Bula do Tisseel Duo Prima

Tisseel Duo Prima é utilizado como um tratamento de suporte, quando os métodos cirúrgicos convencionais parecem ser insuficientes:

• Para melhorar a hemostasia;
• Como cola de tecidos, para melhorar a cicatrização de feridas ou para selar suturas em cirurgia vascular e no trato gastrointestinal, em procedimentos sobre o sistema nervoso e em intervenções cirúrgicas onde é possível o contato com líquor ou a dura-máter, por exemplo, otorrinolaringologia, oftalmologia e cirurgia da coluna vertebral;
• Para a selagem de tecidos, para melhorar a adesividade dos tecidos (por exemplo, fixação de enxertos, tecidos abertos e enxerto de pele).

Tisseel Duo Prima também é eficaz em pacientes que são tratados com heparina.

Propriedades farmacodinâmicas

O sistema de adesão da fibrina imita a última fase da coagulação sanguínea fisiológica. A conversão de fibrinogênio em fibrina ocorre através da conversão de fibrinogênio em monômeros de fibrina e fibrinopeptídeos. Os monômeros de fibrina agregam-se e formam um coágulo de fibrina. O fator XIIIa, gerado a partir do fator XIII pela ação combinada de trombina e íons de cálcio, estabiliza o coágulo através de ligações cruzadas das fibras de fibrina.

Conforme a cicatrização da ferida progride, o aumento da atividade fibrinolítica é induzido pela plasmina, e a decomposição de fibrina em produtos de degradação da fibrina é iniciada. A degradação proteolítica da fibrina é inibida por anti-fibrinolítico. A aprotinina está presente no Tisseel como um anti-fibrinolítico para evitar a degradação prematura do coágulo.

Para comprovar a eficácia, foram realizados estudos in vivo com quatro modelos animais, imitando as condições do paciente, tanto quanto possível. Tisseel foi eficaz no que diz respeito à hemostasia primária e secundária, assim como para cicatrização de feridas.

Foram realizados estudos clínicos que demonstram suporte à hemostasia e reforço de sutura, 213 pacientes (120 com Tisseel Duo e 93 controles) submetidos à cirurgia vascular com enxerto ePTFE, 70 pacientes (35 com Tisseel Duo e 35 com controle) submetidos a ressecção hepática parcial e 317 pacientes (157 com Tisseel Duo e 160 controles tratados com uma forma antecessora do produto inativado em vírus único) submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e esternotomia mediana.

A eficácia de Tisseel como um adjuvante para métodos cirúrgicos convencionais na vedação de anastomose do cólon em pacientes com traumatismos, submetidos ao fechamento de colostomia temporárias, foi demonstrada em estudo randomizado, controlado, prospectivo, unicêntrico realizado em 1986, em um total de 120 pacientes (61 com Tisseel e 59 controles).

Propriedades farmacocinéticas

Tisseel é indicado apenas para uso epilesional. A administração intravascular é contraindicada. Como consequência, não foram realizados estudos farmacocinéticos intravenosos em humanos.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em diferentes espécies de animais de laboratório.

Os selantes de fibrina/hemostáticos são metabolizados da mesma maneira que a fibrina endógena por fibrinólise e fagocitose.

Dados de Segurança pré-clínicos

Devido a sua natureza, bem como seus métodos especiais de aplicação (geralmente uma única vez, apenas em casos excepcionais a aplicação é repetida de alguns mL) e mecanismos de ação (eficácia local sem efeito sistêmico ou distribuição para outros órgãos e tecidos), não existem dados de segurança pré-clínicos disponíveis para Tisseel, referentes à sua toxicidade crônica, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento ou estimulação imunológica.

Os estudos de toxicidade de dose única em ratos e coelhos não indicaram a toxicidade aguda de Tisseel. Além disso, não há evidências de mutagenicidade que podem ser vistas em testes in vitro adequados. A solução de proteína selante também foi bem tolerada in vitro, em culturas de fibroblastos humanos, demonstrando uma excelente compatibilidade celular e não citotóxica. Com base em uma revisão detalhada da literatura, qualquer influência negativa ou toxicidade devido a reagentes residuais S/D em Tiseel pode ser excluída.

Não utilizar Tisseel nas seguintes situações:

• Em caso de alergia (hipersensibilidade) a qualquer das substâncias ativas ou a qualquer outro componente de Tisseel.
• Tisseel nunca deve ser injetado por via intravascular. A aplicação intravascular pode resultar em eventos tromboembólicos com risco a vida. Tisseel não é indicada para substituir suturas destinadas para fechar ferida cirúrgica.
• Tisseel não é indicado para o tratamento de sangramento arterial ou venoso em massa e alto fluxo.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso do Tisseel Duo Prima é restrito a cirurgiões experientes que foram treinados para seu uso.

