Bula do Sivextro Comprimido

Sivextro é indicado para o tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas (ABSSSI) em adultos.

Deve ter-se em consideração a orientação oficial sobre a utilização adequada de agentes antibacterianos.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tempo até à concentração máxima de tedizolida com a administração oral em condições de jejum é 6 horas mais rápido do que quando administrada com uma refeição rica em calorias e gorduras. Se for preciso um efeito antibiótico rápido, a administração intravenosa deve ser considerada.

Posologia do Sivextro Comprimido

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Os comprimidos revestidos por película ou o pó para concentrado para solução para perfusão de Sivextro podem ser utilizados como terapêutica inicial. Os doentes que iniciem o tratamento com a forma farmacêutica parentérica podem mudar para a forma farmacêutica oral mediante indicação médica.

Dose recomendada e duração

A dose diária recomendada é de 200 mg, uma vez ao dia, durante 6 dias. A segurança e eficácia do Sivextro, quando administrado por períodos superiores a 6 dias, não foram ainda estabelecidas.

Dose esquecida

Em caso de esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada o mais rápido possível até 8 horas antes da próxima dose agendada. Se faltarem menos de 8 horas para a dose seguinte, o doente deve aguardar até à hora da dose seguinte agendada. Os doentes nunca devem tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.

Idosos (≥65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico. A experiência clínica em doentes ≥75 anos é limitada.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Sivextro e adolescentes com idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. 

Doentes com neutropenia

A segurança e eficácia do Fosfato de Tedizolida em doentes com neutropenia (contagem de neutrófilos <1000 células/mm³ ) não foram investigadas. Num modelo animal de infeção, a atividade antibacteriana do Fosfato de Tedizolida foi reduzida na ausência de granulócitos. Desconhece-se a relevância clínica deste resultado. Devem ser consideradas terapêuticas alternativas quando se tratar doentes com neutropenia e ABSSSI.

Disfunção mitocondrial

A tedizolida inibe a síntese das proteínas mitocondriais. Reações adversas, como acidose láctica, anemia e neuropatia (ótica e periférica), podem ocorrer como resultado desta inibição. Estes acontecimentos foram observados com outro membro da classe das oxazolidinonas quando administrado durante um período que exceda o recomendado para Fosfato de Tedizolida.

Mielossupressão

Foi observada uma redução a nível de plaquetas, hemoglobina e neutrófilos em alguns indivíduos durante o tratamento com Fosfato de Tedizolida. Nos casos em que a tedizolida foi descontinuada, os parâmetros hematológicos afetados regressaram aos níveis pré-tratamento. Foi notificada mielossupressão (incluindo anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) em doentes tratados com outro membro da classe das oxazolidinonas, e o risco destes efeitos parece estar relacionado com a duração do tratamento.

Neuropatia periférica e distúrbios do nervo ótico

Foi notificada neuropatia periférica, assim como neuropatia ótica, por vezes, progredindo para perda de visão, em doentes tratados com outro membro da classe das oxazolidinonas com períodos de tratamento superiores aos recomendados para Fosfato de Tedizolida.

Não foi notificada neuropatia (ótica e periférica) em doentes tratados com Fosfato de Tedizolida durante o período de tratamento recomendado de 6 dias. Todos os doentes devem ser aconselhados a notificar sintomas de compromisso visual, tais como alterações na acuidade visual, alterações na visão das cores, visão enevoada ou problemas no campo visual. Em tais casos, recomenda-se uma avaliação imediata e a consulta de um oftalmologista, se necessário.

Acidose láctica

Foi notificada acidose láctica com a utilização de outros membros da classe das oxazolidinonas. Não foi notificada acidose láctica em doentes tratados com Fosfato de Tedizolida durante o período de tratamento recomendado de 6 dias.

Reações de hipersensibilidade

O Fosfato de Tedizolida deve ser administrado com precaução em doentes com conhecida hipersensibilidade a outras oxazolidinonas, uma vez que pode ocorrer hipersensibilidade cruzada.

