Bula do Trelegy

Trelegy^® é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada (e um histórico documentado de ≥2 exacerbações moderadas ou ≥1 exacerbação grave nos últimos 12 meses) ou DPOC grave a muito grave, que não estejam adequadamente tratados com monoterapia ou terapia dupla.

O furoato de fluticasona pertence a um grupo de medicamentos chamados corticosteroides, muitas vezes simplesmente chamados de corticoides. Os corticosteroides reduzem a inflamação. Eles reduzem o inchaço e a irritação nas pequenas passagens de ar nos pulmões e, assim, amenizam os problemas respiratórios.

O umeclidínio e o vilanterol pertencem a um grupo de medicamentos chamados broncodilatadores. Eles agem em conjunto para ajudar a dilatar as vias aéreas, tornando mais fácil a entrada e a saída de ar dos pulmões.

Quando Trelegy^® é utilizado regularmente, ele pode ajudar no controle dos problemas respiratórios relacionados à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), minimizando os efeitos da doença na sua vida cotidiana.

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ocorre quando as vias aéreas ficam inflamadas, espessadas e mais estreitas, muitas vezes devido ao tabagismo. É uma condição de longo prazo que piora lentamente. Os sintomas incluem falta de ar, tosse, desconforto no peito e tosse com catarro.

O uso de Trelegy^® é contraindicado para pacientes com alergia grave à lactose ou à proteína do leite ou que tenham apresentado hipersensibilidade ao furoato de fluticasona, umeclidínio, vilanterol ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Se achar que qualquer uma dessas condições se aplica ao seu caso, não use Trelegy^® antes de consultar seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com alergia grave à lactose ou à proteína do leite.

Quando você usar o inalador Ellipta^® pela primeira vez, não será necessário verificar se ele está funcionando adequadamente. Você também não precisa prepará-lo para uso de um modo especial. Apenas siga as instruções abaixo.

O cartucho de Trelegy^® contém:

O inalador é fornecido em uma bandeja selada. Não abra a bandeja até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento. Quando estiver pronto para usar o inalador, remova a tampa da bandeja. A bandeja contém um sachê dessecante, cuja função é reduzir a umidade. Deve-se descartar esse dessecante. Não se deve ingerir nem inalar esse material.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na posição “fechado”. Não abra o inalador até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento. Anote a “data de descarte” no rótulo do inalador. A data de descarte é 1 mês após a data de abertura da bandeja. Após essa data, o inalador não deverá ser utilizado.

As instruções abaixo para o inalador Ellipta^® com 30 doses também se aplicam ao inalador com 14 doses.

Leia as instruções a seguir antes de iniciar a inalação:

• Se abrir e fechar a tampa sem inalar o medicamento, você perderá a dose;
• A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador, porém não estará mais disponível para uso;
• Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose dupla ou dose extra.

Como preparar a dose

A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para inalar a dose. Não agite o inalador.

• Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um clique;
  
• O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos;
• Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva quando você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento. Leve o inalador para o farmacêutico para aconselhamento;
• Não agite o inalador em momento algum.

Como inalar o medicamento

1. Segurando o inalador longe da boca, expire confortavelmente o máximo que puder. Não expire dentro do inalador;
2. Coloque o bocal entre os lábios e feche-os firmemente ao redor do bocal. Não bloqueie a ventilação com os dedos;
   
3. Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca. Segure essa inspiração por pelo menos 3 ou 4 segundos;
4. Remova o inalador Ellipta^® da boca;
5. Expire lenta e suavemente;
6. Enxágue a boca com água sem engolir, depois de usar o inalador.

Mesmo quando usar o inalador Ellipta^® corretamente, você poderá não sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento.

Caso deseje limpar o bocal, use um pano seco antes de fechar a tampa.

Fechar o inalador

• Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.
  

Posologia do Trelegy

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A dose de Trelegy^® é de uma inalação de uma vez ao dia, no mesmo horário todos os dias.

A dose diária não deve exceder uma inalação por dia.

O uso em pacientes com idade inferior a 18 anos não é relevante, considerando-se a indicação deste medicamento.

É muito importante que você use Trelegy^® todos os dias, tal como instruído pelo seu médico. Isso ajudará a manter você sem sintomas ao longo do dia e da noite.

Use Trelegy^® durante o tempo recomendado pelo seu médico. Não suspenda o uso a menos que seu médico lhe diga para fazê-lo, mesmo que você se sinta melhor, pois seus sintomas podem voltar a piorar.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não use uma dose extra para compensar uma dose perdida. Apenas use sua próxima dose no horário habitual.

Se você ficar sem ar ou com chiado, use o seu medicamento de ação rápida e procure ajuda médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com o seu médico antes de usar Trelegy^®:

• Se você tem asma;
• Se você tem problemas cardíacos ou pressão alta;
• Se você tem doença hepática, uma vez que você pode ter uma probabilidade de apresentar efeitos colaterais;
• Se você tem tuberculose, ou quaisquer infecções não tratadas ou de longa duração;
• Se você tem um problema ocular chamado glaucoma;
• Se você tem a próstata aumentada, dificuldade de urinar ou obstrução da bexiga.

Trelegy^® ajuda a controlar a DPOC quando usado regularmente. Se seus sintomas de DPOC (falta de ar, chiado, tosse) não melhorarem, piorarem ou se você estiver usando seu medicamento de ação rápida com maior frequência, informe seu médico o mais rápido possível.

Em caso de dificuldades respiratórias imediatas

Procure assistência médica. Se você sentir dor no peito, tosse, chiado ou falta de ar logo após o uso de Trelegy^®, suspenda o uso imediatamente e informe seu médico o mais rápido possível.

Infecção pulmonar

Pelo fato de estar utilizando esse medicamento para DPOC, você pode estar mais suscetível ao desenvolvimento de uma infecção pulmonar conhecida como pneumonia. Veja "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Trelegy?" para obter informações sobre para quais sintomas você deve estar atento, enquanto estiver utilizando esse medicamento. Informe o seu médico o mais rápido possível, caso desenvolva qualquer um desses sintomas.

