Volanesorsena

Volanesorsena é indicado como adjuvante da dieta em pacientes adultos com síndrome de quilomicronemia familial (SQF) geneticamente confirmada e com risco elevado de pancreatite, cuja resposta a dieta e a terapêutica de redução de triglicerídeos demonstrou ser inadequada.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seção Composição.

Trombocitopenia crônica ou inexplicada. O tratamento não deve ser iniciado em pacientes com trombocitopenia (contagem de plaquetas < 140 x 10⁹/L).

Categoria de risco de gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento destina-se exclusivamente ao uso por via subcutânea. Não administrar por via intramuscular nem intravenosa.

Cada seringa preenchida destina-se a uma única utilização.

Volanesorsena deve ser inspecionado visualmente antes da administração. A solução deve estar límpida e ser incolor a amarelada. Se a solução estiver turva ou contiver partículas visíveis, o conteúdo não pode ser injetado e o medicamento deve ser devolvido à farmácia.

A primeira injeção administrada pelo paciente ou cuidador deve ser feita sob orientação de um profissional de saúde qualificado. Os pacientes e/ou cuidadores devem receber treinamento sobre a administração deste medicamento de acordo com a bula do paciente.

Antes da injeção, deve-se aguardar até que a seringa preenchida alcance a temperatura ambiente. A seringa deve ser retirada do refrigerador (2 °C a 8 °C) pelo menos 30 minutos antes da utilização. Não se deve utilizar outros métodos de aquecimento. É normal que se observe uma grande bolha de ar. Não se deve tentar remover a bolha de ar.

É importante alternar os locais de injeção. Os locais de injeção incluem o abdômen, a região superior da coxa ou a zona superior externa do braço. Se injetada na zona superior do braço, a injeção deve ser administrada por outra pessoa. A injeção deve ser evitada na cintura e em outros locais onde possa haver pressão ou fricção do vestuário. Este medicamento não deve ser injetado em tatuagens, verrugas, sinais de nascimento, equimoses, erupções cutâneas ou em zonas onde a pele esteja dolorosa à palpação, vermelha, endurecida, com equimoses, lesada, queimada ou inflamada.

Consulte a bula do paciente, onde são fornecidas instruções detalhadas de uso, a fim de orientar adequadamente o paciente ou cuidador sobre a administração apropriada do medicamento.

Posologia do Volanesorsena

O tratamento deve ser iniciado por e mantido sob supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com SQF. Antes de se iniciar o tratamento comVolanesorsena devem-se excluir, ou tratar adequadamente, as causas secundárias de hipertrigliceridemia (por exemplo, diabetes não controlada, hipotiroidismo).

A dose inicial recomendada é de 285 mg em 1,5 ml administrados por injeção subcutânea uma vez por semana durante 3 meses. Após 3 meses, a frequência da dose deve ser reduzida para 285 mg a cada 2 semanas.

No entanto, o tratamento deve ser descontinuado em pacientes com uma redução dos triglicérides séricos < 25% ou que não atinjam os triglicérides séricos abaixo de 22,6 mmol/L após 3 meses com 285 mg de Volanesorsena por semana.

Após 6 meses de tratamento com Volanesorsena, deve-se considerar um aumento da frequência da dose para 285 mg por semana caso a resposta seja inadequada em termos de redução sérica de triglicérides, conforme avaliação pelo especialista supervisor e com a condição da contagem das plaquetas estar no intervalo normal. Os pacientes devem voltar a ser reduzidos para 285 mg a cada 2 semanas se a dose mais elevada de 285 mg, uma vez por semana, não proporcionar uma redução adicional significativa dos triglicérides após 9 meses.

Os pacientes devem ser informados para administrar a injeção no mesmo dia da semana de acordo com a frequência de administração determinada pelo médico.

Se o paciente esquecer uma dose e se lembrar dentro de 48 horas, o paciente deve ser informado de que deverá administrar a dose perdida o mais rapidamente possível. Se o paciente não se lembrar da dose perdida no prazo de 48 horas, então essa dose deve ser ignorada, devendo ser administrada a próxima injeção planejada.

Monitoramento de plaquetas e ajustes da dose

Antes do início do tratamento, deve determinar-se a contagem de plaquetas. Se a contagem das plaquetas for inferior a 140 x 109 /L, deve ser feita uma nova medição aproximadamente uma semana depois, para reavaliação. Se a contagem das plaquetas permanecer inferior a 140 x 109 /L após a segunda medição,Volanesorsena não deve ser iniciado.