Tanto a solução de proteína selante e a solução de trombina estão acondicionadas em uma seringa de duas câmeras pronta para uso. Todo o conjunto é embalado em dois envelopes plásticos laminados estéreis sob condições assépticas. O envelope interno e o seu conteúdo são estéreis, contanto que o envelope externo permaneça intacto.

Usando uma técnica estéril, transfira o envelope interno estéril e o conteúdo para o campo estéril.

A seringa pronta para uso pode ser descongelada e aquecida usando um dos seguintes métodos:

• Descongelamento / aquecimento rápido (banho-maria estéril) - Método recomendado.
• Descongelamento / aquecimento em banho-maria não estéril.
• Descongelamento / aquecimento em uma incubadora.
• A seringa pronta para uso também pode ser descongelada e mantida à temperatura ambiente (não superior a 25 ° C) até 72 horas. O aquecimento é necessário antes de usar.

Descongelamento / aquecimento rápido (banho-maria estéril) - Método recomendado:

Recomenda-se descongelar e aquecer os dois componentes selantes usando um recipiente com água estéril aquecida a uma temperatura de 33 - 37°C.

A água estéril aquecida a não deve exceder a temperatura de 37°C. A fim de controlar a faixa de temperatura especificada, controlar a temperatura da água utilizando um termômetro e trocar a água, quando necessário.

Quando se utiliza o recipiente com água estéril aquecida para o descongelamento e aquecimento a seringa préenchida de duas câmaras deve ser removida dos envelopes plásticos laminados.

Instruções

Levar o envelope interno para a área estéril, remover a seringa pronta para uso do envelope e colocá-la diretamente no recipiente com água estéril aquecida. Assegurar que o conteúdo da seringa pronta para uso esteja completamente imerso na água.

Tabela 1: Tempo mínimo de descongelamento e aquecimento em recipiente com água estéril aquecida (banho-maria estéril):

Tamanho da Embalagem	Tempo mínimo de descongelamento e aquecimento a 33 °C à 37 °C, banho-maria estéril (Produto sem envelopes plásticos laminados)
2 mL	5 minutos
4 mL	5 minutos
10 mL	10 minutos

Descongelamento / aquecimento em banho-maria não estéril:

Instruções

Deixar a seringa pronta para uso dentro de ambos os envelopes e colocá-la em recipiente com água aquecida fora da área estéril em um período de tempo específico.

Assegurar que os envelopes permaneçam imersos na água durante todo o tempo de descongelamento. Após o descongelamento, remover os envelopes do recipiente com água aquecida, secar o envelope externo e levar apenas o envelope interno com a seringa pronta para uso para a área estéril.

Tabela 2: Tempo mínimo de descongelamento e aquecimento utilizando banho-maria não estéril:

Tamanho da Embalagem	Tempo mínimo de descongelamento e aquecimento a 33 °C à 37 °C, em um recipiente com água não-estéril aquecida (Produto com ambos os envelopes)
2 mL	15 minutos
4 mL	20 minutos
10 mL	35 minutos

Descongelamento / aquecimento em uma incubadora:

Instruções

Deixar a seringa pronta para uso dentro de ambos os envelopes e colocá-los em uma incubadora fora da área estéril por um período de tempo específico. Após o descongelamento/aquecimento, remover os envelopes da incubadora, remover o envelope externo e levar apenas o envelope interno com a seringa pronta para uso para a área estéril.

Tabela 3: Tempo mínimo de descongelamento e aquecimento em uma incubadora:

Tamanho da Embalagem	Tempo mínimo de descongelamento e aquecimento a 33 °C à 37 °C, em incubadora (Produto com envelopes plásticos laminados)
2 mL	40 minutos
4 mL	50 minutos
10 mL	90 minutos

Descongelamento em temperatura ambiente (não superior a 25 °C) antes do aquecimento:

Instruções

Deixar a seringa pronta para uso dentro de ambos os envelopes e descongelá-la em temperatura ambiente fora da área estéril por um período de tempo específico. Uma vez descongelado, para aquecer o produto para o uso, aquecê-lo dentro do seu envelope externo em uma incubadora.

Tabela 4: Tempo mínimo de descongelamento à temperatura ambiente, fora da área estéril, seguido do aquecimento, em incubadora em 33 °C à 37 °C:

Tamanho da Embalagem	Tempo mínimo de descongelamento em temperatura ambiente, seguido do adicional aquecimento, antes da utilização em uma incubadora a 33 °C à 37 °C (produto em envelopes plásticos laminados)	Tempo mínimo de aquecimento a 33°C até um máximo de 37°C na incubadora após o descongelamento à temperatura ambiente (produto em envelopes plásticos laminados)
	Descongelamento em temperatura ambiente (não superior a 25 °C)	Aquecimento em incubadora (33 °C à 37 °C)
2 mL	80 minutos	+11 minutos
4 mL	90 minutos	+13 minutos
10 mL	160 minutos	+25 minutos

Após descongelamento em temperatura ambiente, o produto deve ser utilizado em até 72 horas após a retirada do freezer.

