Bula do Voretigeno Neparvoveque

O Voretigeno Neparvoveque é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com perda de visão devido à distrofia hereditária da retina causada por mutações bialélicas do RPE65 confirmadas e que tenham suficientes células retinianas viáveis.

• Infecção ocular ou periocular.
• Inflamação intraocular ativa.

O tratamento deve ser iniciado e administrado por um cirurgião da retina experiente na realização de cirurgia macular.

Os pacientes receberão uma dose única de 1,5 x 1011 gv de Voretigeno Neparvoveque em cada olho. Cada dose será administrada no espaço subretiniano em um volume total de 0,3 mL. O procedimento de administração individual para cada olho é realizado em dias separados dentro de um curto intervalo, mas não menos que 6 dias de intervalo.

Regime imunomodulador

Antes do início do regime imunomodulador e antes da administração de Voretigeno Neparvoveque, o paciente deve ser avaliado quanto a sintomas de doença infecciosa ativa de qualquer natureza, e, no caso de apresentar infecção, o início do tratamento deve ser adiado até após a recuperação do paciente.

Três dias antes da administração de Voretigeno Neparvoveque no primeiro olho, recomenda-se que seja iniciado um regime imunomodulador seguindo o esquema descrito na Tabela 8-1. O início do regime imunomodulador para o segundo olho deve seguir o mesmo esquema e ser subsequente ao término do esquema imunomodulador do primeiro olho.

Tabela 8-1 Regime imunomodulador pré e pós-operatório

Pré-operatório	3 dias antes da administração	Prednisona (ou equivalente) 1 mg/kg/dia (máximo de 40 mg/dia)
Pós-operatório	4 dias (incluindo o dia da administração)	Prednisona (ou equivalente) 1 mg/kg/dia (máximo de 40 mg/dia)
	Seguido por 5 dias	Prednisona (ou equivalente) 0.5 mg/kg/dia (máximo de 20 mg/dia)
	Seguido por 5 dias de doses em dias alternados	Prednisona (ou equivalente) 0.5 mg/kg em dias alternados (máximo de 20 mg/dia)

Populações especiais

Insuficiência hepática ou renal

A segurança e eficácia de Voretigeno Neparvoveque não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Não é necessário ajuste de dose nestes pacientes.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

A segurança e a eficácia de Voretigeno Neparvoveque em crianças de até 4 anos de idade não foram estabelecidas. Não há nenhum dado disponível. Nenhum ajuste da dose é necessário para pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

A segurança e eficácia de Voretigeno Neparvoveque em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos não foram estabelecidas. No entanto, nenhum ajuste da dose é necessário para pacientes idosos.

Modo de administração

Apenas via subretiniana.

Prepare Voretigeno Neparvoveque dentro de 4 horas antes da administração, utilizando técnica estéril sob condições assépticas em uma cabine de segurança biológica de fluxo laminar de classe II (CSB).

Abaixo está a lista de itens necessários para a diluição do concentrado e preparação da seringa de administração:

• Um frasco de dose única de Voretigeno Neparvoveque;
• Dois frascos de diluente;
• Uma seringa estéril de 3 mL;
• Uma agulha estéril de 20G de 1 polegada;
• Três seringas estéreis de 1 mL;
• Três agulhas estéreis de 27G de ½ polegada;
• Duas tampas de seringas estéreis;
• Um frasco de vidro vazio estéril de 10 mL;
• Um campo cirúrgico estéril;
• Um saco de plástico estéril;
• Dois rótulos estéreis para seringas de administração;
• Um rótulo simples estéril;
• Um marcador de pele estéril.