Após o início do tratamento, deve realizar-se o monitoramento dos níveis de plaquetas dos pacientes pelo menos a cada duas semanas, dependendo dos níveis de plaquetas.

O tratamento e a monitorização devem ser ajustados de acordo com os valores laboratoriais indicados na Tabela 6.

Para qualquer paciente cujo tratamento tenha sido suspenso ou descontinuado devido a trombocitopenia grave, os benefícios e os riscos da retomada do tratamento depois da contagem de plaquetas atingir ≥ 100 x 109 /L deve ser cuidadosamente ponderado. No caso de pacientes cujo tratamento foi descontinuado, deve ser consultado um hematologista antes de se retomar o tratamento.

Tabela 6. Recomendações de monitoramento e tratamento comVolanesorsena

^a Ver seção Quais cuidados devo ter ao usar o Volanesorsena? para recomendações quanto ao uso de fármacos antiplaquetários/AINES/anticoagulantes.
^b É necessário consultar um hematologista para reconsiderar o equilíbrio risco/ benefício para a possível continuidade do tratamento com Volanesorsena.

Populações especiais

População idosa

Não é necessário ajuste da dose inicial para pacientes idosos. Os dados clínicos para pacientes com 65 anos ou mais são limitados.

Pacientes com comprometimento renal

Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com comprometimento renal leve a moderado. A segurança e a eficácia em pacientes com comprometimento renal grave não foram estabelecidas, portanto estes pacientes devem ser cuidadosamente observados.

Pacientes com comprometimento hepático

Este medicamento não foi estudado em pacientes com comprometimento hepático. O medicamento não é metabolizado pelo sistema enzimático do citocromo P450 no fígado, portanto é improvável que o ajuste da dose seja necessário em pacientes com comprometimento hepático.

População pediátrica

A segurança e a eficácia deste medicamento em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

Em estudos clínicos com pacientes com SQF, as reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento foram diminuição da contagem de plaquetas, que ocorreu em 29% dos pacientes em estudos principais, e reações no local de injeção, que ocorreram em 77% dos pacientes.

Lista de reações adversas em tabela

A Tabela 7 apresenta as reações adversas ocorridas em estudos de Fase 3 em pacientes com SQF (APPROACH e CS7) que receberam Volanesorsena por via subcutânea.

A frequência das reações adversas é definida utilizando a seguinte convenção:

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1000 a <1/100);
• Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000);
• Muito raras (< 1/10 000); e
• Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente da frequência.

Tabela 7: Resumo das reações adversas em estudos clínicos em pacientes com SQF (N = 87)

Descrição de reações adversas selecionadas

Trombocitopenia

No estudo principal de Fase 3 realizado em pacientes com SQF (estudo APPROACH), foram observadas reduções nas contagens de plaquetas para valores abaixo do normal (140 x 10⁹/L) em 75% dos pacientes com SQF tratados com Volanesorsena e em 24% dos pacientes que receberam placebo; foram observadas reduções confirmadas para valores inferiores a 100 x 10⁹/L em 47% dos pacientes tratados com Volanesorsena em comparação com pacientes que receberam placebo. No estudo APPROACH, os 5 pacientes que descontinuaram a terapia devido aos níveis de plaquetas incluíram 3 pacientes com contagens de plaquetas < 25 x 10⁹/L e 2 com contagens de plaquetas entre 25 x 10⁹/L e 50 x 10⁹/L.

No estudo de extensão aberto (CS7), foram observadas reduções confirmadas na contagem de plaquetas abaixo do normal (140 x 10⁹/ L) em 52 (79%) pacientes em geral, incluindo 37 (74%) pacientes no grupo sem tratamento.

Reduções confirmadas abaixo de 100 x 10⁹/ L foram observadas em 33 (49%) pacientes em geral, incluindo 24 (48%) pacientes nunca tratados (“naïve”). No estudo de extensão aberto, 9 pacientes interromperam o tratamento devido à trombocitopenia e eventos relacionados a plaquetas.

Nenhum destes pacientes apresentou eventos hemorrágicos importantes e todos recuperaram a contagem plaquetária normal após descontinuação do fármaco e administração de glicocorticoides quando indicado do ponto de vista médico.

Imunogenicidade

Nos estudos clínicos de Fase 3 (CS16 e APPROACH), 16% e 33% dos pacientes tratados com Volanesorsena tiveram um resultado positivo no teste de anticorpos antifármaco durante o tratamento de 6 e 12 meses, respetivamente. No estudo de extensão aberto (CS7), 31% dos pacientes tratados com Volanesorsena apresentaram resultado positivo, incluindo 31% dos pacientes sem tratamento.