Visão turva ou outras alterações visuais

Fale com seu médico se você notar tais sintomas.

Gravidez e lactação

Se você está grávida, pensa que pode estar grávida ou planeja engravidar, não use Trelegy^® sem consultar o seu médico. Ele irá considerar o benefício para você e o risco para seu bebê de usar Trelegy^® durante a gravidez.

Não se sabe se os ingredientes de Trelegy^® podem passar para o leite materno. Se você estiver amamentando, fale com seu médico antes de usar Trelegy^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar doping.

Reações Alérgicas

Se você tiver algum dos seguintes sintomas logo após o uso de Trelegy^®, pare de usá-lo e avise seu médico imediatamente:

• Vermelhidão ou erupção na pele (urticaria);
• Inchaço, geralmente no rosto ou boca (angioedema);
• Chiado, tosse ou dificuldade de respirar;
• Fraqueza repentina ou tontura (podendo levar a perda de consciência).

Dificuldades Respiratórias imediatas

Se você tiver aperto no peito, tosse, chiado ou falta de ar logo após o uso de Trelegy^®, pare de usá-lo imediatamente e avise seu médico o mais rápido possível.

Infecção pulmonar

Após o uso de Trelegy^®, a ocorrência de infecção pulmonar (pneumonia) é comum (pode afetar até 1 em cada 10 pessoas que utilizam este medicamento).

Informe seu médico se você apresentar algum dos sintomas a seguir durante o tratamento com Trelegy^® podem ser sintomas de uma infecção pulmonar:

• Febre ou calafrios;
• Aumento da produção de catarro, alteração da coloração do catarro;
• Aumento da tosse ou aumento das dificuldades respiratórias.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Resfriado comum (nasofaringite).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção dos pulmões (pneumonia);
• Infecção das vias aéreas superiores;
• Bronquite;
• Faringite;
• Sinusite (inflamação nos seios da face);
• Coceira, coriza ou nariz entupido (rinite);
• Gripe (influenza);
• Placas doloridas e elevadas na boca ou garganta, causadas por uma infecção fúngica (candidíase). Enxaguar a boca com água imediatamente após o uso de Trelegy^® pode ajudar a parar o desenvolvimento desse efeito colateral;
• Aumento da frequência e dor ao urinar (podem ser sinais de infecção do trato urinário);
• Dor de cabeça (cefaleia);
• Tosse;
• Disfonia (rouquidão);
• Dor nas articulações;
• Dor nas costas;
• Prisão de ventre (constipação);
• Infecção viral do trato respiratório.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco irregular;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Fraqueza nos ossos, levando a fraturas;
• Boca seca;
• Alteração no paladar;
• Visão embaçada;
• Aumento na pressão dos olhos (glaucoma);
• Dor nos olhos.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas (ver sintomas listados acima em Reações Alérgicas);
• Dificuldade de urinar (retenção urinária);
• Dor ou desconforto ao urinar (disúria);
• Consciência do batimento cardíaco (palpitações);
• Ansiedade;
• Tremor;
• Espasmos musculares;
• Aumento do açúcar no sangue (hiperglicemia).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que seja indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó para inalação 100 mcg + 62,5 mcg + 25 mcg/dose

Trelegy^® é um pó para inalação por via oral contido em dois strips de alumínio, sendo um strip com furoato de fluticasona e um strip com umeclidínio + vilanterol, acondicionados em um dispositivo plástico (Ellipta^® ) com 14 ou 30 doses.

O dispositivo Ellipta^® é embalado em uma bandeja com tampa laminada.

Cada inalação de Trelegy^® fornece uma dose de 92/55/22 mcg de furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol. Isso corresponde a uma dose teórica de 100 mcg de furoato de fluticasona, 62,5 mcg de umeclidínio e 25 mcg de vilanterol.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto.

Cada dose contém:

Furoato de fluticasona	100 mcg
Umeclidínio (equivalente a 74,2 mcg de brometo de umeclidínio)	62,5 mcg
Vilanterol (equivalente a 40 mcg de trifenatato de vilanterol)	25 mcg
Excipiente q.s.p	1 dose

Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio.

Se você inalar acidentalmente uma dose de Trelegy^® maior do que a recomendada pelo seu médico, informe o ocorrido o mais rápido que puder. Se possível, mostre ao médico o inalador que você utilizou.

Se você usar uma dose maior do que a recomendada por um longo período de tempo, é particularmente importante que você converse com seu médico ou farmacêutico para obter orientações. Isso porque uma dose excessiva de Trelegy^® pode reduzir a quantidade de hormônios esteroides produzidos naturalmente pelo seu organismo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando, tomou recentemente ou pode vir a tomar qualquer outro medicamento. Isso inclui medicamentos obtidos sem prescrição médica.

Alguns medicamentos podem afetar a maneira como Trelegy^® age ou aumentar a possibilidade de você apresentar efeitos colaterais. Esses incluem:

• Medicamentos chamados betabloqueadores, utilizados para o tratamento de pressão alta ou outros problemas cardíacos;
• Cetoconazol, utilizados para o tratamento de infecções fúngicas;
• Ritonavir, utilizados para o tratamento de HIV;
• Outros medicamentos de ação prolongada semelhantes a esse medicamento, que são usados para tratar problemas respiratórios.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos clínicos com Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol

A eficácia de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol , administrado uma vez ao dia, foi avaliada em pacientes com diagnóstico clínico de DPOC em dois estudos controlados por ativo (Estudo clínico 1 e Estudo clínico 2). Ambos os estudos são multicêntricos, randomizados, duplo-cego, grupo-paralelo e recrutaram pacientes sintomáticos com pontuação do CAT ≥ 10 e em tratamento de manutenção da DPOC diário por pelo menos três meses anteriores à admissão no estudo.