Diarreia associada a Clostridium difficile

Foi notificada diarreia associada a Clostridium difficile (CDAD) com o Fosfato de Tedizolida. A CDAD pode variar em gravidade, desde diarreia ligeira a colite fatal. O tratamento com antibacterianos altera a flora normal do cólon e que pode permitir o desenvolvimento excessivo de C. difficile. A CDAD deve ser considerada em todos os doentes que apresentem diarreia grave após utilização de antibióticos. É necessária uma história clínica cuidadosa, visto que foi notificado que a CDAD pode ocorrer mais de dois meses após a administração de agentes antibacterianos.

Em caso de suspeita ou confirmação de CDAD, o Fosfato de Tedizolida e, se possível, outros agentes antibacterianos não direcionados contra C. difficile devem ser descontinuados e medidas terapêuticas adequadas devem ser iniciadas de imediato. Devem ser consideradas medidas de suporte adequadas, um tratamento antibiótico para a C. difficile e uma avaliação cirúrgica. Os medicamentos que inibam o peristaltismo estão contraindicados nesta situação.

Síndrome da serotonina

Foram notificadas comunicações espontâneas de síndrome da serotonina associado à coadministração de outro membro da classe das oxazolidinonas juntamente com agentes serotoninérgicos. Não existe experiência clínica de Fase 3 em doentes com a coadministração de Fosfato de Tedizolida com agentes serotoninérgicos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina norepinefrina (IRSN), antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO, triptanos e outros medicamentos com potencial adrenérgico ou atividade serotoninérgica.

Microrganismos não-sensíveis

Prescrever Fosfato de Tedizolida na ausência de uma infeção bacteriana comprovada ou fortemente suspeita aumenta o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes ao fármaco. O Fosfato de Tedizolida é geralmente não ativo contra bactérias Gram-negativas.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Fosfato de Tedizolida. Desconhece-se atualmente se o Fosfato de Tedizolida pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais e, por conseguinte, as mulheres que utilizem contracetivos hormonais têm de ser um método adicional de contraceção.

Limitações dos dados clínicos

A segurança e eficácia do Fosfato de Tedizolida, quando administrado por períodos superiores a 6 dias, não foram estabelecidas. Nas ABSSSI, os tipos de infeções tratados ficaram limitados apenas a celulite/erisipelas ou a grandes abcessos cutâneos, e infeções de feridas. Outros tipos de infeções cutâneas não foram estudados.

Há uma experiência limitada com Fosfato de Tedizolida, no tratamento de doentes com infeções bacterianas agudas concomitantes da pele e estruturas cutâneas e bacteremia secundária, e não há experiência no tratamento de ABSSSI com sepsia grave ou choque sético.

Os estudos clínicos controlados não incluíram doentes com neutropenia (contagem de neutrófilos <1000 células/mm³ ) ou doentes gravemente imunocomprometidos.

A segurança do Fosfato de Tedizolida foi avaliada num total de 1.485 indivíduos que receberam, pelo menos, uma dose de Fosfato de Tedizolida administrada por via oral ou por via intravenosa. A base de dados primária de segurança é os estudos clínicos de Fase 3, nos quais 662 indivíduos receberam 200 mg de Fosfato de Tedizolida por via oral e/ou intravenosa (331/662 doentes) durante um máximo de 6 dias. Aproximadamente 22,4% dos doentes tratados com Fosfato de Tedizolida em estudos clínicos de Fase 3 (n=662) tiveram, pelo menos, uma reação adversa emergente do tratamento.

As reações adversas notificadas mais frequentemente, que ocorreram em doentes que receberam Fosfato de Tedizolida numa análise de estudos clínicos controlados de Fase 3 (200 mg de tedizolida, uma vez ao dia, durante 6 dias), foram náuseas (6,9%), cefaleia (3,5%), diarreia (3,2%) e vómitos (2,3%), e foram geralmente ligeiros a moderados em gravidade.