Não foi associada nenhuma evidência de alteração do perfil de segurança ou da resposta clínica à presença de anticorpos antifármaco; contudo, esta conclusão baseia-se em dados de longo prazo limitados.

Reações no local de injeção

As reações no local de injeção, definidas como reação cutânea local no local de injeção que persistam durante mais de 2 dias, ocorreram em 79% dos pacientes tratados com Volanesorsena no estudo APPROACH e 81% dos pacientes no estudo de extensão aberto (CS7). As reações no local da injeção combinadas ocorreram em 80% dos pacientes tratados com Volanesorsena nos dois estudos.

Estas reações locais foram, na sua maioria, leves e consistiram tipicamente em 1 ou mais das seguintes:

Eritema, dor, prurido ou edema local. As reações no local de injeção não ocorreram com todas as injeções e levaram à interrupção do estudo APPROACH em um paciente e um paciente do estudo de extensão aberto (CS7).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite um monitoramento contínuo da relação risco- benefício do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do Sistema de Notificações de Vigilância Sanitária descrito a seguir.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há experiência clínica de superdose com este medicamento. Em caso de superdosagem, os pacientes devem ser cuidadosamente observados, devendo ser administrado tratamento de suporte, conforme adequado. Espera-se que os sintomas de superdose se limitem aos sintomas constitucionais e a reações no local de injeção.

É improvável que a hemodiálise seja benéfica, dado que Volanesorsena é rapidamente distribuída para dentro das células.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa.

Não se esperam interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre Volanesorsena e substratos, indutores ou inibidores das enzimas citocromo P450 (CYP) e transportadores de fármacos. Não se sabe se a diminuição dos triglicérides pela Volanesorsena e a potencial diminuição subsequente na inflamação resultam na normalização da expressão da enzima CYP.

Em estudos clínicos, este medicamento foi utilizado em combinação com fibratos e óleos de peixe sem nenhum impacto na farmacodinâmica ou farmacocinética do medicamento. Não foram notificados eventos adversos relacionados com interações farmacológicas durante o programa clínico, contudo, esta conclusão baseia-se em dados limitados.

Não se conhece o efeito da administração concomitante deste medicamento com álcool ou medicamentos conhecidos por terem potencial de hepatotoxicidade (p. ex., paracetamol). Em caso de desenvolvimento de sinais e sintomas de hepatotoxicidade, a utilização do medicamento hepatotóxico deve ser descontinuada.

Agentes antitrombóticos e medicamentos que podem diminuir a contagem de plaquetas

Não se sabe se o risco de hemorragia é aumentado pelo uso concomitante de Volanesorsena com agentes antitrombóticos ou medicamentos que possam diminuir a contagem de plaquetas ou afetar a função plaquetária. A descontinuação de medicamentos antiagregantes plaquetários/AINES/anticoagulantes deve ser considerada para níveis de plaquetas < 75 x 10⁹/L, devendo o tratamento com estes medicamentos ser interrompido em níveis de plaquetas < 50 x 10⁹/L.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Trombocitopenia

Volanesorsena é muito frequentemente associado a reduções na contagem de plaquetas de pacientes com SQF, o que pode causar trombocitopenia. Pacientes com peso corporal mais baixo (inferior a 70 kg) podem estar mais propensos a trombocitopenia durante o tratamento com este medicamento. O monitoramento cuidadoso da trombocitopenia é importante durante o tratamento com este medicamento em pacientes com SQF. As recomendações de ajustes para monitoramento da frequência e da posologia são especificadas na Tabela 6.

Para níveis de plaquetas < 75 x 109 /L, deve considerar-se a descontinuação de medicamentos antiagregantes plaquetários/AINES/anticoagulantes. O tratamento com estes medicamentos tem de ser descontinuado com níveis de plaquetas < 50 x 10⁹/L.

Os pacientes devem ser avisados de que deverão informar imediatamente o seu médico se apresentarem qualquer sinal de sangramento, que pode incluir petéquias, equimoses espontâneas, sangramento subconjuntival ou outro sangramento incomum (incluindo sangramentos nasais e gengivais, nas fezes ou menstruação anormalmente abundante), rigidez cervical, cefaleia grave atípica ou qualquer sangramento prolongado.

Níveis de LDL-C

Com o tratamento com Volanesorsena, os níveis de LDL-C podem aumentar, embora permaneçam habitualmente dentro do intervalo normal.