Quando da admissão ao estudo, as combinações de tratamento para DPOC mais comuns reportadas nos Estudos 1 e 2 foram corticosteroide inalatório (ICS) + beta2-agonista de ação prolongada (LABA) + antagonista muscarínico de ação prolongada (LAMA) (28%, 34%, respectivamente), ICS + LABA (29%, 26%, respectivamente), LAMA + LABA (10%, 8%, respectivamente) e LAMA (9%, 7%, respectivamente). Estes pacientes poderiam também estar utilizando outros medicamentos para DPOC (por exemplo, mucolíticos ou antagonistas do receptor de leucotrieno).

Durante a triagem, os pacientes precisavam demonstrar:

• Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) pós broncodilatador <50% do valor normal previsto (obstrução do fluxo de ar grave/muito grave) (e >1 exacerbação moderada ou grave no estudo 2); ou
• VEF1 pós broncodilatador ≥50% a <80% do valor normal previsto (obstrução moderada do fluxo de ar) e um histórico  ocumentado de ≥2 exacerbações moderadas (piora dos sintomas da DPOC requerendo tratamento com corticosteroide oral/sistêmico e/ou antibióticos) ou ≥1 exacerbação grave (hospitalização) nos últimos 12 meses.

Estudo 1

A eficácia de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol foi avaliada em um estudo de 24 semanas controlado por ativo com extensão de até 52 semanas em um subgrupo de pacientes (estudo CTT116853, FULFIL). A população demográfica ao longo dos dois braços de tratamento foi: média de idade de 63,9 anos, 85% brancos, 74% do sexo masculino e com histórico de tabagismo médio de 39,4 anos/maço, com 44% identificados como fumantes atuais.

Na triagem, a média do percentual do VEF1 pós-broncodilatador era de 45% e 65% dos pacientes reportaram histórico de uma ou mais exacerbações moderadas/graves no ano anterior.

Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol administrado uma vez ao dia demonstrou melhora estatisticamente significativa na função pulmonar (definida pela alteração desde a linha de base do VEF1 pré-dose na Semana 24; desfecho coprimário) comparado com budesonida/formoterol (BUD/FOR) 400/12 mcg administrado duas vezes ao dia (vide Tabela 1). O efeito broncodilatador de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol foi evidente desde o primeiro dia de  tratamento e sustentado ao longo do período de tratamento de 24 semanas.

Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol demonstrou melhora estatisticamente significativa em comparação a BUD/FOR na Semana 24 na Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, mensurada pela pontuação total do Questionário Respiratório de St. George (SGRQ: St. George’s Respiratory Questionnaire) (desfecho coprimário) e análise do percentual de respondedores do SGRQ, pontuação do Teste de Avaliação da DPOC (CAT: COPD Assessment Test) e análise do percentual de respondedores do CAT, e também para sintomas respiratórios mensurados usando a pontuação da Avaliação de Sintomas Respiratórios em DPOC (E-RSTM: DPOC) e pontuações de subescalas ao longo das Semanas 21-24, falta de ar mensurada usando a pontuação do Índice de Dispneia Transicional (TDI: Transitional Dyspnoea Index) na Semana 24, e uso de medicação de resgate mensurado pelo número médio de eventos por dia ao longo das Semanas 1-24 (vide Tabela 1).

Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol demonstrou redução estatisticamente significativa na taxa anual de exacerbações moderadas/graves (ou seja, que exigem tratamento com antibióticos ou corticosteroides ou hospitalização; extrapolado dos dados até a Semana 24) em comparação a BUD/FOR. Foi observada uma redução no risco de exacerbação moderada/grave com Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol em comparação a BUD/FOR (com base na análise do tempo para a primeira exacerbação) (vide Tabela 1).

Tabela 1. Principais desfechos de eficácia até a Semana 24 (Estudo CTT116853)

	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol 100/62,5/25 mcg 1x/dia (n= 911)	BUD/FOR 400/12 mcg 2x/dia (n=899)	Comparação com BUD/FOR
			Diferença do Tratamento (IC de 95%) valor de p	Razão do Tratamento (IC de 95%) valor de p
VEF1 pré-dose (L) na Semana 24, alteração média de LS a partir da linha de base (EP) a, e	0,142 (0,0083)	-0,029 (0,0085)	0,171 (0,148, 0,194) p<0,001	-
Pontuação Total de SGRQ na Semana 24, alteração média de LS a partir da linha de base (EP) a, f	-6,6 (0,45)	-4,3 (0,46)	-2,2 (-3,5, -1,0) p<0,001	-
Percentual de respondedores de acordo com a pontuação total de SGRQ na Semana 24 f, h	50%	41%	-	1,41 b (1,16, 1,70) p<0,001
Taxa anual de exacerbação  moderada/grave de DPOC durante o tratamento (com base nos dados até a Semana 24)	0,22	0,34	-	0,65 c (0,49, 0,86) p=0,002
Incidência de exacerbação moderada/grave de DPOC até a Semana 24,%	10%	14%	-	0,67 d (0,52, 0,88) p=0,004
E-RS: Pontuação total de DPOC durante as Semanas 21-24, alteração média de LS a partir da linha de base (EP) g	-2,31 (0,157)	-0,96 (0,160)	-1,35 (-1,79, -0,91) p<0,001	-
Percentual de respondedores de acordo com E-RS: Pontuação total de DPOC durante as Semanas 21-24, g, h	47%	37%	-	1,59 b (1,30, 1,94) p<0,001
Pontuação focal de TDI na Semana 24, média de LS (EP) f	2,29 (0,096)	1,72 (0,099)	0,57 (0,30, 0,84) p< 0,001	-
Respondedores de acordo com a pontuação focal de TDI na Semana 24, % f, h	61%	51%	-	1,61 b (1,33, 1,95) p<0,001
Porcentagem de dias de atividade diária com pontuação 2 (capaz de realizar mais atividades do que de costume) ao longo das Semanas 1-24, alteração média de LS a partir da linha de base (EP)	0,0 (0,38)	-0,1 (0,39)	0,1 (-0,9, 1,1) p=0,817	-
Número médio de eventos de uso de medicação de resgate por dia ao longo das Semanas 1-24, alteração média de LS a partir da linha de base (EP)	-0,1 (0,04)	0,1 (0,04)	-0,2 (-0,3, -0,1) p<0,001	-
Pontuação de CAT na Semana 24, alteração média de LS a partir da linha de base (EP) f	-2,5 (0,18)	-1,6 (0,19)	-0,9 (-1,4, -0,4) p<0,001	-
Respondedores de acordo com a pontuação de CAT na Semana 24, %h	53%	45%	-	1,44 b (1,19, 1,75) p<0,001