Lista das reações adversas em tabela

As seguintes reações adversas foram identificadas em dois estudos principais comparativos de Fase 3 com Fosfato de Tedizolida. O perfil de segurança foi similar quando se comparou os doentes que receberam Fosfato de Tedizolida intravenoso em monoterapia com doentes que receberam Fosfato de Tedizolida oral em monoterapia, à exceção de uma taxa de distúrbios gastrointestinais mais elevada associada à administração oral. As reações adversas são classificadas por termo preferencial e classes de sistemas de órgãos, e pela frequência.

As classes de frequência são definidas como:

• Muito frequentes (≥1/10);
• Frequentes (≥1/100, <1/10);
• Pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100);
• Raros (≥1/10.000, <1/1.000);
• Muito raros (<1/10.000).

Tabela 1 - Frequência de reações adversas por Classes de Sistemas de Órgãos numa análise de estudos clínicos comparativos de Fase 3:

Classes de Sistemas de Órgãos	Frequentes	Pouco frequentes
Infeções e infestações	-	Infeção micótica vulvovaginal
	-	Infeção fúngica
	-	Candidíase vulvovaginal
	-	Abcesso
	-	Colite por Clostridium difficile
	-	Dermatofitose
	-	Candidíase oral
	-	Infeção das vias respiratórias
Doenças do sangue e do sistema linfático	-	Linfadenopatia
Doenças do sistema imunitário	-	Hipersensibilidade a fármacos
Doenças do metabolismo e da nutrição	-	Desidratação
	-	Diabetes mellitus com controlo inadequado
	-	Hipercaliemia
Perturbações do foro psiquiátrico	-	Insonia
	-	Perturbação do sono
	-	Ansiedade
	-	Pesadelo
Doenças do sistema nervoso	Cefaleia	Sonolência
	Tonturas	Disgeusia
		Tremor
		Paraestesia
		Hipoestesia
Afeções oculares	-	Visão turva
	-	Moscas volantes
Cardiopatias	-	Bradicardia
Vasculopatias	-	Rubor
	-	Afrontamento
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino	-	Tosse
	-	Secura nasal
	-	Congestão pulmonar
Doenças gastrointestinais	Náuseas	Dor abdominal
	Diarreia	Obstipação
	Vómitos	Desconforto abdominal
		Boca seca
		Dispepsia
		Dor abdominal superior
		Flatulência
		Afecção de refluxo gastroesofágico
		Hematoquezia
		Esforços para vomitar
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Prurido generalizado	Hiperidrose
		Prurido
		Erupção cutânea
		Urticária
		Alopecia
		Erupção cutânea generalizada
		Exantema generalizado
		Acne
		Prurido alérgico
		Prurido alérgico
		Erupção máculopapulosa
		Erupção papulosa
		Exantema prurítica
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos	-	Artralgia
		Espasmos musculares
		Dorsalgia
		Mal-estar dos membros
		Dor cervical
Doenças renais e urinárias	-	Odor anormal da urina
Doenças dos órgãos genitais e da mama	-	Prurido vulvovaginal
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Fadiga	Calafrios
		Irritabilidade
		Pirexia
		Edema periférico
Exames complementares de diagnóstico	-	Força muscular do aperto com as mãos diminuída
	-	Aumento das transaminases
		Redução do número de glóbulos brancos

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação.

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização do Sivextro em mulheres grávidas. Estudos realizados em ratinhos e ratos demonstraram efeitos a nível de desenvolvimento fetal. Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Sivextro durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o Sivextro ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. A tedizolida é excretada no leite materno dos ratos. Não pode ser excluído qualquer risco para o lactente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Sivextro tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não foram estudados os efeitos do Sivextro sobre a fertilidade humana. Os estudos em animais realizados com Sivextro não revelam efeitos nocivos no que diz respeito à fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os efeitos de Sivextro sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos, uma vez que pode causar tonturas, fadiga ou, pouco frequentemente, sonolência.