Toxicidade renal

Foi observada toxicidade renal após administração de Volanesorsena e outros oligonucleotídeos antisense por via subcutânea e intravenosa. Recomenda-se o monitoramento de evidência de nefrotoxicidade trimestral de rotina, através de tiras de teste para urina. No caso de resultado positivo, deve-se realizar uma avaliação mais ampla da função renal, incluindo a creatinina sérica, e uma coleta de 24 horas para quantificar a proteinúria e avaliar a depuração da creatinina.

O tratamento deve ser descontinuado se se verificar proteinúria ≥ 500 mg/24 horas, ou se se verificar um aumento da creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) > LSN ou se a depuração da creatinina estimada pela equação CKD-EPI for ≤ 30 mL/min/1,73 m2 . O tratamento também deve ser descontinuado para quaisquer sintomas clínicos ou sinais de comprometimento renal, pendentes das avaliações anteriores de confirmação.

Hepatotoxicidade

Foram observadas elevações das enzimas hepáticas após administração de outros oligonucleotídeos antisense por via subcutânea e intravenosa. O monitoramento da hepatotoxicidade através das enzimas hepáticas séricas e da bilirrubina deve ser avaliada trimestralmente. O tratamento deve ser descontinuado se houver um único aumento de ALT ou AST > 8 x LSN ou um aumento > 5 x LSN, que persista por ≥ 2 semanas, ou aumentos inferiores de ALT ou AST associados a bilirrubina total > 2 x LSN ou INR > 1,5. O tratamento também deve ser descontinuado para quaisquer sintomas clínicos ou sinais de comprometimento hepático ou hepatite.

Imunogenicidade e inflamação

Não foi associada nenhuma evidência de alteração do perfil de segurança ou da resposta clínica à presença de anticorpos antifármaco. Se houver suspeita de formação de anticorpos antifármaco com um efeito clinicamente significativo, contate o detentor do registro do medicamento para discutir a realização de teste de anticorpos.

O monitoramento da inflamação deve ser avaliado trimestralmente através da avaliação da velocidade de sedimentação de eritrócitos (VS).

Teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de 285 mg, o que significa que é praticamente “livre de sódio”.

Fertilidade, gravidez e amamentação

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de Volanesorsena em mulheres grávidas.

Estudos realizados em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à toxicidade reprodutiva.

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso deste medicamento durante a gravidez.

Amamentação

Em estudos não clínicos, os níveis de Volanesorsena no leite foram muito baixos em camundongos lactantes.

Dados de farmacodinâmica/toxicidade em animais demonstraram a excreção de quantidades muito baixas de Volanesorsena no leite. Devido à fraca biodisponibilidade oral deste medicamento, considera-se improvável que estas concentrações baixas no leite resultem em exposição sistêmica decorrente da amamentação.

Não se sabe se a Volanesorsena ou os respetivos metabólitos são excretados no leite humano. Não se pode excluir um risco para o recém-nascido.

Uma decisão deve ser tomada em relação à descontinuação da amamentação ou à descontinuação/abstenção do tratamento considerando o benefício da amamentação para o bebê e os benefícios terapêuticos para a mulher.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados clínicos sobre o efeito deste medicamento na fertilidade humana. Volanesorsena não teve efeito na fertilidade de camundongos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Volanesorsena sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento.

Foram observadas reduções da contagem de plaquetas dependentes da dose e do tempo nas contagens plaquetárias em estudos de dose repetida em macacos Cynomolgus. A diminuição foi gradual, autossustentável e não diminuiu para níveis adversos. Em macacos individuais, foi observada trombocitopenia grave no 9º mês dos grupos tratados com o fármaco do estudo em exposições clinicamente relevantes, tendo sido igualmente observada em estudos clínicos. A diminuição da contagem de plaquetas não foi aguda e baixou até um valor inferior a 50 000 células/μl. A contagem de plaquetas foi recuperada após a interrupção do tratamento, mas, em alguns macacos, diminuiu novamente para um valor inferior a 50 000 células/μl depois de o tratamento ter sido retomado.

Contagens de plaquetas diminuídas foram igualmente observadas em estudos de dose repetida realizados em roedores.

Atualmente, não se conhece o modo de ação para a trombocitopenia observada.

Em estudos não clínicos, os níveis de Volanesorsena no leite foram muito baixos em camundongos lactantes. As concentrações no leite materno de camundongos foram > 800 vezes inferiores às concentrações teciduais efetivas no fígado materno. Devido à fraca biodisponibilidade oral de Volanesorsena, considera-se improvável que estas concentrações baixas no leite originem exposição sistêmica decorrente da amamentação.