Abreviações: BUD= budesonida; FOR= formoterol; IC= intervalo de confiança; VEF1= volume expiratório forçado no primeiro segundo; L= litros; LS= mínimos quadrados; mcg= microgramas; n= número na população com intenção de tratar; DP= desvio padrão; EP= erro padrão; SGRQ= Questionário Respiratório de St. George; CAT= Teste de Avaliação de DPOC; E-RS= Avaliação de Sintomas Respiratórios; TDI= Índice de Dispneia Transicional.
^a Desfechos coprimários.
^b Razão de Probabilidade.
^c Razão de Taxas.
^d Razão de Risco com base na análise de tempo até o primeiro evento.
^e Diferença de tratamento estatisticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR também observada nas Semanas 2, 4 e 12
^f Diferença de tratamento estatisticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR também observada na Semana 4.
^g Diferença de tratamento estatisticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR também observada em cada um dos períodos de 4
semanas ao longo da duração do estudo.
^h Resposta foi definida como uma redução de ≥ 4 unidades a partir da linha de base para SGRQ, uma redução de ≥ 2 unidades a partir da linha de base para a pontuação total de E-RS e para CAT e uma pontuação de ≥ 1 unidade para TDI.

Os resultados de função pulmonar, qualidade de vida relacionada à saúde, sintomas e exacerbações em até 52 semanas de tratamento em um subconjunto de pacientes (n=430) foram consistentes com os resultados em até 24 semanas.

Estudo 2

A eficácia em longo prazo de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol (FF/UMEC/VI) administrado uma vez ao dia em pacientes com DPOC com um histórico de exacerbação moderada ou grave nos últimos 12 meses foi avaliada em um estudo de 52 semanas ativo-controlado com a associação em dose fixa de furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI) 100/25 mcg e umeclidínio/vilanterol (UMEC/VI) 62,5/25 mcg (randomização 2:2:1) (estudo CTT116855, IMPACT). A população demográfica ao longo dos três braços de tratamento foi: média de idade de 65 anos, 77% brancos, 66% do sexo masculino e com um histórico de tabagismo médio de 46,6 anos/maço, com 35% identificados como fumantes atuais. Na triagem, a média do percentual do VEF1 pós-broncodilatador era de 46% e mais de 99% dos pacientes reportaram histórico de uma ou mais exacerbações moderadas/graves no ano anterior.

Pacientes tratados com Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol demonstraram redução estatisticamente significativa na taxa anual de exacerbações moderadas/graves (desfecho principal) comparado com furoato de fluticasona/vilanterol e comparado com umeclidínio/vilanterol. Ver na Tabela 2 os resultados do desfecho de eficácia.

Tabela 2. Desfechos de eficácia principais (Estudo CTT116855)

-	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol (n = 4.151)	FF/VI (n = 4.134)	UMEC/VI (n = 2.070)	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol vs. FF/VI	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol vs. UMEC/VI
Taxa de exacerbações moderadas/gravesa
Exacerbações por ano	0,91	1,07	1,21	-	-
Redução na taxa (%) 95% IC Valor de p	-	-	-	15% 10, 20 p<0,001	25% 19, 30 p<0,001
Tempo até a primeira exacerbação moderada/grave
Pacientes com um evento (%)	47%	49%	50%	-	-
Redução na taxa (%) 95% IC Valor de p	-	-	-	13% -1, 24 p=0,064	34% 22, 44 p<0,001
VEF1 pré-dose (L) na semana 52
Alteração média de LS da linha de base (EP)	0,094 (0,004)	-0,003 (0,04)	0,040 (0,006)	-	-
Diferença de tratamento 95% IC Valor de p	-	-	-	0,097 0,085; 0,109 p<0,001	0,054 0,039; 0,069 p<0,001
Pontuação total no SGRQ na semana 52
Alteração média de LS da linha de base (EP)	-5,5 (0,23)	-3,7 (0,24)	-3,7 (0,35)	-	-
Diferença de tratamento 95% IC Valor de p	-	-	-	-1,8 -2,4; -1,1 p<0,001	-1,8 -2,6; -1,0 p<0,001
Respondedores de acordo com a pontuação total do SGRQ na semana 52
Respondedoresb (%)	42%	34%	34%	-	-
Razão de probabilidade 95% IC Valor de p	-	-	-	1,41 1,29; 1,55 p<0,001	1,41 1,26; 1,57 p<0,001

IC= intervalo de confiança; VEF1= volume expiratório forçado no primeiro segundo; L= litros; LS= mínimos quadrados; mcg= microgramas; n= número da população com intenção de tratar; EP= erro padrão; SGRQ= Questionário Respiratório de St. George.
^a Desfecho primário.
^b Definido com uma pontuação total no SGRQ de quatro unidades abaixo da linha de base ou menor.

Os efeitos sobre a função pulmonar (mudança na linha de base do VEF1 pré-dose) de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol comparado com FF/VI e UMEC/VI para o
VEF1 pré-dose foram observados em todos os intervalos de tempo ao longo do andamento do estudo de 52 semanas (ver Figura 1).

Figura 1. Alteração média dos mínimos quadrados (LS) da linha de base no VEF1 pré-dose (L)

A redução do número médio de ocasiões/dia do uso de medicação de resgate beta2-agonista e a porcentagem de períodos de 24 horas sem a necessidade de uso de medicação de resgate foi estatisticamente significativa em pacientes que receberam Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol comparado a FF/VI ou UMEC/VI nas semanas 49 a 52 (ver Tabela 3) e estas diferenças foram observadas ao longo do andamento do estudo de 52 semanas.

