Resultados de Eficácia
Cápsula/Solução injetável
Transplante Hepático
A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina.
Em um estudo envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em Tacrolimo, enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este estudo clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos).
Em um segundo estudo clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do tumor hepático primário.
A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo foi equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral dos pacientes (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e de 78% no estudo europeu.
A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo de intravenosa para oral foi de 2 dias.
Devido à natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.
Transplante Renal
Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em Tacrolimo após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do estudo.
Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em Tacrolimo, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina.
A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo.
Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente.
Transplante cardíaco
Dois estudos clínicos comparativos, abertos, randomizados avaliaram a eficácia e segurança da imunossupressão baseada no uso de Tacrolimo e ciclosporina em transplante cardíaco ortotópico primário. Em um estudo clínico conduzido na Europa, 314 pacientes receberam um regime de indução de anticorpos, corticosteroides e azatioprina em combinação com Tacrolimo ou ciclosporina modificada por 18 meses. Em um estudo clínico de 3 braços conduzido nos EUA, 331 pacientes receberam corticosteroides e Tacrolimo mais sirolimo, Tacrolimo mais micofenolato de mofetila (MMF) ou ciclosporina modificada mais MMF por 1 ano.
No estudo clínico europeu, a sobrevida paciente/enxerto aos 18 meses após o transplante foi semelhante entre os grupos de tratamento, 92% no grupo de Tacrolimo e 90% no grupo da ciclosporina. No estudo clínico dos EUA, a sobrevida do paciente e do enxerto aos 12 meses foi semelhante à sobrevida de 93% no grupo de Tacrolimo mais MMF e à sobrevida de 86% no grupo de ciclosporina modificada mais MMF.
No estudo clínico europeu, as concentrações mínimas de ciclosporina estiveram acima do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 100 a 200 ng/mL) no Dia 122 e acima de 32 a 68% dos pacientes do grupo de tratamento com ciclosporina, ao passo que as concentrações de Tacrolimo estiveram dentro do intervalo-alvo pré-definido (ou seja, 5 a 15 ng/mL) em 74 a 86% dos pacientes do grupo de tratamento com Tacrolimo. Os dados deste estudo europeu indicam que a partir da 1ª semana até os 3 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 8 a 20 ng/mL, e de 3 meses até 18 meses após o transplante, aproximadamente 80% dos pacientes mantiveram as concentrações mínimas entre 6 a 18 ng/mL.
O estudo clínico conduzido nos EUA apresentava um terceiro grupo com um regime de combinação de sirolimo, 2 mg por dia, e a dose total de Tacrolimo. Entretanto, este regime foi associado a risco maior de complicações de cicatrização de feridas, insuficiência renal, diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante, e essa combinação não é recomendada.
Cápsula de liberação prolongada
Pacientes adultos submetidos a transplante renal de novo
A eficácia e a segurança de Tacrolimo + micofenolato de mofetila (MMF) e corticosteroides (n = 214) foram comparadas com as de Tacrolimo + MMF + corticosteroides e ciclosporina + MMF + corticosteroides (n = 212) em um estudo clínico de Fase III multicêntrico, aberto, comparativo, randomizado, de não inferioridade em pacientes receptores de transplante renal de novo.
Os medicamentos do estudo foram administrados nas seguintes doses orais:
- Tacrolimo 0,075-0,10 mg/kg duas vezes ao dia;
- Tacrolimo 0,15-0,20 mg/kg uma vez ao dia pela manhã;
- Ciclosporina 4-5 mg/kg duas vezes ao dia.
MMF foi administrado de acordo com a recomendação contida na bula do produto. O esquema posológico desses imunossupressores foi ajustado com base na evidência clínica de eficácia, segurança e/ou concentrações mínimas em sangue total. Os pacientes receberam duas doses intravenosas de 20 mg de basiliximabe como terapia de indução.
A falha de eficácia abrangeu um resultado ampliado para qualquer paciente que faleceu, apresentou perda de enxerto (retorno à diálise > 30 dias pós-tratamento ou retransplante), apresentou rejeição aguda comprovada por biópsia ou para quem teve perda de seguimento. As taxas de falha de eficácia em 1 ano foram similares entre os grupos de tratamento.
Falha de eficácia em pacientes de transplante renal de novo em 1 ano
| |
Tacrolimo / MMF
(n = 214) |
Tacrolimo /MMF
(n = 212) |
Ciclosporina/MMF
(n = 212)
|
|
Falha de eficácia
|
14,0% |
15,1% |
17,0%
|
|
Diferença de tratamento
|
-3,0% |
-1,9% |
|
|
95,2% IC
|
-9,9% , 4,0% |
-9,8% , 5,2% |
|
IC = intervalo de confiança. As diferenças de tratamento são relativas ao grupo tratado com ciclosporina (Tacrolimo menos ciclosporina; Tacrolimo menos ciclosporina). MMF=micofenolato de mofetila.
Sobrevida do paciente e do enxerto em pacientes receptores de transplante renal de novo em 1 ano após o transplante
| |
Tacrolimo / MMF
(n=214) |
Tacrolimo / MMF
(n=212) |
Ciclosporina / MMF
(n=212)
|
|
Sobrevida do paciente
|
98,6% |
95,7% |
97,6%
|
|
Diferença estimada por Kaplan Meier
|
1,0% |
-1,9% |
|
|
95% IC
|
-1,6% , 3,6% |
-5,3% , 1,5% |
|
|
Sobrevida do enxerto
|
96,7% |
92,9% |
95,7%
|
|
Diferença estimada por Kaplan Meier
|
1,0% |
-2,9% |
|
|
95% IC
|
-2,7% , 4,6% |
-7,3% , 1,6% |
|
IC = intervalo de confiança As diferenças de tratamento estimadas por Kaplan Meier são relativas ao grupo tratado com ciclosporina (Tacrolimo menos ciclosporina; Tacrolimo menos ciclosporina). Dados corrigidos no momento do último acompanhamento.