Resultados de Eficácia

Eficácia clínica

Estudo APPROACH em pacientes com SQF

O estudo APPROACH é um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado e duplo cego, controlado por placebo e com 52 semanas de duração realizado em 66 pacientes com SQF para avaliação da administração de 285 mg de Volanesorsena como injeção subcutânea (33 tratados com Volanesorsena e 33 com placebo). Os principais critérios de inclusão foram o diagnóstico de SQF (hiperlipoproteinemia tipo 1) em combinação com antecedentes de quilomicronemia evidenciada por documentação de soro lactescente ou medição de TG em jejum ≥ 880 mg/dl.

Para o diagnóstico de SQF foi exigida documentação de pelo menos um dos seguintes critérios:

• Homozigoto, heterozigoto composto, ou heterozigoto duplo confirmados para mutações de perda de função conhecida nos genes causadores da SQF (como LPL, APOC2, GPIHBP1 ou LMF1).
• Atividade da LPL plasmática pós-heparina ≤ 20% do normal.

Os pacientes que tomaram Glybera nos 2 anos anteriores à triagem foram excluídos do estudo.

Dos 33 pacientes no grupo de Volanesorsena, 19 completaram 12 meses de tratamento do estudo. Treze destes pacientes tiveram ajuste/pausa da dose no estudo. Dos 13, 5 tiveram uma pausa, 5 tiveram um ajuste da dose e 3 tiveram pausa e ajuste da dose.

A idade média foi de 46 anos (intervalo dos 20 aos 75 anos; 5 pacientes tinham idade ≥ 65 anos); 45% eram homens; 80% eram caucasianos, 17% eram asiáticos e 3% eram de outras raças. O índice de massa corporal médio era de 25 kg/m2 . Foram descritos antecedentes de pancreatite aguda documentada em 76% dos pacientes e de diabetes em 15% dos pacientes; 21% dos pacientes tinham antecedentes registrados de lipemia retinal e 23% de xantomas eruptivos. A idade mediana no diagnóstico foi de 27 anos, sendo que 23% demonstraram não ter mutação genética conhecida para SQF.

No momento da entrada no estudo, 55% dos pacientes estavam em tratamento com hipolipemiantes (48% com fibratos, 29% com óleos de peixe e 20% com inibidores de HMG-CoA redutase), 27% estavam em tratamento com medicamentos analgésicos, 20% estavam medicados com inibidores da agregação plaquetária e 14% estavam tomando suplementos nutricionais. As terapias hipolipemiantes de base permaneceram consistentes ao longo do estudo. Nas 4 semanas anteriores à triagem ou durante o estudo, os pacientes não puderam receber aférese plasmática; 11% dos pacientes tinham recebido previamente terapia gênica para deficiência da lipoproteína lipase (ou seja, alipogene tiparvovec), em média 8 anos antes de iniciarem este estudo. Após um período inicial de dieta durante 6 semanas, o nível médio de triglicérides em jejum no início do estudo foi de 2209 mg/dl (25,0 mmol/L). O cumprimento da dieta e da restrição alcoólica foi reforçado através de sessões de aconselhamento periódicas durante o estudo.

Volanesorsena levou a uma redução estatisticamente significativa dos níveis de triglicérides em comparação com o placebo no desfecho primário da eficácia, definido como a alteração percentual desde o início do estudo até ao 3.º mês nos triglicérides em jejum, além de uma incidência mais baixa de pancreatite ao longo do período de tratamento de 52 semanas em uma análise post-hoc (Tabela 1).

No desfecho primário da eficácia, a diferença de tratamento entre a Volanesorsena e o placebo na alteração percentual do valor médio de triglicérides em jejum foi de -94% (IC de 95%: - 122%, -67%; p ˂ 0,0001), com diminuição de -77% desde o início do estudo (IC de 95%: -97, -56) em pacientes medicados com Volanesorsena e um aumento de 18% desde o início do estudo (IC de 95%: - 4, 39) em pacientes medicados com placebo (Tabela 1).

Tabela 1: Alteração média nos triglicérides em jejum desde o início do tratamento no estudo de Fase 3 controlado por placebo em pacientes com SQF no 3.º mês(APPROACH)

*Valor “p” < 0,0001 (desfecho primário da eficácia).
Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de Volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA).