Diluição de Voretigeno Neparvoveque

1. Descongele um frasco de dose única de Voretigeno Neparvoveque e dois frascos de diluente à temperatura entre 15 a 25ºC .
2. Misture o conteúdo dos frascos de diluente descongelado, invertendo-os suavemente cerca de 5 vezes.
3. Inspecione os frascos de diluente. Se partículas, nebulosidade ou descoloração estiverem visíveis, não use o(s) frasco(s); frasco(s) novo(s) de diluente deve(m) ser usado.
4. Obtenha uma seringa estéril de 3 mL, uma agulha estéril de 20G de 1 polegada e um frasco de vidro vazio estéril de 10 mL.
5. Usando a seringa de 3 mL com agulha de 20G de 1 polegada, transfira 2,7 mL de diluente para o frasco de vidro de 10 mL. Descarte a agulha e a seringa em um recipiente apropriado.
6. Misture o conteúdo do frasco descongelado de dose única de Voretigeno Neparvoveque, invertendo-o suavemente cerca de 5 vezes.
7. Inspecione o frasco de dose única de Voretigeno Neparvoveque. Se partículas, nebulosidade ou descoloração estiverem visíveis, não use o frasco; Deve ser utilizado um frasco novo de dose única de Voretigeno Neparvoveque.
8. Obtenha uma seringa estéril de 1 mL e uma agulha estéril de 27G de ½ polegada. Retire 0,3 mL de Voretigeno Neparvoveque com a seringa estéril de 1 mL com uma agulha estéril de 27G de ½ polegada (Figura 8-1).

Figura 8-1 Seringa com 0,3 mL de Voretigeno Neparvoveque

9. Transfira 0,3 mL de Voretigeno Neparvoveque para o frasco de vidro de 10 mL contendo 2,7 mL de diluente do passo 5. Inverta suavemente o frasco de vidro aproximadamente 5 vezes para misturar o conteúdo.
10. Usando o rótulo simples estéril e o marcador de pele estéril, rotule o frasco de vidro de 10 mL contendo o Voretigeno Neparvoveque diluído da seguinte forma: “Voretigeno Neparvoveque diluído”.
11. Remova todos os itens da CSB, exceto o frasco de vidro com o rótulo “Voretigeno Neparvoveque diluído” e o marcador de pele estéril.
12. Higienize a CSB novamente antes dos próximos passos e coloque o frasco de vidro e o marcador estéril no lado esquerdo na CSB.

Preparação de Voretigeno Neparvoveque para injeção

Para manter as seringas estéreis, são necessários dois operadores para transferir o conteúdo do frasco de vidro de 10 mL com o rótulo “Voretigeno Neparvoveque diluído” para cada uma das duas seringas estéreis de 1 mL.

13. Coloque um campo cirúrgico estéril, um saco plástico estéril e dois rótulos estéreis no CSB.
14. Coloque um pano estéril perto do operador principal no lado direito da superfície higienizada da CSB, longe de Voretigeno Neparvoveque diluído.
15. O operador secundário desembala duas seringas de 1 mL, duas agulhas de 27G de ½ polegada e duas tampas de seringa na CSB, assegurando que o operador primário toque apenas em superfícies estéreis enquanto transfere os itens para o campo estéril.
16. O operador secundário coloca um novo par de luvas estéreis e se posiciona à esquerda do operador principal. O operador secundário segura o frasco de vidro de 10 mL contendo o Voretigeno Neparvoveque diluído (Figura 8-2).

Figura 8-2 Primeira posição dos operadores durante a preparação das seringas de Voretigeno Neparvoveque

17. O operador principal retira 0,8 mL de Voretigeno Neparvoveque diluído em uma seringa estéril de 1 mL usando uma agulha estéril de 27G de ½ polegada enquanto o operador secundário segura o frasco de vidro de 10 mL. Após a inserção da agulha, o operador secundário inverte o frasco de vidro de 10 mL, permitindo que o operador principal retire 0,8 mL sem tocar o frasco de vidro de 10 mL (Figura 8-3).