Função renal em pacientes receptores de transplante renal de novo aos 6 e 12 meses após o transplante
| |
Tacrolimo / MMF
(n = 214) |
Tacrolimo / MMF
(n=212) |
Ciclosporina / MMF
(n=212) |
Valor P |
| Tacrolimo versus ciclosporina |
Tacrolimo versus ciclosporina
|
|
Falha do tratamento
|
14,5% |
15,6% |
28,8% |
< 0,001 |
0,001
|
|
Mudança devida a falha do tratamento
|
4,7% |
2,8% |
18,4% |
< 0,001 |
< 0,001
|
| Descontinuação do tratamento |
|
Evento adverso
|
8,9% |
10,8% |
17,5% |
0,010 |
0,069
|
|
Não adesão
|
0,9% |
1,9% |
2,4% |
0,283 |
1,000
|
|
Rejeição
|
0,5% |
0 |
7,5% |
< 0,001 |
< 0,001
|
Falha do tratamento = descontinuação do medicamento do estudo por qualquer razão.
Pacientes adultos submetidos a transplante hepático de novo
Um estudo europeu de Fase II, multicêntrico, aberto, randomizado, para avaliação da eficácia e segurança de Tacrolimo (n = 67) em comparação com Tacrolimo (n = 62) foi conduzido em pacientes adultos receptores de transplante hepático de novo. Os dados comparativos de eficácia 6 semanas após o transplante são apresentados na tabela abaixo.
| - |
Tacrolimo
(n = 62) |
Tacrolimo
(n = 67)
|
|
Sobrevida do paciente
|
98,1% |
98,4%
|
|
Sobrevida do enxerto
|
93,3% |
96,9%
|
|
Livre de rejeição aguda confirmada por biópsia
|
68,8% |
70,1%
|
Pacientes submetidos a transplante cardíaco
Estudo FG-506-15-02
Um estudo clínico Fase II, aberto, multicêntrico (FG-506-15-02) avaliou a farmacocinética, segurança e tolerabilidade do Tacrolimo em pacientes estáveis submetidos a transplante cardíaco, convertidos de um esquema de imunossupressão baseado em Tacrolimo para um regime de imunossupressão baseado no uso de Tacrolimo de liberação modificada, Tacrolimo.
O grupo de farmacocinética avaliável foi composto por 45/85 (52,9%) pacientes (6 do sexo feminino), com idades entre 30 e 65 anos, que receberam todas as doses da medicação de estudo e forneceram cinco perfis de farmacocinética avaliáveis.
Um grupo adicional de 14 pacientes que apresentavam cinco perfis de farmacocinética avaliáveis e que tiveram ajustes de dose durante a fase do estudo de farmacocinética (mas não dentro de 3 dias antes de um perfil de farmacocinética) foram adicionados ao grupo de pacientes de farmacocinética avaliável para formar um grupo estendido de farmacocinética (59/85 [69,4%] pacientes).
Houve um período de triagem de aproximadamente 2 semanas, durante o qual os pacientes receberam uma dose estável de Tacrolimo, mantendo as concentrações de Tacrolimo no sangue total em uma faixa terapeutica adequada. No Dia 1, este regime de Tacrolimo duas vezes por dia foi substituído por um regime de Tacrolimo duas vezes por dia (como medicação do estudo). No Dia 8, o tratamento foi convertido para um regime de Tacrolimo uma vez ao dia, em uma base 1:1 (mg: mg) por 4 semanas.
No grupo estendido de farmacocinética, a dose média de Tacrolimo foi de 0,065 mg/kg/dia , tendo sido aumentada após a conversão para Tacrolimo para 0,069 mg/kg/dia no Dia 21. Durante administração de Tacrolimo, 18/59 pacientes (30,5%) tiveram ajustes de dose (17 pacientes tiveram aumentos de dose e 1 paciente teve uma diminuição na dose).
Para o grupo de farmacocinética avaliável (N = 45), a AUC0-24 de Tacrolimo foi comparável entre Tacrolimo e Tacrolimo, com um intervalo de confiança de 90% para (AUC0-24), estando dentro do intervalo de equivalência de 80% a 125%. Houve uma boa correlação entre a AUC0-24 e a C24 para Tacrolimo e Tacrolimo (r = 0,94 e r = 0,91, respectivamente). A variação inter e intra-sujeitos para (AUC0-24) foi semelhante para ambos Tacrolimo e Tacrolimo.
No grupo estendido de farmacocinética, os valores de AUC0-24 observados e de dose normalizada de Tacrolimo foram comparáveis entre Tacrolimo e Tacrolimo, com intervalos de confiança de 90% para (AUC0-24), contidos em um intervalo de equivalência de 80% a 125%.
Após o término do estudo, os pacientes que receberam Tacrolimo estavam aptos a participar do Estudo FG-506-14-02 de modo a capturar dados de eficácia e segurança para Tacrolimo em uma base contínua. Não houve perda do enxerto, morte de pacientes ou episódios de rejeição aguda durante o período de tratamento farmacocinético de 5 semanas.
Estudo FG-506-14-02
Um estudo Fase III, multicêntrico, aberto, prospectivo, de braço único (FG-506-14-02) avaliou a eficácia e segurança de longo prazo em pacientes receptores de transplante que participaram anteriormente de um dos estudos Fase II farmacocinéticos de Tacrolimo e receberam pelo menos uma dose de Tacrolimo.
Esta análise interina de 1 ano fornece dados sobre pacientes de Tacrolimo em estudos de conversão de Fase II em transplante renal (FG506E-12-02; N = 67) e transplante cardíaco (FG-506-15-02; N = 79) e em estudos Fase II de transplante renal de novo (FG-506E-12-01; n = 47) e de transplante hepático de novo (FG-506-11-01; N = 47). Os desfechos primários foram a sobrevida do paciente e do enxerto. A perda do enxerto foi definida como o re-transplante ou morte; para o transplante renal também foi definida como a nefrectomia ou retorno à diálise de longo prazo. O desfecho secundário de eficácia foi a incidência e tempo para o primeiro episódio de rejeição aguda comprovada por biópsia.
A perda do enxerto foi relatada por 5/240 (2,1%) dos pacientes durante a análise interina de 1º ano. A taxa estimada de sobrevida do enxerto de Kaplan-Meier foi acima de 95% em todos os períodos e para pacientes de todos os estudos anteriores. A taxa estimada de sobrevida de Kaplan-Meier para o paciente nos meses 10 a 12 do estudo esteve acima de 95% para todas as indicações de transplante. O maior número de rejeições agudas foi observado nos pacientes do estudo de novo e foram classificadas como episódios de rejeição aguda sensíveis a corticosteroides.