Estabilidade após descongelamento

Após o descongelamento e aquecimento (a temperaturas entre 33 °C e 37 °C, métodos 1, 2 e 3), a estabilidade química e física do produto foi demonstrada por 12 horas a 33 °C à 37 °C. Para produtos descongelados em temperatura ambiente dentro de sua embalagem fechada (método 4), a estabilidade química e física do produto foi demonstrada por 72 horas em temperatura não maior que 25°C. Aquecer a 33 °C à 37 °C imediatamente antes de usar.

No ponto de vista microbiológico, a menos que o método de abertura/descongelamento impeça o risco de contaminação microbiana, o medicamento deve ser utilizado imediatamente após ser aquecido a 33 °C à 37 °C.

Se o produto não for utilizado imediatamente, os tempos e condições em uso são de responsabilidade do usuário.

Não congelar ou refrigerar novamente, uma vez que o descongelamento tenha sido iniciado.

Manipulação após o descongelamento / antes da aplicação

Para atingir a mistura ideal das duas soluções e ótima solidificação do selante de fibrina, manter os dois componentes selantes a 33 °C à 37 °C, até a aplicação.

As soluções de proteína selante e de trombina devem ser transparentes ou ligeiramente opalescentes. Não utilizar se as soluções estiverem turvas ou com depósito. Antes da utilização, verificar se o produto descongelado não apresenta visualmente partículas, descoloração ou outras alterações em sua aparência. Se houver alguns dos itens anteriores, elimine as soluções.

A solução de proteína selante deve estar descongelada, líquida e ligeiramente viscosa. Se a solução tiver a consistência de um gel solidificado, deve-se assumir que se tornou desnaturada (possivelmente devido a uma interrupção da cadeia de armazenamento a frio ou por excesso de aquecimento durante o aquecimento). Neste caso, não use o produto Tisseel Duo Prima de maneira alguma.

Remover a seringa do envelope apenas um pouco antes da utilização. Usar o Tisseel Duo Prima somente quando estiver descongelado e completamente aquecido (consistência líquida). Remover a tampa protetora da seringa imediatamente antes da aplicação.

Para a seringa Prima

Para facilitar a remoção da tampa da seringa, balance a tampa movendo-a para trás e para a frente e, em seguida, retirar a tampa protetora da seringa.

Administração com Seringa Prima

Para a aplicação, conectar a seringa de duas câmaras pronta para uso com a solução de proteína selante e a solução de trombina na peça de junção e na cânula de aplicação. Todos os dispositivos necessários são fornecidos no kit de aplicação.

O êmbolo comum da seringa de duas câmaras pronta para uso, da mesma forma fornecido no conjunto com o Kit de aplicação, assegura que volumes iguais das duas soluções alimentam a peça de junção para a cânula de aplicação, onde eles são misturados e depois aplicados.

Instruções operacionais

• Expulsar todo o ar da seringa antes de acoplar o dispositivo de aplicação.
• Alinhar a peça de junção e prende-la ao lado da seringa com a tira de fixação.
• Conectar a ponta da seringa de duas câmaras pronta para uso à peça de junção garantindo que eles estejam firmemente fixados.
  • Fixar a peça de junção prendendo a tira de fixação no clipe da seringa de duas câmaras pronta para uso.
  • Se a tira de fixação rasgar, usar a peça de junção extra, fornecido no Kit.
  • Se a peça extra não estiver disponível, o sistema pode ainda ser usado se garantido que a ligação é segura e à prova de vazamento.
  • Não expulsar o ar remanescente dentro da peça de junção.
• Colocar uma cânula de aplicação na peça de junção.
  • Não expulsar o ar remanescente do interior da peça de junção e da cânula de aplicação até iniciar a aplicação real, já que a cânula de aplicação pode entupir.

Administração

Antes de aplicar o Tisseel Duo Prima na superfície da ferida, a área deve ser seca por técnicas padrões (por exemplo, aplicação intermitente de compressas, swab, utilização de dispositivos de aspiração). Não usar ar ou gás pressurizado para secar a área.

• Aplicar a mistura de proteína selante e solução de trombina sobre a superfície da estrutura ou sobre as superfícies das partes a serem aderidas pressionando lentamente a parte de trás do êmbolo comum.
• Em procedimentos cirúrgicos que requerem o uso de volumes mínimos de selante de fibrina, recomenda-se expulsar e descartar as primeiras gotas do produto.
• Após a aplicação de Tisseel Duo Prima, aguarde pelo menos 2 minutos para obter polimerização suficiente.

Descarte

Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com os requerimentos locais.

Posologia do Tiesseel Duo Prima

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A quantidade de Tisseel Duo Prima a ser aplicada e a frequência da aplicação devem ser orientadas de acordo com as necessidades clínicas de cada paciente.

A dose a ser aplicada depende de uma série de fatores variáveis, incluindo o tipo de intervenção cirúrgica, o tamanho da área afetada, o modo de aplicação pretendida, e o número de aplicações.