Sivextro 200 mg comprimidos fosfato de tedizolida

Uso oral.

Cada comprimido revestido por película contém:

200 mg de fosfato de tedizolida.

Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, manitol, povidona, crospovidona, estearato de magnésio.

Revestimento: álcool polivinílico, dióxido de titânio (E171), macrogol, talco, óxido de ferro amarelo (E172).

A hemodiálise não permite uma remoção significativa de tedizolida da circulação sistémica.

A dose única mais elevada administrada em estudos clínicos foi de 1.200 mg.

Todas as reações adversas neste nível posológico foram ligeiras ou moderadas em termos de gravidade.

Em caso de sobredosagem, Sivextro deve ser descontinuado e deve ser administrado um tratamento de suporte geral.

Interações farmacocinéticas

Baseado nos resultados in vitro, há um risco de indução enzimática pelo Fosfato de Tedizolida. Isto pode resultar numa redução da eficácia de medicamentos coadministrados que sejam substratos da CYP3A4 com um índice terapêutico estreito (tais como midazolam oral, triazolam, alfentanilo, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus), da CYP2B6 (efavirenz), da CYP2C9 (varfarina) e P-gp (digoxina). A inibição enzimática pelo Fosfato de Tedizolida também pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais orais. Isto não é uma lista completa; consulte o RCM do medicamento coadministrado.

Existe um potencial de interação entre o Fosfato de Tedizolida oral e os substratos, administrados oralmente, da Proteína de Resistência do Cancro da Mama (BCRP). A inibição da BCRP pode resultar num exposição acrescida de medicamentos como imatinib, lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina, sulfassalazina e topotecano. Se possível, deve considerar-se a possibilidade de suspender o medicamento coadministrado durante os seis dias de tratamento com Fosfato de Tedizolida.

Interações farmacodinâmicas

Inibidores da monoamina oxidase

A tedizolida é um inibidor reversível da monoamina oxidase (MAO) in vitro. No entanto, não são esperadas interações ao comparar a IC50 da inibição da MAO-A e as esperadas exposições plasmáticas no homem.

Foram realizados estudos de interação medicamentosa para determinar os efeitos de 200 mg de Fosfato de Tedizolida, administrados por via oral, em estado estacionário sobre os efeitos de pressão da pseudoefedrina e tiramina em voluntários saudáveis. Não foram observadas quaisquer alterações relevantes na tensão arterial e ritmo cardíaco com a pseudoefedrina em voluntários saudáveis, e não foi observado qualquer aumento clinicamente relevante na sensibilidade da tiramina.

Potenciais interações serotoninérgicas

O potencial de interações serotoninérgicas não foi estudado nem em doentes nem em voluntários saudáveis.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Ainda não atribuído, código ATC: ainda não atribuído

Mecanismo de ação

O Fosfato de Tedizolida é um pró-fármaco de fosfato da classe das oxazolidinonas. A atividade antibacteriana da tedizolida é mediada pela ligação à subunidade 50S do ribossoma bacteriano, resultando em inibição da síntese das proteínas.

A tedizolida é principalmente ativa contra as bactérias Gram-positivas.

A tedizolida é bacteriostática contra os enterococos, estafilococos e estreptococos in vitro.

Resistência

As mutações observadas mais frequentemente nos estafilococos e enterococos, que resultaram em resistência às oxazolidinonas, são numa ou em mais cópias dos genes 23S rRNA (G2576U e T2500A).

Os organismos resistentes às oxazolidinonas, através de mutações nos genes cromossomais codificadores de 23S rRNA ou proteínas ribossómicas (L3 e L4), apresentam geralmente uma resistência cruzada à tedizolida.