Figura 8-3 Segunda posição dos operadores durante a preparação das seringas de Voretigeno Neparvoveque

18. O operador principal remove a agulha e afixa uma tampa estéril à seringa estéril, descarta a agulha em um recipiente apropriado e coloca um rótulo estéril à seringa de administração.
19. O operador principal repete os passos 17 e 18 para preparar um total de duas seringas de administração. Rotular a primeira seringa “Voretigeno Neparvoveque diluído” e rotular a segunda seringa “Voretigeno Neparvoveque diluído reserva” usando o marcador de pele estéril. A segunda seringa servirá de reserva para o cirurgião realizar o procedimento de administração subretiniana. Elimine a seringa de reserva após a cirurgia, se não for usada.
20. Inspecione as duas seringas. Se partículas, nebulosidade ou descoloração estiverem visíveis, não use a seringa.
21. Coloque as seringas no saco plástico estéril após inspeção visual e sele o saco.
22. Coloque o saco de plástico estéril com seringas contendo Voretigeno Neparvoveque diluído em um recipiente secundário apropriado (por exemplo, refrigerador de plástico rígido) para entrega ao centro cirúrgico à temperatura entre 15 e 25ºC.

Administração

Voretigeno Neparvoveque deve ser administrado no centro cirúrgico sob condições assépticas controladas por um cirurgião experiente na realização de cirurgia intraocular. Além da seringa que contém o Voretigeno Neparvoveque diluído, são necessários os seguintes itens para administração (Figura 8-4):

• Cânula de injeção subretiniana com microponta de poliamida com diâmetro interno de calibre 41.
• Tubo de extensão feito de policloreto de vinil com comprimento não superior a 6” (15,2 cm) e com um diâmetro interno não superior a 1,4 mm.

Figura 8-4 Montagem do aparelho de injeção

Siga os passos abaixo para injeção subretiniana:

1. Depois de confirmar a viabilidade de Voretigeno Neparvoveque, dilate o olho e aplique a anestesia adequada ao paciente.
2. Administrar um microbiocida tópico de amplo espectro para a conjuntiva, córnea e pálpebras antes da cirurgia.
3. Inspecione o Voretigeno Neparvoveque antes da administração. Se partículas, nebulosidade ou descoloração estiverem visíveis, não use o produto.
4. Conecte a seringa que contém o Voretigeno Neparvoveque diluído ao tubo de extensão e à cânula de injeção subretiniana. Para evitar o excesso de volume de preparação, o tubo de extensão não deve exceder 15,2 cm de comprimento e 1,4 mm de diâmetro interno. Injete o produto lentamente através do tubo de extensão e da cânula de injeção subretiniana para eliminar quaisquer bolhas de ar.
5. Confirme o volume do produto disponível na seringa para injeção, alinhando a ponta do êmbolo com a linha que marca 0,3 mL (Figura 8-5).

Figura 8-5 Volume de Voretigeno Neparvoveque para injeção

6. Depois de completar uma vitrectomia, identifique o local de administração pretendido. A cânula de injeção subretiniana pode ser introduzida via pars plana (Figura 8-6).
7. Sob visualização direta, coloque a ponta da cânula de injeção subretiniana em contato com a superfície da retina. O local de injeção recomendado está localizado ao longo da arcada vascular superior, a pelo menos 2 mm distal do centro da fóvea (Figura 8-7), evitando contato direto com a vasculatura retiniana ou com áreas de características patológicas, como atrofia densa ou migração de pigmento intrarretiniano. Injetar uma pequena quantidade do produto lentamente até que uma bolha subretiniana inicial seja observada. Em seguida, injetar o volume restante lentamente até que o total de 0,3 mL seja administrado.

Figura 8-6 Cânula de injeção subretiniana introduzida via pars plana

A figura 8-6 ilustra o trocarte de vitrectomia, a cânula de injeção subretiniana e a o local de injeção recomendado.

Figura 8-7 Ponta da cânula de injeção subretiniana colocada, com o local de injeção recomendado (ponto de vista do cirurgião)

8. Depois de concluir a injeção, remova a cânula de injeção subretiniana do olho.
9. Após a injeção, descarte todo o produto não utilizado. Elimine a seringa de reserva de acordo com as diretrizes locais de segurança biológica aplicáveis à manipulação e eliminação do produto.
10. Realize uma troca fluido-ar, evitando cuidadosamente a drenagem de fluidos perto da retinotomia criada para a injeção subretiniana.
11. Inicie o posicionamento supino da cabeça imediatamente no período pós-operatório.
12. Após a alta, aconselhar os pacientes a descansar em decúbito dorsal o máximo possível por 24 horas.