Pacientes que receberam Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol tiveram uma redução  significativamente maior estatisticamente nos despertares noturnos devido aos sintomas de DPOC comparado a FF/VI ou UMEC/VI nas semanas 49 a 52 (ver Tabela 3) e estas diferenças foram observadas ao longo do andamento do estudo de 52 semanas para UMEC/VI e para a maioria dos intervalos de tempo para FF/VI.

Tabela 3. Outros desfechos (Estudo CTT116855

-	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol (n = 4.151)	FF/VI (n = 4.134)	UMEC/VI (n = 2.070)	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol vs. FF/VI	Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol vs. UMEC/VI
Número médio de ocasiões/dia do uso de medicação de resgate nas semanas 49 a 52
Alteração média de LS a partir da linha de base (SE)	0,16 (0,031)	0,44 (0,032)	0,46 (0,045)	-	-
Diferença de tratamento 95% IC Valor de p	-	-	-	-0,28 -0,37; -0,19 p<0,001	-0,30 -0,41; -0,19 p<0,001
Porcentagem dos períodos de 24 horas sem necessidade de medicação de resgate nas semanas 49 a 52
Alteração média de LS a partir da linha de base (SE)	-1,9 (0,61)	-7,1 (0,62)	-6,3 (0,89)	-	-
Diferença de tratamento 95% IC Valor de p	-	-	-	5,2 3,5; 6,9 p<0,001	4,4 2,3; 6,5 p<0,001
Despertares noturnos devido a sintomas de DPOC nas semanas 49 a 52
Alteração média de LS a partir da linha de base (SE)	-0.21 (0.012)	-0.16 (0.013)	-0.12 (0.018)	-	-
Diferença de tratamento 95% IC Valor de p	-	-	-	-0,05 -0,08; -0,01 p=0,005	-0,10 -0,14; -0,05 p<0,001

O tratamento com Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol demonstrou melhora clinicamente significativa de -2,0 pontos na pontuação do Teste de Avaliação da DPOC (CAT) a partir da linha de base na semana 52. As diferenças foram estatisticamente significativas quando comparado com FF/VI (-0,5; 95% IC: -0,8 , -0,2; p<0,001) e com UMEC/VI (-0,4; 95% IC: -0,8 , -0.1; p=0,021). A taxa de resposta do CAT (definida como 2 unidades abaixo da linha de base ou inferior) na semana 52 foi estatisticamente significativamente maior para pacientes tratados com Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol (42%) comparado a FF/VI (37%; razão de probabilidade 1,24; 95% IC:1,14 , 1,36; p<0,001) e com UMEC/VI (36%; razão de probabilidade 1,28; 95% IC: 1,15 , 1,43; p<0,001).

A falta de ar, mensurada pela pontuação focal do Índice de Dispneia Transicional (TDI) na Semana 52, foi medida em um subgrupo de pacientes (n = 5.058 de 10 países: Bélgica, Canadá, República Tcheca, Dinamarca, Alemanha, Holanda, Polônia, Espanha, Reino Unido, EUA). O tratamento com Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol (n = 2.029) demonstrou uma melhora estatisticamente significativa em comparação com FF / VI (n = 2.014), O LS da pontuação média total do TDI de 0,98 e 0,71, respectivamente, uma diferença de 0,27 (95% IC: 0,04 , 0,49; p = 0,020). Não foi observado um efeito estatisticamente significante entre Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol e UMEC / VI (n = 1.015), LS da pontuação média total do TDI de 0,98 e 0,89, respectivamente, uma diferença de 0,09 (IC 95%: -0,19, 0,37; p = 0,522). A proporção de respondedores pelo TDI (definida como pelo menos 1 unidade) foi estatisticamente significativamente maior para Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol (36%) em comparação com FF/VI (29%; razão de probabilidade de 1,36; IC 95%: 1,19 , 1,55; p <0,001) e UMEC/VI (30%; razão de probabilidade 1,33; 95% IC: 1,13 , 1,57; p <0,001) na semana 52.

Outros estudos de eficácia de suporte

Umeclidínio com furoato de fluticasona/vilanterol

Em dois estudos de 12 semanas, controlados por placebo (200109 e 200110), a adição de umeclidínio (62,5 mcg) ao furoato de fluticasona/vilanterol (100/25 mcg) uma vez ao dia em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC resultou em melhoras estatisticamente significativas e clinicamente relevantes no desfecho primário de VEF1 pré-dose no dia 85, comparado à adição de placebo o
furoato de fluticasona/vilanterol (124 mL [IC de 95%: 93, 154, p<0,001] no estudo 200109 e 122 mL [IC de 95%: 91, 152, p<0,001] no estudo 200110).

Estudos de 12 meses com furoato de fluticasona /vilanterol

Dois estudos de 52 semanas, randomizados, duplo-cegos, de grupos paralelos (HZC102970 e HZC102871) compararam a taxa anual de exacerbações moderadas/graves em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC tratados com furoato de fluticasona/vilanterol ou com vilanterol uma vez ao dia. Os resultados de uma análise integrada de ambos os estudos mostraram que o tratamento com furoato de fluticasona/vilanterol 100/25 mcg, uma vez ao dia, resultou em uma redução de 27% na taxa anual de exacerbações moderadas/graves de DPOC, comparado com vilanterol (IC de 95%: 16, 37 [p<0,001]). Reduções no risco de exacerbação moderada/ grave (com base na análise do tempo até a primeira exacerbação) e na taxa de exacerbações exigindo uso de corticosteroides foram também observadas com furoato de fluticasona/vilanterol 100/25 mcg uma vez ao dia comparado com vilanterol.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol representam três classes de medicamentos: um corticosteroide sintético, um antagonista dos receptores muscarínicos de ação prolongada (também conhecido como LAMA ou anticolinérgico) e um agonista seletivo do receptor beta₂ de ação prolongada (LABA), respectivamente.