Um segundo mecanismo de resistência é codificado por um gene transmitido por plasmídeo e transposão associado à resistência ao cloranfenicol-florfenicol (cfr), conferindo resistência nos estafilococos e enterococos às oxazolidinonas, fenicóis, lincosamidas, pleuromutilinas, estreptogramina A e macrólidos com um anel de 16-membros. Devido a um grupo de hidroximetil na posição C5, a tedizolida mantém atividade contra estirpes de Staphylococcus aureus que expressam o gene cfr na ausência de mutações cromossómicas.

O mecanismo de ação é diferente do de outros fármacos antibacterianos que não sejam da classe da oxazolidinonas. Por conseguinte, a resistência cruzada entre a tedizolida e outras classes de fármacos antibacterianos é improvável.

Atividade antibacteriana em associação com outros fármacos antibacterianos e antifúngicos

Estudos de combinação farmacológica realizados in vitro com tedizolida e anfotericina B, aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, cetoconazol, minociclina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametoxazol e vancomicina indicam que não foi demonstrada sinergia nem antagonismo.

Concentrações críticas nos testes de sensibilidade

As concentrações críticas na concentração inibitória mínima (CIM) determinadas pelo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) são:

Organismos	Concentrações Inibitórias Mínimas (mg/L)
	Sensível (≤S)	Resistente (R>)
Staphylococcus spp.	0,5	0,5
Estreptococos beta-hemolíticos dos Grupos A,B,C,G	0,5	0,5
Estreptococos do grupo Viridans (apenas do grupo de Streptococcus anginosus)	0,25	0,25

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação AUC/MIC foi o parâmetro farmacodinâmico que demonstrou a melhor correlação com eficácia em modelos de infeção por S. aureus no pulmão e coxa do ratinho.

Num modelo de infeção por S. aureus na coxa do ratinho, a atividade antibacteriana da tedizolida foi reduzida na ausência de granulócitos. A relação AUC/MIC para atingir bacteriostase em ratos neutropénicos foi, pelo menos, 16 vezes a registada em animais imunocompetentes.

Eficácia clínica contra agentes patogénicos específicos

A eficácia foi demonstrada em estudos clínicos contra os agentes patogénicos indicados sob cada indicação que foram sensíveis à tedizolida in vitro.

Infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas

• Staphylococcus aureus;
• Streptococcus pyogenes;
• Streptococcus agalactiae;
• Grupo Streptococcus anginosus (incluindo S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus).

Atividade antibacteriana contra outros agentes patogénicos relevantes

A eficácia clínica não foi estabelecida contra os seguintes agentes patogénicos, apesar de os estudos in vitro sugerirem que seriam sensíveis à tedizolida na ausência de mecanismos de resistência adquirida a Staphylococcus lugdunensis.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Fosfato de Tedizolida em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas.

Propriedades farmacocinéticas

O Fosfato de Tedizolida oral e intravenoso é um pró-fármaco que é convertido rapidamente por fosfatases em tedizolida, a molécula microbiologicamente ativa. Nesta secção, só será discutido o perfil farmacocinético da tedizolida. Foram realizados estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis, e as análises farmacocinéticas à população foram realizadas em doentes de estudos de Fase 3.

Absorção

 Em estado estacionário, os valores médios (SD) da C_max de tedizolida de 2,2 (0,6) e 3,0 (0,7) mcg/mL e os valores da AUC de 25,6 (8,5) e 29,2 (6,2) mcg·h/mL foram similares com a administração oral e intravenosa de Fosfato de Tedizolida, respetivamente. A biodisponibilidade absoluta da tedizolida é superior a 90%. As concentrações plasmáticas máximas de tedizolida são atingidas em aproximadamente 3 horas após a administração oral de Fosfato de Tedizolida, em condições de jejum.

