ambos um ARE e um inibidor da PDE–5.

O tempo até à morte relacionada com HAP ou hospitalização devido a HAP foi avaliado como um objetivo secundário. O risco da ocorrência de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em doentes tratados com Selexipague comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p no teste log–rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes com um evento ao Mês 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de Selexipague e placebo, respetivamente, com uma redução do risco absoluto de 12,4%.

O número de doentes que experienciaram, como primeiro evento, morte devida a HAP ou hospitalização devido a HAP até ao fim do tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague, e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob Selexipague, e em 14 (2,4%) sob placebo. Verificou-se hospitalização devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes sob Selexipague e em 123 (21,1%) dos doentes sob placebo. Selexipague reduziu o risco de hospitalização devida a HAP como primeiro evento comparativamente com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste log–rank unilateral = 0,04).

O número total de mortes por todas as causas até o fim do estudo foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague e de 105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O número de mortes devido a HAP até ao fim do estudo foi de 70 (12,2%) no grupo de Selexipague e de 83 (14,3%) no grupo de placebo.

Objetivos sintomáticos:

A capacidade para o exercício foi avaliada como objetivo secundário. Os valores medianos no TM6M no início do estudo foram de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo sob Selexipague e no grupo placebo, respetivamente. O tratamento com Selexipague resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no vale (ou seja, cerca de 12h após a dose) de 12 m na Semana 26 (IC 99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem tratamento específico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).

A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no estudo GRIPHON, utilizando o questionário CAMPHOR (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review). Não se observou um efeito significativo de tratamento desde o início do estudo até à Semana 26.

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento deferiu a obrigação de submeter os resultados dos estudos com Selexipague em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento da hipertensão pulmonar.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo foi estudada principalmente em indivíduos saudáveis. A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo, tanto após administração de dose única como de doses múltiplas, foi proporcional à dose até uma dose única de 800 microgramas e doses múltiplas até 1.800 microgramas duas vezes por dia. Após administração de doses múltiplas, as condições de estado estacionário do Selexipague e o seu metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. Não ocorreu acumulação plasmática do composto de origem nem do seu metabolito ativo no plasma, após administração de doses múltiplas.

Em indivíduos saudáveis, a variabilidade interindividual na exposição (área sob a curva relativa a um intervalo posológico) no estado estacionário ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade intraindividual na exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.

A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo no estado estacionário em doentes com HAP e em indivíduos saudáveis foi semelhante. A farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo em doentes com HAP não foi influenciada pela gravidade da doença e não se alterou com o tempo.

Absorção

Selexipague é rapidamente absorvido e é hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no fígado.

As concentrações plasmáticas máximas observadas do Selexipague e do seu metabolito ativo são alcançadas em cerca de 1–3 horas e 3–4 horas, respetivamente, após administração oral.

A biodisponibilidade absoluta do Selexipague em humanos é aproximadamente 49%. Isto é, muito provavelmente, devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague dado que as concentrações plasmáticas do metabolito ativo são semelhantes após a administração da mesma dose por via oral e por via intravenosa.

Na presença de alimentos, a exposição ao Selexipague após dose única de 400 microgramas aumentou em 10% nos indivíduos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indivíduos Japoneses, enquanto a exposição ao metabolito ativo diminuiu em 27% (indivíduos Caucasianos) e em 12% (indivíduos Japoneses). Mais indivíduos relataram acontecimentos adversos após administração em jejum do que após ingestão de alimentos.

Distribuição

Selexipague e o seu metabolito ativo ligam-se em grande medida às proteínas plasmáticas (aproximadamente 99% no total e na mesma extensão à albumina e à alfa1-glicoproteína ácida). O volume de distribuição do Selexipague no estado estacionário é de 11,7 L.

Biotransformação

Selexipague é hidrolisado no seu metabolito ativo no fígado e no intestino pelas carboxilesterases. O metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa extensão menor pelo CYP3A4 leva à formação de produtos hidroxilados e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 estão envolvidas na glucoronidação do metabolito ativo. À exceção do metabolito ativo, nenhum dos metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material total relacionado ao medicamento. Tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com HAP, após a administração oral, a exposição no estado estacionário ao metabolito ativo é de aproximadamente 3 a 4 vezes superior à do composto de origem.