Furoato de fluticasona

O furoato de fluticasona é um corticosteroide com potente atividade anti-inflamatória. O mecanismo preciso através do qual o furoato de fluticasona atua sobre os sintomas da DPOC não é conhecido. Os corticosteroides demonstraram ter uma ampla gama de ações sobre múltiplos tipos celulares (por exemplo, eosinófilos, macrófagos, linfócitos) e mediadores (por exemplo, citocinas e quimiocinas) envolvidos na inflamação.

Umeclidínio

O umeclidínio é um antagonista dos receptores pan-muscarínicos de ação prolongada (também conhecido como anticolinérgico). O umeclidínio exerce sua atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina com os receptores colinérgicos muscarínicos na musculatura lisa das vias aéreas e demonstra lenta reversibilidade do subtipo M3 do receptor muscarínico humano in vitro e uma longa duração da atividade in vivo quando a administração é feita diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos.

Vilanterol

O vilanterol é um LABA seletivo. Os efeitos farmacológicos de medicamentos agonistas do beta2-adrenoceptor, incluindo vilanterol, são pelo menos em parte atribuíveis à estimulação da adenilato ciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) em 3’-5’ adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclico). O aumento dos níveis de AMP cíclico causa o relaxamento da musculatura lisa brônquica e a inibição da liberação de mediadores dehipersensibilidade imediata das células, especialmente dos mastócitos.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos cardiovasculares

O efeito de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol no intervalo QT não foi avaliado em um estudo completo de QT (TQT). Estudos completos de QT para furoato de fluticasona/vilanterol e umeclidínio/vilanterol não revelaram efeitos clinicamente relevantes sobre o intervalo QT em doses clínicas de furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol (veja abaixo).

O efeito de umeclidínio/vilanterol sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo de QT controlado por placebo e moxifloxacino, envolvendo a administração de umeclidínio/vilanterol 125/25 mcg ou 500/100 mcg uma vez ao dia por 10 dias em 103 voluntários saudáveis. A diferença média máxima nos prolongamentos do intervalo QT (corrigidos utilizando o método de Fridericia, QTcF) em relação ao placebo após a correção de linha de base foi de 4,3 (IC de 90%=2,2 a 6,4) milissegundos, vistos 10 minutos após a administração de umeclidínio/vilanterol 125/25 mcg e 8,2 (IC de 90%=6,2 a 10,2) milissegundos 30 minutos após a administração de umeclidínio/vilanterol 500/100 mcg. Não foi observado efeito clinicamente relevante no prolongamento do intervalo QT (corrigido utilizando o método de Fridericia) na dose de 125/25 mcg de umeclidínio/vilanterol. Além disso, não foram observados efeitos clinicamente significativos de umeclidínio/vilanterol no ritmo cardíaco durante o monitoramento com Holter por 24 horas em 281 pacientes que receberam umeclidínio/vilanterol 125/25 mcg uma vez ao dia por até 12 meses.

O efeito de furoato de fluticasona/vilanterol no intervalo QT foi avaliado em um estudo cruzado, duplo-cego, de múltiplas doses, controlado por placebo e positivo, em 85 voluntários saudáveis. A diferença média máxima (limite de confiança superior de 95%) em QTcF em relação ao placebo após a correção de linha de base foi de 4,9 (7,5) milissegundos e 9,6 (12,2) milissegundos vistos 30 minutos após a administração de 200/25 mcg de furoato de fluticasona/vilanterol e 800/100 mcg de furoato de fluticasona/vilanterol, respectivamente. Um aumento dependente da dose na frequência cardíaca também foi observado. A diferença média máxima (limite de confiança superior de 95%) na frequência cardíaca a partir do placebo após a correção de linha de base foi de 7,8 (9,4) batimentos/min e 17,1 (18,7) batimentos/min vistos 10 minutos após a administração de furoato de fluticasona/vilanterol 200/25 mcg e furoato de fluticasona/vilanterol 800/100 mcg, respectivamente.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc na revisão dos ECGs lidos centralmente dos 911 indivíduos com DPOC expostos a furoato de fluticasona/umeclidínio/vilanterol por até 24 semanas, ou no subconjunto de 210 indivíduos expostos por até 52 semanas.

Farmacocinética

Quando furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol foram administrados em combinação por via inalatória através de um único inalador em indivíduos saudáveis, a farmacocinética de cada componente foi semelhante à observada quando cada uma dessas substâncias ativas foi administrada como combinação de furoato de fluticasona/vilanterol ou como combinação de umeclidínio/vilanterol. Portanto, quando não houver estudos realizados com FF/UMEC/VI em combinação, foram utilizadas informações farmacocinéticas de estudos com FF/VI, UMEC/VI ou FF, UMEC ou VI em monoterapia.

Foram conduzidas análises de farmacocinética populacional para furoato de fluticasona/umeclidínio/vilanterol em um subconjunto de 74 indivíduos com DPOC de um estudo de fase III. Os níveis sistêmicos de furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol após a administração de furoato de fluticasona/umeclidínio/vilanterol em um único inalador (combinação tripla) estiveram dentro do intervalo dos níveis observados após a administração de combinações duplas (furoato de fluticasona/vilanterol e umeclidínio/vilanterol), bem como monoterapias (furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol).

Absorção

Furoato de fluticasona

Após a administração de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol por via inalatória em indivíduos saudáveis, a C_máx de furoato de fluticasona ocorreu em 15 minutos. A biodisponibilidade absoluta de furoato de fluticasona quando administrado na forma de furoato de fluticasona/vilanterol por inalação foi, em média, de 15,2%, principalmente devido à absorção da porção inalada da dose que chega aos pulmões, com contribuição desprezível da absorção oral. Após a administração repetida de furoato de fluticasona/vilanterol por via inalatória, alcançou-se o estado de equilíbrio dentro de 6 dias, com acúmulo de até 1,6 vez.