Estes episódios de rejeição aguda foram os primeiros relatados neste estudo, mas podem não representar necessariamente os primeiros episódios de rejeição aguda para esses pacientes após o transplante. Nos pacientes cardíacos de conversão, 1/4 dos episódios foram classificados como resistentes ao corticosteroide desde o episódio inicial até o final da análise interina de 1º ano. Nenhum episódio foi avaliado como grave e não houve episódios de rejeição aguda em pacientes renais de conversão. Todos os pacientes submetidos ao transplante renal e que participaram previamente do estudo de conversão FG-506E-12-02 permaneceram livres de rejeição aguda. A sobrevida estimada de Kaplan-Meier para a ausência de rejeições agudas comprovadas por biópsia esteve acima de 93% para todos os pacientes dos outros três estudos.
De modo geral, a eficácia manteve-se em relação aos pacientes, a sobrevida do enxerto e a prevenção de rejeição aguda confirmada por biopsia por até 2 anos após a conversão de Tacrolimo duas vezes ao dia para Tacrolimo, uma vez por dia.
Receptores de transplante convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada
Dados de estudos de Fase II abertos, comparativos, randomizados, mostraram que a conversão de Tacrolimo (duas vezes ao dia) para Tacrolimo (uma vez ao dia) foi feita de maneira segura em receptores de transplante hepático e renal, com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações apropriadas de Tacrolimo em sangue total. Para a maioria dos pacientes desses estudos, não foi necessário ajustar a dose no período inicial de conversão.
Sobrevida do paciente e do enxerto em receptores estáveis 1 ou 2 anos após a conversão de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada
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Sobrevida do paciente |
Sobrevida do enxerto
|
|
Estudo americano de transplante renal em adultos (1 ano)
|
100% |
98,5%
|
|
Estudo americano de transplante renal em adultos (2 anos)
|
97,0% |
97,0%
|
|
Estudo americano de transplante hepático em adultos (2 anos)
|
98,1% |
98,1%
|
|
Estudo americano de transplante renal em pacientes pediátricos (1 ano)
|
100% |
100%
|
Estimativas de Kaplan-Meier.
Não houve perda do enxerto devido à rejeição nesses estudos de conversão em transplante renal e hepático.
Os resultados do estudo de conversão demonstram que a conversão de um regime de imunossupressão de Tacrolimo para Tacrolimo em uma base 1:1 (mg:mg) foi realizada em pacientes adultos submetidos aos transplantes renal, hepático e cardíaco sem qualquer aumento na incidência de rejeição aguda, perda do enxerto ou efeitos sobre a taxa de sobrevida do paciente. O acompanhamento a longo-prazo dos pacientes nos estudos de conversão (até 2 anos) confirma que a sobrevida do enxerto e do paciente com Tacrolimo foi consistente ao longo dos estudos de conversão, em um intervalo de 97% a 100%.
Pomada
A segurança e eficácia de Tacrolimo foram verificadas em mais de 18.500 pacientes, tratados com Tacrolimo pomada, em estudos clínicos de Fase I a III. Os dados dos seis maiores estudos estão aqui apresentados.
Em um estudo clínico, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de 6 meses, a pomada de Tacrolimo 0,1% foi administrada duas vezes ao dia em adultos com dermatite atópica moderada a grave e comparado com um regime baseado em corticosteroide tópico (butirato de hidrocortisona 0,1% pomada no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% pomada na face e pescoço).
O desfecho primário foi a taxa de resposta no mês 3 definida como a proporção de pacientes com, ao menos, 60% de melhora no mEASI (Modified Eczema Area and Severity Index - Índice Modificado de Gravidade e Área de Eczema) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta do grupo de Tacrolimo 0,1% (71,6%) foi significativamente maior do que no grupo tratado com regime baseado em corticosteroide tópico (50,8%; p < 0,001; Tabela 1). A taxa de resposta no mês 6 foi comparável aos resultados no mês 3.
Tabela 1. Eficácia no mês 3
| |
Regime de corticosteroide tópico § (N = 485) |
Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (N = 487)
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|
Taxa de resposta de ≥ 60% de melhora na mEASI (desfecho primário) §§
|
50,8% |
71,6%
|
|
Melhora de ≥ 90% na avaliação médica global
|
28,5% |
47,7%
|
§ Regime de corticosteroide tópico = butirato de hidrocortisona 0,1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço.
§§ Valores maiores = melhor resposta.
A incidência e natureza da maioria dos eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos tratados.
Queimação na pele, herpes simples, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade da pele após ingestão de álcool), afinamento da pele, hiperestesia, dermatite fúngica ou acne, ocorreram com mais frequência no grupo tratado com Tacrolimo. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em nenhum grupo tratado por este estudo.
No segundo estudo, crianças com 2 a 15 anos com dermatite atópica moderada a grave, receberam o tratamento 2 vezes ao dia, por 3 semanas, com pomada de Tacrolimo 0,03%, pomada de Tacrolimo 0,1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O desfecho primário foi a área sobre a curva (ASC) do mEASI como uma média de porcentagem de linha de base sobre todo o período de tratamento. Os resultados deste estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, mostraram que Tacrolimo pomada, 0,03% e 0,1%, foi significativamente mais efetivo (p < 0,001 para ambos) que acetato de hidrocortisona 1% pomada (Tabela 2).
Tabela 2. Eficácia na semana 3
| |
Acetato de hidrocortisona 1% (N = 185) |
Tacrolimo (substância ativa) 0,03% (N = 189)
|
Tacrolimo (substância ativa) 0,1% (N = 186)
|
|
Mediana de mEASI como porcentagem de linha de base de ASC (desfecho primário) §
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64,0% |
44,8% |
39,8%
|
|
Melhora ≥ 90% na avaliação médica global
|
15,7% |
38,5% |
48,4%
|
§ Valores menores = melhor resposta.