As concentrações máximas (C_max) de tedizolida são reduzidas em aproximadamente 26% e retardadas em 6 horas, quando o Fosfato de Tedizolida é administrado depois de uma refeição com um elevado teor de gordura, comparativamente ao jejum, enquanto a exposição total (AUC_0-∞) permanece inalterada entre condições de jejum e de ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação média da tedizolida às proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente de 70-90%. O volume de distribuição médio em estado estacionário da tedizolida em adultos saudáveis (n=8), após uma dose única intravenosa de 200 mg de Fosfato de Tedizolida variou entre 67 a 80 L.

Biotransformação

O Fosfato de Tedizolida é convertido por fosfatases endógenas no plasma e tecidos na molécula microbiologicamente ativa: tedizolida. Além da tedizolida, que é responsável por aproximadamente 95% da AUC total de radiocarbono no plasma, não há outros metabolitos importantes a circular. Quando incubada com microssomas de fígado humano numa análise, a tedizolida foi estável, sugerindo que a tedizolida não é um substrato para as enzimas hepáticas do CYP450.

Múltiplas enzimas de sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) estão envolvidas na biotransformação da tedizolida, para formar um conjugado de sulfato inativo e não circulante que se encontra nas excreções.

Eliminação

A tedizolida é eliminada nas excreções, principalmente como um conjugado de sulfato não circulante. Após a administração oral única de Fosfato de Tedizolida marcado com 14C em condições de jejum, a maioria da eliminação ocorreu através do fígado com 81,5% da dose radioativa a ser recuperada nas fezes e 18% na urina, e com a maioria da eliminação (>85%) a ocorrer no espaço de 96 horas. Menos de 3% da dose administrada de Fosfato de Tedizolida são excretados como tedizolida ativa. A semivida de eliminação da tedizolida é aproximadamente de 12 horas, e a depuração intravenosa é 6-7 L/h.

Linearidade/não linearidade

A tedizolida demonstrou uma farmacocinética linear em relação à dose e ao tempo. A C_max e a AUC da tedizolida aumentaram aproximadamente em proporção à dose, no intervalo de dose oral única de 200 mg a 1.200 mg e no intervalo de dose intravenosa de 100 mg a 400 mg. As concentrações em estado estacionário são atingidas em 3 dias e indicam uma modesta acumulação de substância ativa de aproximadamente 30%, após múltiplas administrações intravenosas ou orais uma vez ao dia, como previsível com uma semivida de aproximadamente 12 horas.

Populações especiais

Compromisso renal

Após a administração de uma dose única IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida em 8 indivíduos com compromisso renal grave definido como eTFG <30 mL/min/, a C_max permaneceu basicamente inalterada e a AUC_0-∞ foi alterada em menos de 10%, comparativamente aos 8 controlos com indivíduos saudáveis. A hemodiálise não resulta numa remoção significativa da tedizolida da circulação sistémica, como avaliada em indivíduos com uma doença renal em fase terminal (eTFG <15 mL/min/). A eTFG foi calculada com a equação MDRD4.

Compromisso hepático

Após a administração de uma única dose oral de 200 mg de Fosfato de Tedizolida, a farmacocinética da tedizolida não é alterada em doentes com compromisso hepático moderado (n=8) ou grave (n=8) (Escala ChildPugh, classes B e C). População idosa (≥65 anos) A farmacocinética da tedizolida em voluntários saudáveis idosos (com 65 anos de idade e mais, com, pelo menos, 5 indivíduos com 75 anos, no mínimo; n=14) foi comparável com a de indivíduos de controlo mais jovens (25 a 45 anos de idade; n=14) após administração de uma dose oral única de 200 mg de Fosfato de Tedizolida.

População pediátrica

A farmacocinética da tedizolida foi avaliada em indivíduos adolescentes (12 a 17 anos; n=20), após administração de uma única dose oral ou IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida. A C_max e a AUC_0-∞ médias da administração oral ou IV de 200 mg de tedizolida foram similares em adolescentes e adultos saudáveis.