Umeclidínio

Após a administração de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol por via inalatória em indivíduos saudáveis, a C_máx de umeclidínio ocorreu em 5 minutos.

A biodisponibilidade absoluta de umeclidínio quando administrado em monoterapia por inalação foi, em média, de 13%, com contribuição desprezível da absorção oral. Após a administração repetida de umeclidínio por via inalatória, alcançou-se o estado de equilíbrio dentro de 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2 vezes.

Vilanterol

Após a administração de Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol por via inalatória em indivíduos saudáveis, a C_máx de vilanterol ocorreu em 7 minutos.

A biodisponibilidade absoluta de vilanterol quando administrado na forma de furoato de fluticasona/vilanterol por inalação foi, em média, de 27%, com contribuição desprezível da absorção oral. Após a administração repetida de furoato de fluticasona/vilanterol por via inalatória, alcançou-se o estado de equilíbrio dentro de 6 dias, com acúmulo de 1,5 vez.

Distribuição

Furoato de fluticasona

Após a administração intravenosa de furoato de fluticasona a indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 661 litros. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro no plasma humano foi >99,6%.

Umeclidínio

Após a administração intravenosa de umeclidínio a indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 86 litros. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro no plasma humano foi, em média, de 89%.

Vilanterol

Após a administração intravenosa de vilanterol a voluntários saudáveis, o volume médio de distribuição em estado de equilíbrio foi de 165
litros. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro no plasma humano foi, em média, de 94%.

Metabolismo

Furoato de fluticasona

Estudos in vitro demonstraram que o furoato de fluticasona é metabolizado principalmente por CYP3A4 e é um substrato para o transportador glicoproteína P (P-gp). O furoato de fluticasona é metabolizado principalmente através da hidrólise do grupo S-fluorometil carbotioato em metabólitos com atividade corticosteroide significativamente reduzida. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Umeclidínio

Estudos in vitro demonstraram que o umeclidínio é metabolizado principalmente pela CYP2D6 e é um substrato para o transportador P-gp. As principais vias metabólicas do umeclidínio são a oxidação (hidroxilação, O-desalquilação), seguida por conjugação (glicuronidação, etc.), resultando em uma gama de metabólitos com atividade farmacológica reduzida ou cuja atividade farmacológica não foi estabelecida. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Vilanterol

Estudos in vitro demonstraram que o vilanterol é metabolizado principalmente por CYP3A4 e é um substrato para o transportador P-gp. A principal via metabólica é a O-desalquilação para uma gama de metabólitos com atividade de agonista beta1 e beta2 significativamente reduzida. Os perfis metabólicos plasmáticos após a administração oral de vilanterol em um estudo com radiomarcação em seres humanos foram consistentes com o metabolismo de primeira passagem elevado. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Interações entre medicamentos

Um estudo de doses repetidas foi realizado em indivíduos saudáveis com a combinação de furoato de fluticasona/vilanterol (200/25 mcg) e cetoconazol (400 miligramas, um forte inibidor de CYP3A4 e inibidor da Pgp). A administração concomitante aumentou a AUC(0-24) e C_máx médias do furoato de fluticasona em 36% e 33%, respectivamente. O aumento na exposição ao furoato de fluticasona foi associado a uma redução de 27% no cortisol sérico médio ponderado em 0-24 horas. A administração concomitante aumentou a AUC(0-t) e C_máx médias de vilanterol em 65% e 22%, respectivamente. O aumento na exposição ao vilanterol não foi associado a um aumento nos efeitos sistêmicos relacionados a beta2-agonistas sobre a frequência cardíaca ou nível de potássio no sangue.

Furoato de fluticasona, umeclidínio e vilanterol são substratos da P-gp. Um estudo de interação medicamentosa de doses repetidas realizado em indivíduos saudáveis que receberam umeclidínio/vilanterol ou umeclidínio e verapamil (240 miligramas), um inibidor de P-gp e inibidor moderado de CYP3A4, não revelou efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de vilanterol ou umeclidínio. O efeito de umgenótipo metabolizador lento de CYP2D6 na farmacocinética de umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis (metabolizadores normais de CYP2D6 e metabolizadores lentos de CYP2D6). Não foi observada diferença clinicamente significativa na exposição sistêmica ao umeclidínio (500 mcg, que é oito vezes maior do que a dose terapêutica) após a administração diária repetida por via inalatória em indivíduos metabolizadores normais e lentos de CYP2D6.

Eliminação

Furoato de fluticasona

A meia-vida de eliminação plasmática aparente de furoato de fluticasona após a administração de furoato de fluticasona/vilanterol por via inalatória foi, em média, de 24 horas. Após a administração intravenosa, a meia-vida da fase de eliminação foi, em média, de 15,1 horas. A depuração plasmática após a administração intravenosa foi de 65,4 litros/hora. A excreção urinária representou aproximadamente 2% da dose administrada por via intravenosa. Em humanos, após a administração oral, o furoato de fluticasona foi eliminado principalmente pela via metabólica, sendo os metabólitos excretados quase que exclusivamente nas fezes, com <1% da dose radioativa recuperada eliminada na urina.

Umeclidínio

A meia-vida de eliminação plasmática de umeclidínio após a administração por via inalatória por 10 dias foi, em média, de 19 horas, com 3% a 4% da droga excretados de forma inalterada na urina no estado de equilíbrio. A depuração plasmática após a administração intravenosa foi de 151 litros/hora. Após a administração intravenosa, aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada foram excretados nas fezes e aproximadamente 22% foram excretados na urina. A excreção de material relacionado ao medicamento nas fezes após a administração intravenosa indicou secreção na bile. Após a administração oral, 92% da dose radiomarcada administrada foram excretados principalmente nas fezes. Menos de 1% da dose administrada por via oral (1% da radioatividade recuperada) foi excretado na urina, o que sugere absorção desprezível após a administração oral.