O início da redução foi rápido com separação do placebo observada tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas, com uma redução dos triglicérides clínica e estatisticamente significativa mantida ao longo das 52 semanas (Figura 1). A alteração percentual média dos triglicérides em jejum foi significativamente diferente entre os grupos de Volanesorsena e placebo aos 3, 6 e 12 meses; o grupo de Volanesorsena incluiu pacientes que não concluíram a administração posológica, mas que regressaram para avaliações durante o estudo de 52 semanas. Não se observaram diferenças significativas no efeito do tratamento nos fatores de estratificação acerca da presença ou ausência simultânea de ácidos graxos omega-3 ou fibratos.

Figura 1: Alteração percentual da média dos mínimos quadrados nos triglicérides em jejum no estudo de Fase 3 em pacientes com SQF (APPROACH)

É apresentada a alteração percentual da média dos mínimos quadrados desde o início do estudo em triglicérides em jejum com base nos dados observados.
Diferença = média dos mínimos quadrados de [alteração percentual de Volanesorsena – alteração percentual de placebo] (modelo ANCOVA).
Valor “p” do modelo ANCOVA < 0,0001 no 3.º mês (desfecho primário da eficácia), 6.º mês e 12.º mês.

Os resultados adicionais de eficácia para alterações nos triglicérides são apresentados na Tabela 2. A maioria dos pacientes medicados com Volanesorsena apresentou redução clinicamente significativa dos triglicérides.

Tabela 2: Resultados adicionais para alterações dos triglicérides no estudo APPROACH (desfecho primário no 3.º mês)

^a O desfecho do 3.º mês foi definido como a média das avaliações em jejum da 12.ª semana (78.º dia) e da 13.ª semana (85.º dia). Se havia 1 consulta em falta, foi utilizada outra consulta como desfecho.
^b O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em FAS com valores iniciais de triglicérides em jejum ≥750 mg/dl (ou 8,5 mmol/L) em cada grupo de tratamento.
^c O denominador para o cálculo da percentagem foi o número total de pacientes em cada grupo de tratamento.
* Valor “p” = 0,0001.
**Valor “p” < 0,0001.

Os valores “P” do modelo de regressão logística com tratamento, presença de pancreatite e presença de ácidos graxos omega-3 e/ou fibratos como fatores e triglicérides iniciais em jejum transformados em logaritmo como covariável.

No estudo APPROACH, a incidência numérica de pancreatite em pacientes tratados com Volanesorsena foi inferior quando comparada com a do placebo (3 pacientes, 4 eventos em 33 pacientes no grupo de placebo vs. 1 paciente, 1 evento em 33 pacientes no grupo de Volanesorsena).

Uma análise de pacientes com antecedentes de eventos de pancreatite recorrentes (≥ 2 eventos nos últimos 5 anos antes do 1.º dia do estudo) demonstrou uma redução significativa nos ataques de pancreatite nos pacientes tratados com Volanesorsena em comparação com os pacientes tratados com placebo (p = 0,0242). No grupo de Volanesorsena, dos 7 pacientes que tinham tido 24 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, nenhum deles apresentou um ataque de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas. No grupo placebo, dos 4 pacientes que tinham tido 17 ataques de pancreatite adjudicados nos últimos 5 anos, 3 pacientes apresentaram 4 ataques de pancreatite durante o período de tratamento de 52 semanas.

Redução de eventos de pancreatite durante o período de tratamento em pacientes tratados com Volanesorsena

CS16, um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido em 113 pacientes com hipertrigliceridemia grave [triglicérides plasmático em jejum ≥ 500 mg/dL (5,7 mmol/L)], incluindo pacientes com SQF, avaliou o tratamento com Volanesorsena 285 mg administrado uma vez por semana como injeção subcutânea (75 tratados com Volanesorsena, 38 com placebo).

Em uma análise post-hoc do conjunto de estudos Fase 3, APPROACH e CS16, foi demonstrada uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de pacientes com pancreatite adjudicada: um total de 1 paciente (1% usando a abordagem de Cochran-Mantel-Haenszel) no conjunto de grupo Volanesorsena apresentou 1 evento durante o tratamento em comparação com 6 pacientes (8% usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel) no grupo placebo que apresentou um total de 9 eventos durante o tratamento.

Tabela 3: Resumo de Pancreatite Adjudicada Durante o Tratamento nos Estudos APPROACH e CS16 (Conjunto de Análises Completo)

^a Uma pancreatite aguda durante o tratamento é definida como qualquer pancreatite aguda que ocorreu desde a primeira dose do medicamento em estudo até 28 dias após a última dose do medicamento em estudo.
^b A proporção combinada é ajustada por estudo usando a abordagem Cochran-Mantel-Haenszel (CMH).