A aplicação do produto deve ser individualizada pelo médico responsável pelo tratamento. Em ensaios clínicos as dosagens individuais foram de 4 a 20mL. Para alguns procedimentos (por exemplo, traumatismo do fígado, ou selamento de grandes superfícies queimadas), volumes maiores podem ser necessários.

A quantidade inicial do produto a ser aplicado em um local escolhido ou área de superfície-alvo deve ser suficiente para cobrir completamente a área de aplicação pretendida. A aplicação pode ser repetida, se necessário. No entanto, deve-se evitar a reaplicação de Tisseel Duo Prima em uma camada já pulverizada do produto pois o Tisseel Duo Prima não irá aderir a camada já pulverizada.

A orientação para a selamento de superfícies é:

• Uma embalagem de Tisseel Duo Prima de 2 mL (ou seja, 1 mL de solução de proteína selante e 1 mL de solução de trombina) é suficiente para uma superfície de pelo menos 10 cm².

Quando o Tisseel Duo Prima é pulverizado, a mesma quantidade é suficiente para revestir áreas consideravelmente maiores, dependendo da indicação específica e do caso individual.

Recomenda-se que, para evitar o excesso de formação de tecido de granulação e para garantir a absorção gradual do selante de fibrina, deve ser aplicada uma camada o mais fina possível.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do produto em crianças não foram estabelecidas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Antes de aplicar o Tisseel Duo Prima, cobrir todas as partes do corpo fora da área a ser tratada, para evitar a aderência dos tecidos em locais indesejáveis

Para evitar a aderência de Tisseel Duo Prima às luvas e instrumentos cirúrgicos, molhá-las com solução de cloreto de sódio antes do contato.

A orientação para o selamento de superfícies é:

• Uma embalagem de Tisseel Duo Prima de 2mL (ou seja, 1mL de solução de proteína selante mais 1mL de solução de trombina) é suficiente para uma superfície de pelo menos 10 cm².

A dose necessária depende do tamanho da superfície a ser selada.

Não aplicar os dois componentes de Tisseel Duo Prima separadamente. Ambos os componentes devem ser aplicados juntos. Tisseel Duo Prima não deve ser exposto a temperatura maior que 37°C. Não deve ser aquecido no microondas.

Não descongelar o produto segurando-o em suas mãos.

Não utilizar o Tisseel Duo Prima até que esteja completamente descongelado e aquecido a 33 °C - 37 °C.

Remover a tampa protetora da seringa somente quando o descongelamento e o aquecimento estiverem completos.

Para a seringa Prima:

Para facilitar a remoção da tampa da seringa, balançar a tampa movendo-a para trás e para a frente e, em seguida, retire a tampa protetora da seringa.

Expulsar todo o ar da seringa e, em seguida, colocar a peça de junção e a cânula de aplicação.

Cuidados especiais com a utilização de Tisseel Duo Prima:

Tisseel Duo Prima deve ser administrado apenas para uso epilesional. Não aplicar por via intravascular.

Podem ocorrer complicações tromboembólicas com risco a vida se a aplicação for inadvertidamente por via intravascular.

Deve-se tomar cuidado quando usar gás pressurizado para a aplicação do selante de fibrina.

A aplicação de gás pressurizado está associada com risco potencial de embolia gasosa ou por ar, ruptura de tecidos, ou aprisionamento de gás com compressão, o que pode ser fatal.

O Tisseel Duo Prima deve ser aplicado em fina camada. A espessura excessiva do coágulo de fibrina pode impactar negativamente na eficácia do produto e no processo da cicatrização de feridas.

Pode ocorrer embolia de gás ou ar fatal ou com risco a vida se usado com dispositivos reguladores de pulverização que empregam pressão para administrar o selante de fibrina. Este evento parece estar relacionado com a utilização do dispositivo de pulverização com pressão mais elevada do que a recomendada e/ou com estreita aproximação com a superfície do tecido. O risco parece ser maior quando o selante de fibrina é pulverizado com ar, comparado com CO2 e portanto, não se pode excluir o risco quando o Tisseel for pulverizado em cirurgia com ferida aberta.

Ao aplicar Tisseel Duo Prima utilizando um dispositivo de pulverização, certificar-se de usar uma pressão dentro da faixa recomendada pelo fabricante do dispositivo de pulverização.

A aplicação do Tisseel deve ser usada por pulverização somente se for possível avaliar com precisão a distância de pulverização, tal como recomendado pelo fabricante. Não pulverizar em uma distância menor do que a recomendada.

Ao pulverizar o Tisseel Duo Prima, alterações na pressão arterial, pulso, saturação de oxigênio e CO2 expirado devem ser monitoradas devido à possibilidade de ocorrência de embolia de gás ou ar.

Tisseel Duo Prima não deve ser utilizado com sistema Easy Spray/Spray Set em áreas fechadas do corpo.