A incidência de queimação local na pele foi maior nos grupos tratados com Tacrolimo do que nos grupos tratados com hidrocortisona. O prurido foi reduzido ao longo do tempo no grupo tratado com Tacrolimo, mas não no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.
A proposta do terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, foi para a avaliação de segurança e eficácia de Tacrolimo pomada 0,03% aplicada uma ou duas vezes ao dia em relação à administração de duas vezes ao dia de acetato de hidrocortisona pomada 1% em crianças com dermatite atópica grave a moderada.
A duração do tratamento foi de até 3 semanas.
O desfecho primário foi definido como a porcentagem de diminuição de mEASI desde a linha de base até o final do tratamento. Uma melhora estatisticamente significante foi verificada para Tacrolimo pomada 0,03% uma e duas vezes ao dia comparado com acetato de hidrocortisona pomada duas vezes ao dia (p < 0,001 para ambos). Tratamento duas vezes ao dia com Tacrolimo pomada 0,03% foi mais eficaz que a administração uma vez ao dia. A incidência de queimação local na pele foi maior no grupo tratado com Tacrolimo do que no grupo tratado com hidrocortisona. Não houve mudanças clínicas relevantes nos valores laboratoriais ou sinais vitais nos grupos tratados ao longo do estudo clínico.
No quarto estudo, aproximadamente 800 pacientes (idade ≥ 2 anos) receberam Tacrolimo pomada 0,1% intermitentemente ou continuamente em um estudo de segurança de longa duração, aberto, por até 4 anos, com 300 pacientes recebendo o tratamento por, ao menos, 3 anos e 79 pacientes recebendo o tratamento por um período mínimo de 42 meses. Baseada nas alterações da linha de base no escore EASI e área de superfície corporal afetada, pacientes independentemente da idade apresentaram melhora em sua dermatite atópica em todos os pontos de tempo subsequentes. Além disso, não houve nenhuma evidência de perda de eficácia durante o estudo clínico. A incidência geral de eventos adversos tendeu a diminuição ao longo do estudo para todos os pacientes, independente da idade. Os 3 efeitos adversos mais comuns relatados foram sintomas de gripe (resfriado, calafrio, influenza, aumento da infecção respiratória, etc.), prurido e queimação na pele.
Nenhum efeito adverso não relatado anteriormente em estudos prévios e/ou de curta duração foi observado neste estudo de longa duração.
A eficácia e segurança de Tacrolimo pomada em tratamento de manutenção da dermatite atópica leve à grave foram verificadas em 524 pacientes em dois estudos clínicos multicêntricos de Fase III, de desenho similar, um em pacientes adultos (≥ 16 anos) e outro em pacientes pediátricos (2 - 15 anos). Em ambos os estudos, pacientes com doença ativa entraram em um período de tratamento aberto (OLP) durante o qual foram tratadas as lesões com Tacrolimo pomada duas vezes ao dia até a melhora ser evidenciada em um escore prédefinido (Avaliação Global do Investigador – IGA ≤ 2, isto é, desapareceu, quase desapareceu ou área levemente afetada) por um máximo de 6 semanas.
Depois disso, os pacientes entraram em um período de controle da patologia (DCP), duplo-cego, por até 12 meses. Os pacientes foram randomizados para receber Tacrolimo pomada (adultos 0,1%; crianças 0,03%) ou placebo, duas vezes por semana, às segundas e quintas-feiras. Se uma exacerbação da doença ocorresse, os pacientes eram tratados com Tacrolimo pomada duas vezes ao dia por um máximo de 6 semanas até que o escore de IGA retornasse a ≤ 2.
O desfecho primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da patologia (DE) que necessitaram de uma “intervenção terapêutica substancial” durante o DCP, definida como uma exacerbação com um IGA de 3 - 5 (isto é, patologia moderada, grave e muito grave), no primeiro dia de surto e que necessitaram de mais de 7 dias de tratamento.
Ambos os estudos mostraram significante benefício com o tratamento duas vezes por semana com Tacrolimo pomada com relação aos desfechos primários e secundários por um período de 12 meses (Tabela 3). Nenhum efeito adverso não relatado previamente foi observado nestes estudos.
Tabela 3. Eficácia
| |
Adultos ≥ 16 anos |
Crianças de 2-15 anos |
Tacrolimo (substância ativa)
0,1% 2x por semana
(N = 116)
|
Placebo 2x
por semana
(N = 108) |
Tacrolimo (substância ativa)
0,03% 2x
por semana
(N = 125)
|
Placebo 2x
por semana
(N = 125) |
Mediana do número de DEs que
necessitaram de intervenção
substancial ajustados por tempo ao
risco (% de pacientes sem DE
necessitando de intervenção
substancial) |
0 (56,9%) |
3 (29,6%) |
0 (50,4%) |
2 (29,6%) |
Mediana do tempo para o primeiro
DE necessitando de intervenção
substancial |
> 365 dias |
28 dias |
295 dias |
56 dias |
Mediana do número de DEs
ajustadas por tempo ao risco (% de
pacientes sem nenhum período DE) |
0,9 (48,3%) |
5,3 (1,4%) |
1 (40,8%) |
3 (21,6%) |
| Mediana do tempo ao primeiro DE |
142 dias |
15 dias |
173 dias |
38 dias |
Porcentagem média (SD) de dias de
tratamento de DE |
12,3 (20,9) |
31,5 (27,4) |
13,9 (20,7) |
25,2 (25,9) |
DE: Exacerbação da patologia.
P < 0,001 em favor de Tacrolimo pomada 0,1% (adultos) e 0,03% (crianças) para os desfechos primários e secundários.
Características Farmacológicas
Cápsula/Solução injetável
Propriedades Farmacodinâmicas
O Tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.
Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.
Mecanismo de ação
A nível molecular, os efeitos do Tacrolimo parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição do conjunto de genes que regulam a produção de linfocinas.
Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.
Em particular, o Tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.
Propriedades Farmacocinéticas
A atividade do Tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos (Média ± DP) do Tacrolimo foram determinados após administração intravenosa (IV) e oral (VO) em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco.