Género

O impacto do género sobre a farmacocinética de Fosfato de Tedizolida foi avaliado em homens e mulheres saudáveis em estudos clínicos e numa análise farmacocinética da população. A farmacocinética da tedizolida foi similar nos homens e nas mulheres.

Estudos de interação medicamentosa

Enzimas metabolizadoras de fármacos	Estudos realizados in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o Fosfato de Tedizolida e a tedizolida não inibem significativamente o metabolismo mediado por nenhuma das seguintes isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Foi observada a indução de CYP3A4 mRNA in vitro em hepatócitos. In vitro foram identificadas múltiplas isoformas de sulfotransferases (SULT) que são capazes de conjugar a tedizolida (abrangendo múltiplas famílias; SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1), o que sugere que nenhuma isoenzima é crítica para a depuração da tedizolida
Transportadores de membrana	O potencial da tedizolida ou do Fosfato de Tedizolida de inibir o transporte dos substratos de teste dos importantes transportadores de absorção medicamentosa (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2) e de efluxo (P-gp e BCRP) foi testado in vitro. Não foi observada qualquer inibição consistente de qualquer transportador, à exceção do BCRP, que foi inibido pela tedizolida A tedizolida inibiu o OATP1B1 em ~30% com 30µM
Inibição da monoamina oxidase	A tedizolida é um inibidor reversível da MAO in vitro. No entanto, não é esperada qualquer interação ao comparar a IC50 e as esperadas exposições plasmáticas no homem. Não foi observado qualquer evidência da inibição da MAO-A nos estudos de Fase 1, concebidos especificamente para investigar o potencial desta interação
Agentes adrenérgicos	Foram realizados dois estudos cruzados controlados por placebo para avaliar o potencial de 200 mg de Fosfato de Tedizolida oral em estado estacionário, para potenciar as respostas pressoras à pseudoefedrina e tiramina em indivíduos saudáveis. Não foram observadas quaisquer alterações significativas na tensão arterial ou ritmo cardíaco com a pseudoefedrina. A dose média de tiramina necessária para provocar uma subida na tensão sistólica de ≥30 mmHg desde o ponto basal pré-dose foi de 325 mg de Fosfato de Tedizolida, comparativamente à dose de 425 mg de placebo. Não se espera que a administração de Fosfato de Tedizolida com alimentos ricos em tiramina (isto é, contendo níveis de tiramina de aproximadamente 100 mg) obtenha uma resposta pressora
Agentes serotoninérgicos	Os efeitos serotoninérgicos com doses de Fosfato de Tedizolida até 30 vezes superiores à dose humana equivalente não diferiram do controlo do veículo num modelo com ratinhos, que previu a atividade serotoninérgica do cérebro. Há dados limitados nos doentes sobre a interação entre agentes serotoninérgicos e o Fosfato de Tedizolida. Em estudos de Fase 3, os indivíduos que estavam a tomar agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), antidepressivos tricíclicos e agonistas (triptanos) do recetor da 5-hidroxitriptamina (5-HT1), meperidina ou buspirona, foram excluídos

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com o Fosfato de Tedizolida.

A administração oral e intravenosa repetida de Fosfato de Tedizolida em ratos, em estudos toxicológicos de 1-mês e 3-meses, produziu uma hipocelularidade (mieloide, eritroide e megacariocítica) da medula óssea dependente da dose e do tempo, com uma redução associada no número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas em circulação. Estes efeitos mostraram sinais de reversibilidade e ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC) ≥6-vezes superior à exposição plasmática associada à dose terapêutica humana. Num estudo de imunotoxicologia de 1-mês realizado em ratos, a administração oral repetida de Fosfato de Tedizolida demonstrou que reduzia significativamente as células B esplénicas e as células T, assim como reduzia os tituladores plasmáticos de IgG. Estes efeitos ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC) ≥3-vezes superior à esperada exposição plasmática humana associada à dose terapêutica.