Antes da aplicação de Tisseel Duo Prima, tomar cuidado para que as partes do corpo fora da área de aplicação sejam suficientemente protegidas/cobertas para evitar a adesão de tecidos em locais não desejados.

Se o selante de fibrina for aplicado em espaços confinados, por exemplo, do cérebro ou da medula espinhal, o risco de complicações de compressão deve ser levado em conta.

Para assegurar a mistura adequada do componente selante proteico e do componente trombina, as primeiras gotas do produto a partir da cânula de aplicação devem ser expelidas e descartadas imediatamente antes da utilização.

Como acontece com qualquer produto contendo proteínas, reações de hipersensibilidade de tipo alérgica são possíveis.

A aplicação intravascular pode aumentar a probabilidade e gravidade das reações de hipersensibilidade agudas em pacientes susceptíveis.

Hipersensibilidade e reações anafiláticas (também fatais, incluindo choque anafilático) foram reportadas com Tisseel Duo Prima. Os sinais de reações de hipersensibilidade podem incluir erupção cutânea, urticária generalizada, compressão torácica, sibilos e hipotensão. Se ocorrerem estes sintomas, a aplicação deve ser imediatamente interrompida e as medidas para o tratamento do choque devem ser tomadas. O produto residual deve ser removido do local de aplicação.

Tisseel Duo Prima contém uma proteína sintética (aprotinina). Mesmo em caso de estrita aplicação local, há um risco de reação anafilática ligada à presença de aprotinina. O risco parece aumentar em pacientes que tenham sido expostos anteriormente ao Tisseel ou aprotinina mesmo se ele foi bem tolerado durante a aplicação anterior. Portanto, qualquer utilização de aprotinina ou produtos contendo aprotinina devem ser registrados no seu histórico médico.

Como a aprotinina sintética é estruturalmente idêntica à aprotinina bovina, a utilização de Tisseel Duo Prima em pacientes com alergias a proteínas bovinas, deve ser avaliada com cuidado.

Em dois estudos retrospectivos, não randomizados, em cirurgia de revascularização miocárdica (by-pass), os pacientes que receberam o selante de fibrina mostraram um aumento estatisticamente significante da mortalidade. Enquanto estes estudos não puderam fornecer uma relação causal, o aumento do risco associado com a utilização de Tisseel nestes pacientes não pode ser excluído. Portanto, deve-se tomar cuidado adicional para evitar a administração intravascular inadvertida deste produto.

A injeção deste produto dentro da mucosa nasal deve ser evitada, devido a complicações tromboembólicas, que podem ocorrer na área da artéria oftálmica.

A injeção de Tisseel dentro de tecidos acarreta o risco de danos locais.

O Tisseel Duo Prima deve ser aplicado em fina camada. A espessura excessiva do coágulo de fibrina pode impactar negativamente na eficácia do produto e no processo da cicatrização de feridas.

Medidas padrões para prevenção de infecções resultantes da utilização de medicamentos preparados a partir de sangue ou plasma humano incluem a seleção de doadores, triagem das doações individuais e de pools de plasma quanto a marcadores específicos de infecção e a inclusão de etapas de fabricação eficazes para a inativação/remoção de vírus. Apesar disso, quando os medicamentos preparados a partir de sangue humano ou plasma são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente excluída. Isto também se aplica a vírus desconhecidos ou emergentes e outros agentes patogênicos.

Estas medidas tomadas são consideradas eficazes para vírus envelopados tais como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV), e o vírus não-envelopado da hepatite A (VHA). Estas medidas podem ser de eficácia limitada contra alguns vírus não-envelopados, tais como o parvovírus B19. A infecção pelo parvovírus B19 pode ter consequências graves para mulheres grávidas (infecção do feto) e para indivíduos com imunodeficiência ou aumento da eritropoiese (por exemplo, anemia hemolítica).

Vacinação apropriada (hepatite A e B) deve ser considerada em pacientes que recebem regularmente ou repetidamente selante de fibrina derivado de plasma humano.

Recomenda-se fortemente que cada vez que o Tisseel Duo Prima é aplicado em um paciente, o nome e o número do lote do produto sejam documentados para manter a rastreabilidade entre o paciente e o lote do produto.

Preparação contendo celulose oxidada não deve ser usada com Tisseel Duo Prima.

Gravidez, Fertilidade e Lactação

A segurança do selante de fibrina/hemostático no uso durante a gravidez humana ou a amamentação não foi estabelecida em ensaios clínicos controlados. Estudos experimentais em animais são insuficientes para avaliar a segurança em relação à reprodução, desenvolvimento do embrião ou do feto, evolução da gestação e desenvolvimento peri e pós-natal. Portanto o produto deve ser aplicado em mulheres gravidas e lactantes apenas se claramente necessário.

Consultar informações sobre parvovirose B19, disponível acima.