Parâmetros Farmacocinéticos de Tacrolimo (média ± DP) em pacientes e indivíduos saudáveis
|
População
|
N |
Via de administração (dose) |
Parâmetros (Média ± DPk ) |
|
Cmáx (ng/mL)
|
Tmáx (h) |
AUC (ng•h/mL) |
t1/2 (h) |
CI (L/h/kg) |
V (L/kg)
|
|
Voluntários sadios
|
8 |
IV
(0,025 mg/kg/4h) |
a |
a |
598b ± 125 |
34,2 ± 7,7 |
0,040 ± 0,009 |
1,91 ± 0,31
|
| 16 |
VO
(5 mg) |
29,7 ± 7,2 |
1,6 ± 0,7 |
243c ± 73 |
34,8 ± 11,4 |
0,041d ± 0,008 |
1,94d ± 0,53
|
|
Receptores de transplante renal
|
26 |
IV
(0,02 mg/kg/12h) |
a |
a |
294e ± 262 |
18,8 ±16,7 |
0,083 ± 0,050 |
1,41 ± 0,66
|
VO
(0,2 mg/kg/dia) |
19,2 ± 10,3 |
3,0 |
203e ± 42 |
f |
f |
f |
VO
(0,3 mg/kg/dia) |
24,2 ± 15,8 |
1,5 |
288 ± 93*** |
f |
f |
f |
|
Receptores de transplante hepático
|
17 |
IV
(0,05 mg/kg/12h) |
a |
a |
3300e ± 2130 |
11,7 ± 3,9 |
0,053 ± 0,017 |
0,85 ± 0,30
|
VO
(0,3 mg/kg/dia) |
68,5 ± 30,0 |
2,3 ± 1,5 |
519e ± 179 |
f |
f |
f |
|
Receptores de transplante cardíaco
|
11 |
IV
(0,01 mg/kg/dia coo infusão contínua) |
a |
a |
954g ± 334 |
23,6 ± 9.22 |
0,051 ± 0,015 |
f |
| 11 |
VO
(0,075 mg/kg/dia) |
14,7 ± 7,79 |
2,1 [0,5 – 6,0] i
|
82,7j ± 63,2 |
a |
f |
f |
| 14 |
VO
(0,15 mg/kg/dia) |
24,5 ± 13,7 |
1,5 [0,4 – 4,0] i
|
142j ± 116 |
a |
f |
f |
aNão aplicável.
bAUC0-120.
cAUC0-72.
dCorrigido para biodisponibilidade individual.
eAUC0-inf.
fNão aplicável.
gAUC0-t.
hDeterminado após a primeira dose.
iMediana [intervalo].
jAUC0-12.
kDP = desvio padrão - Não aplicável.
Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo.
Absorção
No homem, o Tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.
Após a administração oral de Tacrolimo cápsulas, as concentrações máximas (Cmáx) de Tacrolimo no sangue são atingidas em cerca de 1 - 3 horas. Em alguns pacientes, o Tacrolimo parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do Tacrolimo varia entre 20% - 25%.
Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de Tacrolimo foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes.
Em voluntários sadios, as cápsulas Tacrolimo 0,5 mg, Tacrolimo 1 mg e Tacrolimo 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.
A taxa e extensão da absorção de Tacrolimo é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do Tacrolimo, e este efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado.
Em pacientes estáveis submetidos a transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de Tacrolimo foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da Cmáx (50%) e um aumento do tmáx (173%) no sangue total foram evidentes.
Em um estudo com pacientes estáveis submetidos a transplante renal e que receberam Tacrolimo imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da Cmáx (15 a 38%), e um aumento do tmáx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes.
A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo foi de 23 ± 9% nos pacientes adultos submetidos a transplante cardíaco (N = 11) e de 18 ± 5% em voluntários saudáveis (N =16). Em 25 pacientes submetidos a transplante cardíaco, em um intervalo de concentração de 2 a 24 ng/mL, o coeficiente de correlação foi de 0,89 após uma dose oral de 0,075 ou 0,15 mg/kg/dia no estado de equilíbrio.
O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo.
Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.
Distribuição e eliminação
No homem, a distribuição de Tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
Na circulação sistêmica, o Tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.
No plasma, o Tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.
O Tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.
O Tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos a transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.
Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
A meia-vida do Tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.
Em pacientes adultos e pediátricos submetidos a transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes.
Metabolismo e Biotransformação
Tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. Tacrolimo é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo.
Excreção
Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes.
Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.
Dados Pré-clínicos de Segurança
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo.
Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada a doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento.
Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da da redução da motilidade dos espermatozoides.
Populações especiais
Pacientes Pediátricos
A farmacocinética de Tacrolimo, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.
Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a Cmáx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%.
Após a administração de Tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo.
A farmacocinética de Tacrolimo também foi estudada em pacientes submetidos a transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos.
Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e Cmáx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56%).
Pacientes com Insuficiência Hepática e Renal
As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo, após administração única em pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na tabela abaixo.
Farmacocinética em Pacientes com Insuficiência Renal e Hepática
|
População (n° de pacientes)
|
Dose |
AUC0-t (ng•h/mL) |
t1/2 (h) |
V (L/kg) |
CI (L/h/kg)
|
|
Insuficiência renal
(n=12)
|
0,02 mg/kg/4h IV |
393 ± 123 (t=60 h) |
26,3 ± 9,2 |
1,07 ± 0,20 |
0,038 ± 0,014
|
|
Insuficiência hepática moderada
(n=6)
|
0,02 mg/kg/4h IV |
367 ± 107 (t=72 h) |
60,6 ± 43,8
Intervalo 27,8-141 |
3,1 ± 1,6 |
0,042 ± 0,02
|
| 7,7 mg VO |
488 ± 320 (t=72 h) |
66,1 ± 44,8
Intervalo 29,5-138 |
3,7 ± 4,7a
|
0,034 ± 0,019a
|
|
Insuficiência hepática grave
(n=6, IV)
|
0,02 mg/kg/4h IV
(n=2) |
762 ± 204 (t=120 h) |
198 ± 158
Intervalo: 81-436 |
3,9 ± 1,0 |
0,017 ± 0,013
|
0,01 mg/kg/8h IV
(n=4) |
289 ± 117 (t=144 h) |
|
(n=5, VO)b
|
8 mg VO
(n=1) |
658 (t=120 h) |
119 ± 35 Intervalo: 85-178 |
3,1 ± 3,4a
|
0,016 ± 0,011a
|
5 mg VO a
(n=4) |
533 ± 156 (t=144 h) |
4 mg VO
(n=1) |
acorrigida para biodisponibilidade.
b1 paciente não recebeu a dose por via oral.