Eliminação

Selexipague é eliminado predominantemente através de metabolismo com uma semivida média de eliminação terminal de 0,8–2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de 6,2–13,5 horas. A depuração corporal total do Selexipague é 17,9 L/h. A excreção em indivíduos saudáveis foi completa 5 dias após a administração e ocorreu primariamente através das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose administrada), comparativamente com 12% através da urina.

Populações especiais

Não se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem étnica, idade ou peso corporal na farmacocinética do Selexipague e do seu metabolito ativo em indivíduos saudáveis ou doentes com HAP.

Compromisso renal

A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentração plasmática máxima e área sob a curva de concentração plasmática-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG < 30 mL/min/1,73 m²).

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh classe A) ou moderado (Child-Pugh classe B), a exposição ao Selexipague foi 2 e 4 vezes superior, respetivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A exposição ao metabolito ativo permaneceu quase inalterada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e duplicou em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Apenas dois indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C) foram tratados com Selexipague. A exposição ao Selexipague e ao seu metabolito ativo nestes dois indivíduos foi semelhante à observada em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B).

Com base em modelos e simulações de um estudo em indivíduos com compromisso hepático, prevê-se que, no estado estacionário, a exposição ao Selexipague em indivíduos com compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B), após regime posológico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes superior à de indivíduos saudáveis sob Selexipague com um regime posológico de duas vezes por dia. Nestes doentes sob Selexipague uma vez por dia, prevê-se que a exposição ao metabolito ativo no estado estacionário seja semelhante à de indivíduos saudáveis com um regime de duas vezes por dia.

Indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C) demonstraram uma exposição prevista semelhante no estado estacionário à de indíviduos com compromisso hepático moderado com regime posológico de uma vez por dia.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte diminuição da pressão arterial resultante de efeitos farmacológicos exagerados induziu sinais clínicos transitórios e reduziu o consumo de alimentos e o ganho de peso corporal. Em cães adultos e juvenis, o intestino e o osso/ medula óssea foram identificados como os principais órgãos-alvo após tratamento com Selexipague. Em cães juvenis, observou-se um atraso no encerramento da placa de crescimento epifisário femural e/ou tibial. O nível de efeito-adverso não-observado não foi estabelecido. Em cães juvenis observou-se esporadicamente invaginação intestinal devido a efeitos relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As margens de segurança adaptadas para a potência do recetor IP para o metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposição total) à exposição terapêutica em humanos. Este resultado não ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido à sensibilidade espécie-específica dos cães para desenvolver invaginação intestinal, este resultado não é considerado relevante para os humanos adultos.

O aumento da ossificação e as alterações resultantes na medula óssea deveram-se à ativação dos recetores EP4 em cães. Como os recetores humanos EP4 não são ativados pelo Selexipague ou pelo seu metabolito ativo, este efeito é espécie-específico e, por isso, não relevante para os humanos.

Selexipague e o seu metabolito ativo não são genotóxicos com base na evidência global dos estudos de genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2 anos de duração, Selexipague provocou um aumento da incidência de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de células de Leydig em ratos. Os mecanismos são específicos para os roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina após 2 anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se que o efeito foi induzido pela vasodilatação ao longo da vida e alterações subsequentes na hemodinâmica ocular. Resultados histopatológicos adicionais do Selexipague foram observados apenas em exposições consideradas excessivas em relação à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para os humanos.

Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um prolongamento do ciclo ovulatório, resultando num maior número de dias até à copulação, em exposições 173 vezes superiores às exposições terapêuticas (com base nas exposições totais), sendo o nível de efeito-não-observado 30 vezes superior à exposição terapêutica. Caso contrário, os parâmetros de fertilidade não foram afetados.

Selexipague não foi teratogénico em ratos e coelhos (margens de exposição 13 vezes superiores à exposição terapêutica para o Selexipague e 43 vezes para o metabolito ativo, com base na exposição total). As margens de segurança para potenciais efeitos na reprodução relacionados com os recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na exposição livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferenças na potência dos recetores. No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, Selexipague não induziu quaisquer efeitos na função materna e capacidade reprodutiva das crias.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Uptravi.