Estudo de extensão aberto em pacientes com SQF

O CS7 é um estudo de Fase 3 de extensão aberto, multicêntrico, para avaliar a segurança e eficácia da dosagem e dosagem prolongada com Volanesorsena em pacientes com SQF. Todos os pacientes inscritos ou participaram do estudo APPROACH, ou do estudo CS16, ou eram novos pacientes com SQF e que concluíram as avaliações de qualificação antes de receberem 285 mg de Volanesorsena uma vez por semana ou uma frequência reduzida por razões de segurança ou tolerabilidade determinadas em seu estudo pivotal. Um total de 68 pacientes foram tratados e 4 (6%) pacientes no grupo nunca tratado continuam em tratamento. Cinquenta pacientes tiveram uma pausa de dose, 44 tiveram um ajuste de dose e 41 tiveram uma pausa de dose e um ajuste de dose.

Os dados do Estudo CS7 são fornecidos na Tabela 4. A mudança percentual no TG em jejum do valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 3 para os pacientes APPROACH e CS16-Volanesorsena foi de -49,2% e -64,9%, respectivamente. A variação percentual no TG em jejum desde o valor basal do Estudo Principal até o Estudo Aberto no Mês 6, Mês 12 e Mês 24 para os pacientes APPROACH-Volanesorsena foi de -54,8%, -35,1% e -50,2, respectivamente.

Tabela 4: Resumo dos triglicérides em jejum (média [DP, EPM], mg/dl) ao longo do tempo no estudo CS7 (n=68)

^a Os valores iniciais para o grupo nunca tratado (“naïve”) foram retirados do estudo CS7 aberto e o valor inicial para os grupos do APPROACH-Volanesorsena e CS16-Volanesorsena foram retirados do respetivo estudo principal.
NC = não calculado.

População idosa

Os estudos clínicos incluíram 4 pacientes com SQF com 65 anos de idade tratados com Volanesorsena em estudos de controle aleatorizados (estudo CS2 de fase II, 1 paciente; estudo APPROACH, 3 pacientes) e 6 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos no estudo de extensão aberto (CS7). Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens, contudo, os dados nesta subpopulação são limitados.

Referências bibliográficas

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WITZTUM, Joseph L. et al. Volanesorsen and triglyceride levels in familial chylomicronemia syndrome. New England Journal of Medicine, v. 381, n. 6, p. 531-542, 2019.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes modificadores de lipídios, código ATC: C10AX18

Mecanismo de ação

A Volanesorsena é um oligonucleótido antisense desenvolvido para inibir a formação da apoC-III, uma proteína reconhecida por regular tanto o metabolismo dos triglicérides como a depuração hepática de quilomícrons e de outras lipoproteínas ricas em triglicérides. A ligação seletiva de Volanesorsena ao ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) da apoC-III dentro da região 3′ não traduzida, na posição de bases 489-508, causa a degradação do mRNA. Esta ligação impede a tradução da proteína apoC-III, removendo, assim, um inibidor da depuração de triglicérides e ativando o metabolismo através de uma via independente de LPL.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos de Volanesorsena nos parâmetros lipídicos

Em pacientes com SQF no estudo clínico de Fase 3 APPROACH, Volanesorsena reduziu os níveis de triglicérides em jejum, colesterol total, colesterol não-HDL, apoC-III, apoB-48 e triglicérides nos quilomícrons e aumentou o LDL-C, o HDL-C e a apoB (ver Tabela 5). O início da redução foi rápido, com a separação do placebo, observado tão cedo quanto as 4 semanas, tendo a resposta máxima sido observada às 12 semanas.

Tabela 5: Valor inicial e alteração percentual médios dos parâmetros lipídicos desde o início do tratamento até o 3º mês

Eletrofisiologia cardíaca

Numa concentração do fármaco 4,1 vezes superior ao pico das concentrações plasmáticas do fármaco (Cmáx) da dose máxima recomendada (injeção subcutânea de 285 mg), Volanesorsena não prolongou o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca (QTc).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a injeção subcutânea, o pico das concentrações plasmáticas de Volanesorsena é tipicamente atingido em 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta de Volanesorsena após uma administração subcutânea única é de aproximadamente 80% (mais provavelmente superior porque foi utilizada uma AUC de 0 a 24 horas e Volanesorsena tem uma meia-vida > 2 semanas).