IV: intravenosa.
VO: via oral.
Pacientes com Insuficiência Renal
A farmacocinética do Tacrolimo após a administração de dose única intravenosa foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.
A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.
Pacientes com Insuficiência Hepática
A farmacocinética do Tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.
A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.
Raça
A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, a Cmáx média (± DP) de Tacrolimo em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e em latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).
A AUC0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) que em caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).
A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que em caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).
Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).
Uma comparação retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos submetidos a transplante de rim indicou que os pacientes negros necessitavam de doses mais elevadas de Tacrolimo para atingirem concentrações mínimas semelhantes.
Sexo
Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo. No entanto, não se observou diferença na dosagem por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios e em pacientes receptores de transplante renal, hepático e cardíaco indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.
Cápsula de liberação prolongada
Propriedades Farmacodinâmicas
O Tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros.
Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro.
Mecanismo de ação
A nível molecular, os efeitos do Tacrolimo parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindo-a, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição do conjunto de genes que regulam a produção de linfocinas.
Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo.
Em particular, o Tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são os principais responsáveis pela rejeição do enxerto. O Tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfocinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2.
Propriedades Farmacocinéticas
Transplantes de Rim e Fígado
A atividade do Tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo foram determinados após administração oral de Tacrolimo em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático.
Tacrolimo - Parâmetros farmacocinéticos
|
População
|
N |
Dose1 |
Dias2 |
Parâmetros farmacocinéticos |
| Cmáx 4 (ng/mL) |
tmáx3 (h) |
AUC0-244 (ng.h/mL
|
|
Voluntários sadios
|
24 |
4 mg |
Dia 1 |
6,2 |
2,0 |
74,3
|
| Dia 10 |
11,6 |
2,0 |
155,0
|
|
Pacientes adultos – transplante renal de novo
|
34 |
0,19 mg/kg |
Dia 1 |
18,2 |
3,0 |
231,9
|
| 0,20 mg/kg |
Dia 14 |
29,9 |
2,0 |
363,9
|
|
Pacientes adultos- conversão - transplante renal
|
66 |
5,8 mg |
Dia 1 |
14,8 |
2,0 |
204,6
|
| 6,1 mg |
Dia 14 |
14,2 |
2,0 |
197,6
|
|
Pacientes adultos – transplante hepático de novo
|
45 |
0,12 mg/kg |
Dia 1 |
10,6 |
4,0 |
146,0
|
| 0,22 mg/kg |
Dia 14 |
25,7 |
2,0 |
324,2
|
|
Pacientes adultos- conversão - transplante hepático
|
62 |
5,2 mg |
Dia 14 |
13,3 |
2,0 |
184,0
|
|
Pacientes pediátricos - conversão – transplante hepático
|
18 |
5,4 mg |
Dia 7 |
15,2 |
2,0 |
193,0
|
1Dose média diária uma vez ao dia (pacientes transplantados) ou dose real administrada (voluntários sadios).
2Dia do tratamento com Tacrolimo.
3Média.
4Médias aritméticas.
Conversão = conversão (1:1, mg:mg) de Tacrolimo para Tacrolimo com base na dose total diária.
Houve uma acentuada redução da variabilidade intra-sujeitos para a exposição (AUC0-24) em pacientes negros receptores de transplante renal em estado de equilíbrio, após a conversão de Tacrolimo (% coeficiente de variação; % CV = 25,4%) para Tacrolimo (% CV = 12,2%).
Em pacientes brancos receptores de transplante renal, a variabilidade intra-sujeitos para a exposição no estado equilíbrio foi similar após a conversão de Tacrolimo (% CV = 12,2%) para Tacrolimo (% CV = 14,1%).
Devido à variabilidade inter-sujeitos na farmacocinética do Tacrolimo, é necessária a individualização da posologia para a otimização da terapia. Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total, e não as concentrações plasmáticas, representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do Tacrolimo.
Transplante cardíaco
Um estudo avaliou os parâmetros farmacocinéticos em pacientes estáveis submetidos a transplante cardíaco e que foram convertidos de um esquema de imunossupressão com Tacrolimo para um regime com Tacrolimo. O estudo FG- 506-15-02 envolveu 85 pacientes adultos, dos quais 45 foram incluídos em um grupo avaliável de farmacocinética. Houve um período de triagem de aproximadamente duas semanas, durante o qual uma dose estável de Tacrolimo foi mantida por uma semana no estudo de medicação de Tacrolimo, e por 4 semanas no estudo de Tacrolimo. Durante a administração de Tacrolimo, 30% dos pacientes tiveram um ajuste de dose (aumento da dose em 17/18 pacientes). A AUC0-24 foi de 90,5% para Tacrolimo em comparação com Tacrolimo, com intervalos de confiança de 90% dentro dos critérios de equivalência. Houve boa correlação entre a AUC0-24 e a C24 para Tacrolimo e Tacrolimo.
Absorção
No homem, o Tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal.
Geralmente, o Tacrolimo disponível é rapidamente absorvido. Tacrolimo é uma formulação de liberação prolongada resultando em um perfil de absorção oral prolongado com um tempo médio para a concentração sanguínea máxima (Cmáx) de cerca de 2 horas (tmáx).
A absorção é variável e a biodisponibilidade oral média de Tacrolimo (investigada com a formulação de Tacrolimo) varia de 20% - 25% (a variação individual em pacientes adultos é de 6% - 43%).
A biodisponibilidade oral de Tacrolimo é foi reduzida quando administrado após uma refeição. Tanto a taxa e extensão da absorção de Tacrolimo foram reduzidas quando administrado com alimentos.
O fluxo biliar não influencia a absorção de Tacrolimo e, portanto, o tratamento com Tacrolimo pode iniciar-se por via oral.
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio de Tacrolimo. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica.
Em comparação com Tacrolimo, Tacrolimo mostrou um perfil de absorção oral prolongado. Ao longo dos estudos de transplantes renal, hepático e cardíaco, onde os adultos foram convertidos de Tacrolimo duas vezes por dia para Tacrolimo, a exposição sistêmica média de Tacrolimo foi de 5% e 11% mais baixa, mas os intervalos de confiança de 90% estiveram dentro dos limites de equivalência de 80% e 125%.