Foi realizado um estudo especial de neuropatologia em ratos Long Evans pigmentados, tratados diariamente com Fosfato de Tedizolida até 9 meses. Este estudo utilizou avaliação morfológica sensível de tecido do sistema nervoso central e periférico submetido a fixação por perfusão. Nenhum sinal de neurotoxicidade, incluindo alterações neurocomportamentais ou neuropatia ótica ou periférica, esteve associado à tedizolida após 1, 3, 6 ou 9 meses de administração oral, até doses com níveis de exposição plasmática (AUC) até 8 vezes superior à esperada exposição plasmática humana com a dose terapêutica oral.

O Fosfato de Tedizolida teve resultados negativos no que diz respeito à genotoxicidade em todos os ensaios in vitro (mutação inversa bacteriana [Ames], aberração cromossómica das células do pulmão do hamster chinês [CHL]) e em todos os testes in vivo (micronúcleo em medula óssea dos ratos, síntese espontânea do ADN do fígado do rato). A tedizolida, gerada a partir do Fosfato de Tedizolida após ativação metabólica (in vitro e in vivo), também foi testada em termos de genotoxicidade. A tedizolida obteve resultados positivos num teste de aberração cromossómica de células de CHL in vitro, mas teve resultados negativos noutros ensaios in vitro (Ames, mutagenicidade do linfoma do ratinho) e in vivo num ensaio de micronúcleo em medula óssea do ratinho.

O Fosfato de Tedizolida não teve quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade ou desempenho reprodutivo dos ratos machos, incluindo na espermatogénese com doses orais até à dose máxima testada de 50 mg/kg/dia, ou nos ratos fêmeas adultos com doses orais até dose máxima testada de 15 mg/kg/dia. Estes níveis posológicos equivalem a margens de exposição de ≥5,3 vezes para os machos e ≥4,2 vezes para as fêmeas, relativamente aos níveis plasmáticos da tedizolida AUC_0-24 com doses terapêuticas orais para o ser humano.

Os estudos de desenvolvimento embriofetal nos ratinhos e ratos não demonstraram sinais de um efeito teratogénico com níveis de exposição 4-e 6-vezes superiores, respetivamente, ao esperado nos humanos. Em estudos embriofetais, o Fosfato de Tedizolida demonstrou produzir toxicidades no desenvolvimento fetal em ratinhos e ratos.

Os efeitos do desenvolvimento fetal que ocorreram nos ratinhos, na ausência de toxicidade materna, incluíram pesos fetais reduzidos e um aumento da incidência de fusão da cartilagem costal (uma exacerbação da predisposição genética normal para as variações esternais na estirpe CD-1 dos ratinhos) com a dose elevada de 25 mg/kg/dia (quatro vezes o nível de exposição humana calculado com base na AUC). Nos ratos, foram observados pesos fetais reduzidos e um aumento das variações esqueléticas, incluindo ossificação reduzida das estérnebras, vértebras e crânio, com a dose elevada de 15 mg/kg/dia (6 vezes a exposição humana calculada com base nas AUCs), e foram associados a toxicidade materna (redução do peso maternal).

Os níveis de efeitos adversos não observados (NOAELs) para a toxicidade fetal nos ratinhos (5 mg/kg/dia), assim como a toxicidade materna e fetal nos ratos (2,5 mg/kg/dia) foram associados aos valores da área sob a curva (AUC) da tedizolida no plasma, aproximadamente equivalentes ao valor de AUC da tedizolida associado à dose terapêutica humana administrada por via oral.

A tedizolida é excretada para o leite de ratos lactentes, e as concentrações observadas são similares às concentrações no plasma materno.

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características físicas

Comprimido revestido por película amarelo, oval (13,8 mm de comprimento por 7,4 mm de largura) com a impressão “TZD” na face anversa e ‘200’ na face reversa.