Vilanterol

A meia-vida de eliminação plasmática de vilanterol após a administração por via inalatória por 10 dias foi, em média, de 11 horas. O clearance plasmático de vilanterol após a administração intravenosa foi de 108 litros/hora. Após a administração oral de vilanterol radiomarcado, 70% da radiomarcação foram excretados na urina e 30% nas fezes. A principal via de eliminação do vilanterol foi a via metabólica, seguida pela excreção de metabólitos na urina e nas fezes.

Populações Especiais de Pacientes

Raça

Em indivíduos com DPOC, as estimativas da AUC(0-24) de furoato de fluticasona para indivíduos do Leste Asiático, japoneses e do Sudeste Asiático (13-14% dos indivíduos) foram, em média, 23% a 30% maiores em comparação a indivíduos caucasianos. Entretanto, não houve evidência de maior exposição sistêmica nessa população que pudesse ser associada com um maior efeito na excreção urinária de cortisol em 24 horas. Não houve efeito da raça na farmacocinética de umeclidínio ou vilanterol em indivíduos com DPOC.

Idosos

Em estudos com furoato de fluticasona/vilanterol, não foi observada evidência de que a idade afete a farmacocinética de furoato de fluticasona em indivíduos com DPOC, embora tenha sido observado um aumento (37%) na AUC (0-24) de vilanterol na faixa etária de 41 a 84 anos. Para um indivíduo idoso (84 anos de idade) com baixo peso corporal (35 kg), estima-se que a AUC (0-24) de vilanterol seja 35% maior do que a estimativa populacional (indivíduo com DPOC com 60 anos de idade e peso corporal de 70 kg), embora a C_máx seja estimada como inalterada.

É improvável que essas diferenças sejam de relevância clínica.

A análise de farmacocinética populacional de pacientes com DPOC tratados com umeclidínio/vilanterol mostrou que as farmacocinéticas de umeclidínio e vilanterol foram semelhantes entre os pacientes com DPOC com 65 anos de idade ou mais e aqueles com menos de 65 anos de idade.

Comprometimento renal

Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol não foi avaliado em indivíduos com comprometimento renal. Entretanto, foram conduzidos estudos com furoato de fluticasona/vilanterol e umeclidínio/vilanterol.

Um estudo de farmacologia clínica de furoato de fluticasona/vilanterol demonstrou que a insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) não resultou em exposição significativamente maior ao furoato de fluticasona ou vilanterol ou efeitos sistêmicos mais acentuados de corticosteroides ou agonistas beta2 de ação prolongada em comparação a indivíduos saudáveis.

Um estudo conduzido em indivíduos com insuficiência renal grave que receberam umeclidínio/vilanterol não demonstrou evidência de um aumento na exposição sistêmica ao umeclidínio ou ao vilanterol (C_máx e AUC). Foram conduzidos estudos in vitro de ligação proteica entre indivíduos com comprometimento renal grave e voluntários saudáveis, sendo que não foi observada evidência clinicamente significativa de alteração na ligação a proteínas.

Os efeitos da hemodiálise não foram estudados.

Comprometimento hepático

Furoato de Fluticasona + Brometo de Umeclidínio + Trifenatato de Vilanterol não foi avaliado em indivíduos com comprometimento hepático. Entretanto, foram conduzidos estudos com furoato de fluticasona/vilanterol e umeclidínio/vilanterol.

Após a administração repetida de furoato de fluticasona/vilanterol por 7 dias, foi observado um aumento na exposição sistêmica ao furoato de fluticasona (até três vezes, medida pela AUC(0–24)) em indivíduos com insuficiência hepática (Child-Pugh A, B ou C) em comparação com indivíduos saudáveis. O aumento na exposição sistêmica ao furoato de fluticasona (furoato de fluticasona/vilanterol 200/25 mcg) em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) foi associado a uma redução média de 34% no cortisol sérico, em comparação com indivíduos saudáveis. Em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) que receberam furoato de fluticasona/vilanterol 100/12,5 mcg, não houve redução no cortisol sérico (aumento de 10% no cortisol sérico).

Após a administração repetida de furoato de fluticasona/vilanterol por 7 dias, não foi observado aumento significativo na exposição sistêmica ao vilanterol (C_máx e AUC) em indivíduos com comprometimento hepático leve, moderado ou grave (Child-Pugh A, B ou C).

Não foram observados efeitos sistêmicos beta2-adrenérgicos (frequência cardíaca ou potássio sérico) clinicamente relevantes da combinação de furoato de fluticasona/vilanterol em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada (vilanterol, 25 mcg) ou com insuficiência hepática grave (vilanterol, 12,5 mcg), em comparação com indivíduos saudáveis.

Indivíduos com insuficiência hepática moderada não apresentaram evidências de aumento na exposição sistêmica a umeclidínio ou vilanterol (C_máx e AUC). Foram conduzidos estudos in vitro de ligação proteica entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e voluntários saudáveis, sendo que não foi observada evidência clinicamente significativa de alteração na ligação a proteínas.

O umeclidínio não foi avaliado em indivíduos com insuficiência hepática grave.

Outras características de pacientes

Análises de farmacocinética populacional em indivíduos com DPOC tratados com furoato de fluticasona/vilanterol ou umeclidínio/vilanterol demonstraram que não é necessário ajuste de dose para furoato de fluticasona, umeclidínio ou vilanterol com base no efeito de sexo, peso ou índice de massa corporal. Em termos de outras características dos pacientes, um estudo em metabolizadores lentos de CYP2D6 não demonstrou evidência de um efeito clinicamente significativo do polimorfismo genético de CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio.

O produto deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após aberto, válido por 1 mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

O inalador plástico Ellipta^® consiste de um dispositivo cinza claro, com tampa bege e um contador de doses, embalado em uma bandeja de alumínio contendo dessecante. A bandeja é vedada com uma tampa laminada destacável.

O inalador Ellipta^® contém duas tiras de strip com 14 ou 30 doses regularmente distribuídas, cada uma contendo um pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0107.0344

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Ana Carolina Carotta Anacleto
CRF-RJ Nº 11580

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Venda sob prescrição médica.