Efeito dos Alimentos
A presença de alimentos afeta a absorção do Tacrolimo. A taxa e a extensão de absorção são maiores sob condições de jejum. A administração de Tacrolimo em 24 voluntários sadios imediatamente após uma refeição rica em lipídios (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidrato e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a Cmáx, a AUCt e a AUCinf de Tacrolimo em aproximadamente 25%, comparado aos valores em jejum. O alimento atrasou a mediana do tmáx de 2 horas, no estado de jejum, para 4 horas no estado pós-prandial. Entretanto, a meia-vida terminal permaneceu 36 horas independente das condições de dosagem.
O período quando a refeição é consumida também afeta a biodisponibilidade do Tacrolimo. Quando Tacrolimo foi administrado em 24 voluntários sadios 1,5 horas após o consumo de um café da manhã rico em lipídios, a exposição de Tacrolimo diminuiu em aproximadamente 35%. A administração de Tacrolimo 1 hora antes de um café da manhã com alto teor de gordura diminuiu a exposição de Tacrolimo em aproximadamente 10%.
As cápsulas de Tacrolimo devem ser tomadas preferencialmente com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes das refeições ou 2 horas após as refeições.
Efeito Cronofarmacocinético
Em 23 indivíduos saudáveis, efeitos diurnos sobre a absorção de Tacrolimo foram observados. A administração noturna de Tacrolimo reduziu a AUCinf em 35% em relação à administração realizada pela manhã. As cápsulas de Tacrolimo devem ser tomadas de forma consistente, no mesmo horário todas as manhãs.
Receptores de transplante estáveis convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada
Em 20 voluntários sadios, a administração de uma suspensão aquosa de Tacrolimo foi associada a uma AUC0-inf 5% maior e a uma Cmáx 30% mais elevada do que a administração de cápsulas intactas. A administração de uma suspensão aquosa via sonda nasogástrica foi associada a uma AUC0-inf 17% menor e uma Cmáx 28% mais elevada do que as cápsulas intactas.
Pacientes receptores de transplante renal e hepático podem ser convertidos de Tacrolimo, duas vezes ao dia, para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada uma vez ao dia com base na dose total diária (1:1, mg : mg) para obter concentrações sanguíneas apropriadas de Tacrolimo.
Biodisponibilidade relativa (AUC0-24) em estado de equilíbrio em receptores de transplante estáveis convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada
|
População
|
N |
Tacrolimo / Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada |
IC 90%
|
|
Pacientes adultos de transplante renal
|
66 |
95,0% |
90,7%, 99,4%
|
|
Pacientes adultos de transplante hepático
|
62 |
88,8% |
85,4%, 92,3%
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Pacientes pediátricos de transplante hepático
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18 |
100,9% |
90,8%, 112,1%
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IC = intervalo de confiança A média dos quadrados mínimos dos parâmetros foi gerada por análise de variância (ANOVA). A razão da média dos quadrados mínimos da AUC0-24 e os intervalos de confiança de 90% consistem em valores transformados em logaritmos naturais (expressos como porcentagem) transformados novamente para escala linear. Para todos os estudos em adultos, os dados representam uma comparação de dois perfis no estado estacionário para cada fármaco.
Houve uma correlação forte entre a concentração mínima (Cmín) e a exposição (AUC0-24) após a administração de Tacrolimo em pacientes receptores de transplante de novo renal (r = 0,83) e hepático (r = 0,92), assim como na pós-conversão para Tacrolimo em receptores de transplante renal (r = 0,86) e hepático (r = 0,90).
Distribuição e eliminação
No homem, a distribuição de Tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
Na circulação sistêmica, o Tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1.
No plasma, o Tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida.
O Tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L.
A distribuição do Tacrolimo entre o sangue total e o plasma depende de vários fatores, tais como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas.
O Tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos a transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente.
Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos a transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de Tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
A meia-vida do Tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas.
Metabolismo e Biotransformação
Tacrolimo (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. Tacrolimo é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao Tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do Tacrolimo.
Excreção
Após a administração intravenosa e oral de Tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes.
Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de Tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o Tacrolimo é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação.
Dados Pré-clínicos de Segurança
Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o Tacrolimo causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de Tacrolimo.
Quando o Tacrolimo é administrado por via intravenosa como uma injeção rápida de infusão / bolus a uma dose de 0,1 a 1,0 mg / kg, observase um prolongamento do intervalo QTc em algumas espécies animais. Os picos de concentração sanguínea obtidos com estas doses foram superiores a 150 ng/mL, que é mais de 6 vezes superior ao pico médio de concentrações observado com Tacrolimo em transplantes clínicos.
Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que causam toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento foi prejudicada em doses tóxicas e a descendência apresentava reduzido peso de nascimento, viabilidade e crescimento.
Foi observado um efeito negativo do Tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de redução da contagem e da motilidade dos espermatozoides.
Populações especiais
Pacientes pediátricos
A farmacocinética de Tacrolimo, como Tacrolimo, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente.
Com base nos dados de 18 pacientes pediátricos estáveis submetidos a transplante hepático (com idade entre 5 e 13 anos) que foram convertidos de Tacrolimo para Tacrolimo, pacientes pediátricos transplantados hepáticos podem ser convertidos de Tacrolimo duas vezes ao dia para Tacrolimo uma vez ao dia, de acordo com a dose total diária (1:1, mg : mg) para atingir concentrações sanguíneas adequadas de Tacrolimo.
Após a administração de Tacrolimo, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de Tacrolimo.
Pacientes com insuficiência renal
A farmacocinética do Tacrolimo após a administração de dose única intravenosa de Tacrolimo foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 estavam em diálise, creatinina sérica de 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.
A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.
Pacientes com insuficiência hepática
A farmacocinética do Tacrolimo foi determinada em 6 pacientes com disfunção hepática leve (média do escore de Pugh: 6,2) após administrações de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de Tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais.
A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh: > 10). A depuração média foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática grave, independentemente da via de administração.