Informe o seu médico se estiver grávida ou se estiver a amamentar. O seu médico irá decidir se Tisseel Duo Prima pode ser usado durante a gravidez ou amamentação.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.​​​​​​

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não relevante.

Informação importante sobre componentes do Tisseel Duo Prima

Polissorbato 80 pode provocar irritações de pele limitadas, tais como a dermatite de contato.

Hipersensibilidade ou reações alérgicas (que incluem, mas não se limitam a, angioedema, ardor e picadas no local da aplicação, bradicardia, broncoespasmos, arrepios, dificuldade de respiração, eritema transitório ‘flushing’, urticária generalizada, cefaleia, erupção cutânea, hipotensão, letargia, náusea, prurido, agitação, parestesia, taquicardia, sensação de aperto no peito, formigamento, vomito, respiração ruidosa) podem ocorrer, em casos raros em pacientes tratados com selantes de fibrina / hemostáticos, reações anafiláticas e choques anafiláticos, incluindo desfechos fatais.

Em casos isolados, estas reações evoluíram para anafilaxia grave. Estas reações podem ser observadas em especial se a preparação for aplicada repetidamente ou administrada em pacientes que são hipersensíveis a aprotinina ou qualquer outro constituinte do produto.

Mesmo que o tratamento repetido com Tisseel tenha sido bem tolerado, uma administração subsequente de Tisseel ou administração sistêmica de aprotinina pode resultar em graves reações anafiláticas.

Anticorpos contra componentes do selante de fibrina/hemostático podem ocorrer em casos raros.

A aplicação intravascular inadvertida pode resultar em evento tromboembólico. Além disso, há risco de uma reação anafilática.

As reações adversas apresentadas nesta seção foram relatadas em ensaios clínicos que investigaram a segurança e a eficácia de Tisseel e da experiência pós-comercialização (marcado com P na tabela abaixo) com selante de fibrina Baxter. Nestes ensaios clínicos, Tisseel foi aplicado para hemostasia em cirurgias cardíacas, vasculares e prótese total do quadril e cirurgias no fígado e baço. Outros ensaios clínicos incluíram a selagem dos vasos linfáticos em pacientes submetidos à linfadenectomia axilar, vedação de anastomose colônica e selagem dural na fossa posterior. Como a frequência de eventos adversos observados na experiência pós-comercialização não pode ser calculada, sempre que possível, o limite superior do intervalo de confiança de 95% foi calculado usando a “regra de três” da seguinte maneira: 3/1146 = 0,0026 ou 0,26%, o que é “Incomum” (onde “1146” é o número total de indivíduos que receberam Tisseel nos ensaios clínicos a partir da qual os dados foram incluídos na bula).

• Muito comum: ≥1/10.
• Comum: ≥1/100 e <1/10.
• Incomum: ≥1/1000 e <1/100.
• Rara: ≥1/10 000 e <1/1000.
• Muito rara: <1/10 000.
• Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

Áreas Gerais (SOC)	Reação Adversa	Frequência
Infecções e infestações	Infecção de ferida operatória	Comum
Transtornos do sangue e sistema linfático	Aumento dos produtos de degradação da fibrina	Incomum
Transtornos do sistema imune
	Reações de hipersensibilidade *P	Incomum
	Reações anafiláticas *P	Incomum
	Choque anafilático *P	Incomum
	ParestesiaP	Incomum
	BroncoespasmoP	Incomum
	SibiloP	Incomum
	PruridoP	Incomum
	EritemaP	Incomum
Transtornos do sistema nervoso	Distúrbio sensorial	Comum
Transtornos Cardíacos	TaquicardiaP	Incomum
	BradicardiaP	Incomum
Desordens vasculares	Trombose venosa axilar **	Comum
	Hipotensão	Rara
	HematomasP	Incomum
	Embolia arterialP	Incomum
	Embolia por ar ***P	Desconhecido
	Embolia artéria-cerebralP	Incomum
	Infarto cerebral **P	Incomum
Transtornos respiratórios, torácicos e mediastinais	DispnéiaP	Incomum
Transtornos gastrointestinai	Náusea	Incomum
	Obstrução intestinalP	Incomum
Transtornos da pele e tecido subcutâneo	Erupção cutânea	Comum
	UrticáriaP	Incomum
	Cicatrização de feridas prejudicadaP	Incomum
Transtornos dos tecidos conjuntivos e musculoesqueléticos	Dor nas extremidades	Comum
Transtornos gerais e alterações no local de administração	Dor	Comum
	Aumento da temperatura corporal	Comum
	Vermelhidão da peleP	Incomum
	EdemaP	Incomum
Lesões, envenenamento e complicações da administração	Dor à administração	Incomum
	AngioedemaP	Incomum
	Seroma	Muito comum

 * Reações anafiláticas e choque anafilático incluíram desfechos fatais.
** Como um resultado da aplicação intravascular para o seio petroso superior.
*** Com outros selantes de fibrina, ocorreu embolia gasosa ou por ar, sendo fatal ou com risco a vida, quando usado dispositivos com ar ou gás pressurizado. Este evento parece estar relacionado com uma utilização imprópria dos dispositivos de pulverização (por exemplo, uso de pressão maior do que a recomendada e em estreita proximidade da superfície do tecido).
^P Eventos Adversos observados em experiências pós-comercialização.