Após uma dose de 285 mg uma vez por semana em pacientes com SQF, a média geométrica estimada (% de coeficiente de variação da média geométrica) da Cmáx estacionária é de 8,92 µg/ml (35%), a AUC0-168h é de 136 µg*h/ml (38%) e a Cmín é de 127 ng/ml (58%) em pacientes que permaneçam negativos para anticorpos antifármaco. Um regime posológico alternativo de 285 mg de Volanesorsena a cada duas semanas resulta numa Cmín,ss de aproximadamente 58,0 ng/ml com Cmáx e AUC similares quando comparadas com o regime posológico de uma vez por semana.

Distribuição

Volanesorsena foi rápida e largamente distribuída para os tecidos após administração subcutânea ou intravenosa em todas as espécies avaliadas. O volume de distribuição estacionário (Vss) estimado em pacientes com SQF é de 330 L. A Volanesorsena está altamente ligada às proteínas plasmáticas humanas (> 98%) e a ligação é independente da concentração.

Estudos in vitro demonstram que Volanesorsena não é um substrato nem inibidor da glicoproteína-P (P-gp), proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), polipeptídios de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), transportadores de cátions orgânicos (OCT1, OCT2) ou transportadores de ânions orgânicos (OAT1, OAT3).

Biotransformação

Volanesorsena não é um substrato para o metabolismo da CYP e é metabolizado nos tecidos por endonucleases, originando oligonucleotídeos mais curtos que servem depois de substrato para o metabolismo adicional por exonucleases. A Volanesorsena inalterada é o componente circulante predominante.

Estudos in vitro indicam que a Volanesorsena não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 nem indutor de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Eliminação

A eliminação envolve o metabolismo nos tecidos e também a excreção urinária. A recuperação urinária do fármaco-mãe no ser humano foi limitada, sendo uma dose < 3% da dose subcutânea administrada recuperada dentro de 24 horas após a administração. O fármaco-mãe e os metabólitos de cadeia curta de 5- a 7-mer corresponderam a aproximadamente 26% e 55% dos oligonucleotídeos recuperados na urina, respetivamente. Após a administração subcutânea, a meia-vida de eliminação terminal é de aproximadamente 2 a 5 semanas.

Em animais, a eliminação de Volanesorsena foi lenta e ocorreu principalmente por excreção urinária, o que reflete uma depuração plasmática rápida principalmente para os tecidos. Tanto Volanesorsena como os metabólitos de oligonucleotídeos curtos (predominantemente metabolitos 7-mer [gerados a partir de 3′-deleções ou 5′-deleções]) foram identificados na urina humana.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética de dose única e múltipla de Volanesorsena em voluntários saudáveis e em pacientes com hipertrigliceridemia demonstrou que a Cmáx de Volanesorsena é proporcional à dose num intervalo de 100 mg a 400 mg e que a AUC é ligeiramente mais elevada do que a proporcional à dose no mesmo intervalo de dose. O estado estacionário foi atingido aproximadamente 3 meses após o início de Volanesorsena. Foi observada acumulação na Cmín (7 a 14 vezes), tendo sido observado um pequeno aumento ou nenhum aumento na Cmáx ou AUC após administração SC semanal num intervalo de dose de 200 mg a 400 mg. Foi observada alguma acumulação na AUC e Cmáx num intervalo de dose de 50 mg a 100 mg. Como a dose administrada será de 285 mg a cada duas semanas, ou de 142,5 mg semanalmente, prevê-se um pequeno aumento na Cmáx ou AUC após administração de múltiplas doses em contexto clínico.

Populações especiais

Comprometimento renal

Uma análise farmacocinética da população sugere que o comprometimento renal leve e moderado não tem efeito clinicamente relevante sobre a exposição sistêmica à Volanesorsena. Não estão disponíveis dados em pacientes com compromisso renal grave.

Comprometimento hepático

A farmacocinética de Volanesorsena em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Idade, sexo, peso e raça

Baseado na análise farmacocinética da população, a idade, o peso corporal, o sexo ou a raça não têm efeito clinicamente relevante sobre a exposição a Volanesorsena. Os dados disponíveis para indivíduos com idade > 75 anos são limitados.

Formação de anticorpos anti-volanesorsena que afeta a farmacocinética

A formação de anticorpos de ligação à Volanesorsena pareceu aumentar a Cmín total de 2 para 19 vezes.

• Bula do Profissional do Medicamento Waylivra^TM.

Geneticista Clínico