Raça
Pacientes negros podem necessitar de doses mais elevadas Tacrolimo para atingir concentrações mínimas semelhantes aos dos pacientes caucasianos.
A farmacocinética do Tacrolimo foi estudada após uma única administração intravenosa e oral de Tacrolimo aos seguintes voluntários sadios: 10 negros, 12 latino-americanos e 12 caucasianos. Não houve diferenças farmacocinéticas significativas entre os três grupos étnicos após uma infusão IV de 0,015 mg/kg por 4 horas. Entretanto, após uma única administração oral de 5 mg, o Cmáx médio (± DP) de Tacrolimo em negros (23,6 ± 12,1 ng / mL) foi significativamente menor do que em caucasianos (40,2 ± 12,6 ng / mL) e nos latino-americanos (36,2 ± 15,8 ng / mL) (p < 0,01).
A AUC0-inf média tendeu a ser menor em negros (203 ± 115 ng •h / mL) do que nos caucasianos (344 ± 186 ng • h / mL) e latino-americanos (274 ± 150 ng •h / mL).
A média da biodisponibilidade oral absoluta (F) (± DP) em negros (12 ± 4,5%) e latino-americanos (14 ± 7,4%) foi significativamente menor que nos caucasianos (19 ± 5,8%, p = 0,011).
Não houve diferença significativa na média do T1/2 terminal entre os três grupos étnicos (variação de aproximadamente 25 a 30 horas).
Sexo
Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na farmacocinética de Tacrolimo. No entanto, não se observou diferença na dosagem de Tacrolimo por sexo nos estudos clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático indica que não há diferenças relacionadas ao sexo.
Diabetes
Receptores de transplante renal e hepático, estáveis, que tinham diabetes ou foram diagnosticados com diabetes após o transplante e foram convertidos para Tacrolimo apresentavam razões das médias dos quadrados mínimos (Tacrolimo: Tacrolimo Cápsula de liberação prolongada) para AUC0-24 de 92,0% [90% IC: 84,8%, 99,7%] em receptores de transplante renal (n = 13) e de 85,4% [90% IC: 79,6%, 91,5%] em receptores de transplante hepático estáveis (n = 23).
Pomada
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: outros dermatológicos.
Código ATC: D11AH01.
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O mecanismo de ação de Tacrolimo em dermatite atópica não está completamente elucidado. Embora as características que seguem tenham sido observadas, a significância clínica destas observações na dermatite atópica ainda é desconhecida.
Pela ligação com uma imunofilina citoplasmática específica (FKBP12), Tacrolimo inibe a rota de transdução de sinal dependente de cálcio em células T, prevenindo a transcrição e síntese de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e outras citocinas isoladas de genes normais, tais como, GM-CSF, TNF-α e INF-γ.
In vitro, em células de Langerhans isoladas de pele humana normal, Tacrolimo reduz a atividade estimulante das células T. Tacrolimo também demonstrou inibir a liberação de mediadores inflamatórios da pele de mastócitos, basófilos e eosinófilos.
Em animais, Tacrolimo pomada suprime as reações inflamatórias em modelos de dermatite espontânea e experimental que se assemelham à dermatite humana atópica. Tacrolimo pomada não reduz a espessura da pele e não causa atrofia da pele em animais.
Em pacientes com dermatite atópica, a melhora das lesões na pele durante o tratamento com pomada de Tacrolimo foi associada com a redução de expressão de receptor Fc em células de Langerhans e uma redução de sua atividade hiperestimulante para células T.
Tacrolimo pomada não afeta a síntese de colágenos em humanos.
Propriedades farmacocinéticas
Dados clínicos demonstraram que as concentrações de Tacrolimo no sistema circulatório após administração tópica são baixas e, quando medidas, são transitórias.
Absorção
Dados de voluntários humanos saudáveis indicam que há baixa ou nenhuma exposição sistêmica ao Tacrolimo, após uma ou repetidas aplicações tópicas de Tacrolimo pomada.
A maioria dos pacientes com dermatite atópica (adultos e crianças) tratados com uma ou repetidas aplicações de Tacrolimo pomada (0,03-0,1%) e crianças na idade de 5 meses tratadas com Tacrolimo pomada (0,03%) apresentaram concentrações séricas < 1,0 ng/mL. Quando observadas, concentrações séricas acima de 1,0 ng/mL foram transitórias. A exposição sistêmica aumenta com o aumento das áreas tratadas. Entretanto, tanto a extensão quanto a taxa de absorção tópica de Tacrolimo diminuem à medida que a pele melhora. Tanto em adultos como em crianças com uma média de 50% da superfície corporal tratada, a exposição sistêmica (isto é, ASC) de Tacrolimo proveniente de Tacrolimo foi de, aproximadamente, 30 vezes menos que aquela vista com doses de imunossupressores via oral, em pacientes com transplante hepático e renal. A menor concentração sanguínea de Tacrolimo em que se observam efeitos sistêmicos não é conhecida.
Não existe evidência de acúmulo sistêmico de Tacrolimo em pacientes (adultos e crianças) tratados por períodos prolongados (mais de 1 ano) com pomada de Tacrolimo.
Distribuição
Como a exposição sistêmica é baixa com pomada de Tacrolimo, a maior ligação de Tacrolimo (> 98,8%) às proteínas plasmáticas não é considerada clinicamente relevante.
Após aplicação tópica de Tacrolimo pomada, o Tacrolimo é seletivamente distribuído para a pele com uma difusão mínima para dentro do sistema circulatório.
Metabolismo
O metabolismo de Tacrolimo pela pele humana não foi detectável. O Tacrolimo disponível sistemicamente é extensivamente metabolizado no fígado pela CYP3A4.
Eliminação
Quando administrado por via intravenosa, Tacrolimo demonstrou uma taxa de clearance baixa. A média de clearance total do corpo é de aproximadamente 2,25 L/h. O clearance hepático de Tacrolimo disponível sistemicamente pode ser reduzido em pacientes com dano hepático grave ou em pacientes que são tratados concomitantemente com drogas que são potentes inibidoras da CYP3A4.
Após aplicações tópicas consecutivas de pomada, a meia-vida média de Tacrolimo é estimada em 75 horas para adultos e 65 horas para crianças.
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