Outras reações adversas associadas com o selante de fibrina/hemostático incluem:

Manifestações de hipersensibilidade incluindo irritação no local da aplicação, desconforto no peito, calafrios, cefaleia, letargia, agitação e vômito.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução Tópica 2mL/4mL/10mL

Tisseel Duo está disponível nas seguintes apresentações:

• 1 x 2 mL (1 mL + 1m L), 1 x 4 mL (2 mL + 2mL) e 1 x 10 mL (5 mL + 5 mL).

Tisseel Duo Prima é fornecido no recipiente final, conforme segue abaixo:

• Seringa Prima, uma seringa de plástico de duas câmaras para uso individual.

Conteúdo da embalagem

Seringa Prima

• 1 seringa pré-enchida de duas câmaras pronta para uso com solução de proteína selante congelada (com aprotinina sintética) de 1 mL, 2 mL ou 5 mL em uma câmara e solução de trombina de 1 mL, 2 mL ou 5 mL na outra câmara. Cada câmara é fechada com uma tampa de borracha de silicone.
• 1 conjunto de dispositivo de aplicação, constituído por duas peças de junção e 4 cânulas de aplicação.

Via tópica.

Uso adulto e pediátrico.

Tisseel Duo Prima consiste em dois componentes:

Componente 1: solução de proteína selante

A solução de proteína selante (1mL) é composta por fibrinogênio humano 91 mg1 /mL (substância ativa) e aprotinina sintética 3000KUI2 /mL (substância ativa).

Os outros componentes são: albumina humana, L-histidina, nicotinamida, polissorbato 80 (Tween 80), citrato de sódio di-hidratado e água para injetáveis.

Componente 2: solução de trombina

A solução de trombina (1mL) é composta por trombina humana 500 UI³ /mL (substância ativa) e cloreto de cálcio di-hidratado 40µmol/mL.

Os outros componentes são: albumina humana e cloreto de sódio e água para injetáveis.

Após mistura	2 mL	4 mL	10 mL
Componente 1: solução de proteína selante
Fibrinogênio humano (proteína de coagulação)	91 mg	182 mg	455 mg
Aprotinina sintética	3000 UIC	6000 UIC	15000 UIC
Componente 2: solução de trombina
Trombina humana	500 UI	1000 UI	2500 UI
Cloreto de cálcio di-hidratado	40 μmol	80 μmol	200 μmol

Tisseel Duo Prima contém 0,6 à 5 UI/mL de fator XIII de coagulação humano, o qual é isolado do plasma juntamente com o fibrinogênio humano.

1. Contida em proteína total de 96 – 125 mg/mL.
2. 1800 UIC (Unidade Inibidora de Calicreína) corresponde a 1 EPU (Unidade da Farmacopeia Europeia).
3. Atividade de trombina foi calculada usando o Padrão Internacional da OMS para trombina.

Não há casos de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo de interação foi realizado. Assim como em produtos comparáveis ou soluções de trombina, o produto pode desnaturar-se pelo contato com soluções contendo álcool, iodo ou metais pesados (por exemplo, as soluções anti-sépticas). Estas substâncias devem ser removidas quando possível, antes de aplicar o produto.

Incompatibilidade

Preparações contendo contando celulose oxidada não devem ser utilizadas com Tisseel Duo Prima pois o baixo pH interfere com a atividade da trombina. Este medicamento não deve ser aplicado com outros medicamentos e produtos, exceto aqueles mencionados no “Como usar o Tisseel Duo Prima?” do produto.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina com aprotinina sintética foi avaliado em um estudo clínico prospectivo, controlado, randomizado, duplo-cego, multicêntrico contra a compressão manual com compressas de gaze em 140 pacientes submetidos à cirurgia vascular com a colocação do enxerto de politetrafluoroetileno expandido (ePFTE) (bypasses artério-arterial e evita fístulas arteriovenosas para diálise nos membros superior e inferior). Os indivíduos receberam doses padronizadas de heparina. Protamina foi administrada após o desfecho primário ter sido avaliado. Tratamentos antiplaquetários de longo prazo foram continuados no período peri-operatório, a critério do cirurgião.

Os participantes foram aleatoriamente designados para Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina ou controle quando houvesse sangramento persistente na linha de junção com o enxerto mesmo após hemostasia através suturas. Sangramentos elegíveis foram definidos como hemorragia em um mínimo de 25% da linha de sutura, pelo menos, cinco pontos de hemorragias nessa linha ou qualquer sangramento pulsátil ou jorrando pelo orifício da agulha. Para o desfecho primário, hemostasia alcançada na linha junção em 4 minutos e mantida até o fechamento cirúrgico, uma única aplicação de Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina foi estatisticamente superior ao controle (p <0,0001, teste do qui-quadrado da razão de verossimilhança; 2,5% unicaudal) [ITT].

Tabela 6: Cirurgia vascular

Estudo de Hemostasia na linha de sutura em 4 minutos mantido até o fechamento cirúrgico
-	Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo)	Compressão Manual
Intenção de tratar análise	44/70 (62.9%)	22/70 (31.4%)

Referências

1. Baxter Clinical Study 550801, Clinical Evaluation of Efficacy and Safety of FS VH S/D 500 s-apr for Hemostasis in Subjects Undergoing Vascular Surgery.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O sistema de adesão da fibrina imita a última fase da coagulação sanguínea fisiológica. A conversão de fibrinogênio em fibrina ocorre através da conversão de fibrinogênio em monômeros de fibrina e fibrinopeptídeos. Os monômeros de fibrina agregam-se e formam um coágulo de fibrina. O fator XIIIa, gerado a partir do fator XIII pela ação combinada de trombina e íons de cálcio, estabiliza o coágulo através de ligações cruzadas das fibras de fibrina.

Conforme a cicatrização da ferida progride, o aumento da atividade fibrinolítica é induzido pela plasmina, e a decomposição de fibrina em produtos de degradação da fibrina é iniciada. A degradação proteolítica da fibrina é inibida por anti-fibrinolítico. A aprotinina está presente no Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina como um anti-fibrinolítico para evitar a degradação prematura do coágulo.

Para comprovar a eficácia, foram realizados estudos in vivo com quatro modelos animais, imitando as condições do paciente, tanto quanto possível. Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina foi eficaz no que diz respeito à hemostasia primária e secundária, assim como para cicatrização de feridas.

Foram realizados estudos clínicos que demonstram suporte à hemostasia e sutura, 213 pacientes (120 com Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo) e 93 controles) submetidos à cirurgia vascular com enxerto ePTFE, 70 pacientes (35 com Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo) e 35 com controle) submetidos a ressecção hepática parcial e 317 pacientes (157 com Tisseel Duo (Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina Duo) e 160 com vírus único inativo em forma antecessora do produto como um controle) submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e esternotomia mediana.

A eficácia de Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina como um adjuvante para métodos cirúrgicos convencionais na vedação de anastomose do cólon em pacientes com traumatismos, submetidos ao fechamento de colostomia temporárias, foi demonstrada de uma forma controlada, em estudo unicêntrico realizado em 1986, prospectivo, controlado randomizado, em um total de 120 pacientes (61 com Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina e 59 controles).

Propriedades farmacocinéticas

Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina é indicado apenas para uso epilesional. A administração intravascular é contraindicada. Como consequência, não foram realizados estudos farmacocinéticos intravenosos em humanos.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em diferentes espécies de animais de laboratório.

Os selantes de fibrina/hemostáticos são metabolizados da mesma maneira que a fibrina endógena por fibrinólise e fagocitose.

Dados de Segurança pré-clínicos

Devido a sua natureza, bem como seus métodos especiais de aplicação (geralmente uma única vez, apenas em casos excepcionais a aplicação é repetida de alguns mL) e mecanismos de ação (eficácia local sem efeito sistêmico ou distribuição para outros órgãos e tecidos), não existem dados de segurança pré-clínicos disponíveis para Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina, referentes à sua toxicidade crônica, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento ou estimulação imunológica.

Os estudos de toxicidade de dose única em ratos e coelhos não indicaram a toxicidade aguda de Fibrinogênio + Aprotinina + Trombina.

Além disso, não há evidências de mutagenicidade que podem ser vistas em testes in vitro adequados. A solução de proteína selante também foi bem tolerada in vitro, em culturas de fibroblastos humanos, demonstrando uma excelente compatibilidade celular e não citotóxica. Com base em uma revisão detalhada da literatura, qualquer influência negativa ou toxicidade devido a reagentes residuais S/D em Tiseel pode ser excluída.

Conservar e transportar congelado (≤ -20°C). A cadeia de frio deve ser mantida sem interrupção até a aplicação.

Manter a seringa dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após o descongelamento, a solução não deve ser recongelada ou refrigerada.

Este medicamento não deve ser descartado na água ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Esta medida contribui para proteger o meio ambiente.

Características do medicamento

• Quando congelado, as soluções congeladas são incolores a amarelo pálido e opalescente.
• Após o descongelamento, os líquidos são incolores a amarelo pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.0683.0182

Farm. Resp.:
Thais Emboaba de Oliveira
CRF-SP N°: 91.247

Fabricado por:
Takeda Manufacturing
Austria AG, Viena, Áustria

Importado e Registrado por:
Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555 - São Paulo/SP - Brasil.
CNPJ: 49.351.786/0002-61

Baxter e Tisseel são marcas de Baxter International Inc.

SAC
0800 012 5522

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.