Precauções especiais para descarte

Este medicamento contém organismos geneticamente modificados. O medicamento não utilizado deve ser eliminado em conformidade com as diretrizes institucionais para organismos geneticamente modificados ou resíduos de risco biológico, conforme apropriado.

Resumo do perfil de segurança

Houve três reações adversas não graves de depósitos na retina em três dos 41 (7%) participantes que foram considerados como relacionados ao voretigeno neparvoveque. Todos esses três eventos foram de aparência transitória de precipitados subretinianos assintomáticos inferiores no local de injeção da retina, 1 a 6 dias após a injeção e resolvidos sem sequelas.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de administração foram relatadas em três participantes durante o programa clínico. O aumento da pressão intraocular, que resultou em atrofia óptica, foi relatado em um participante (1/41; 2%), secundária à administração de depo-esteroide administrado para tratar endoftalmite relacionada ao procedimento de administração. Distúrbio retiniano (perda da função foveal) e descolamento de retina foram relatados em um participante cada (1/41; 2%).

As reações adversas oculares mais comuns (incidência ≥ 5%) relacionadas ao procedimento de administração foram hiperemia conjuntival, catarata, aumento da pressão intraocular, ruptura da retina, dellen (afinamento do estroma corneano), buraco macular, depósitos subretinianos, inflamação ocular, irritação ocular, dor ocular e maculopatia (enrugamento na superfície da mácula).

Resumo tabelado de reações adversas ao medicamento dos ensaios clínicos

Os dados de segurança descritos nesta seção refletem a exposição a voretigeno neparvoveque em três ensaios clínicos que consistem em 41 participantes (81 olhos) com perda de visão devido a distrofia hereditária da retina causada por mutação bialélica do RPE65 confirmada. O Estudo 101 (n=12) foi um estudo de Fase 1 de segurança e escalação de dose, no qual 12 participantes receberam injeções subretinianas unilaterais de voretigeno neparvoveque. Onze dos doze participantes que participaram no estudo de escalação de dose passaram a receber voretigeno neparvoveque no segundo olho (Estudo 102).

O Estudo 301 (n=29) foi um estudo controlado, aberto, randomizado, para eficácia e segurança (vide seção “Resultados de eficácia”). No total, 40 dos 41 participantes receberam injeções subretinianas sequenciais de voretigeno neparvoveque em cada olho. Um participante recebeu voretigeno neparvoveque em só um olho. Setenta e dois dos 81 olhos foram expostos à dose recomendada de Voretigeno Neparvoveque a 1,5 x 1011 gv. No Estudo 101, 9 olhos foram expostos a doses mais baixas de voretigeno neparvoveque. A idade média dos 41 participantes foi de 17 anos variando de 4 a 44 anos. Dos 41 participantes, 25 (61%) eram pediátricos com menos de 18 anos e 23 (56%) eram do sexo feminino.

As reações adversas medicamentosas dos ensaios clínicos (Tabela 9-1) são listadas por classe de sistemas de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistemas de órgãos, as reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com a frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Em cada grupo de frequência, as reações adversas ao medicamento são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

As reações adversas ao medicamento podem ter sido relacionadas ao voretigeno neparvoveque, ao procedimento de injeção subretiniana, ao uso concomitante de corticosteroides ou a uma combinação desses procedimentos e produtos.

Tabela 9-3 Porcentagem de pacientes com reações adversas ao medicamento em ensaios clínicos

Reações adversas ao medicamento	Voretigeno neparvoveque			Categoria de frequência
	Estudo 101 + Estudo 102 (N = 12 participantes) n (%)	Estudo 301 (N = 29 participantes) n (%)	Estudos 101 + 102 + 301 (N = 41 participantes)* n (%)
Distúrbios oculares
Hiperemia conjuntivala	8 (67)	1 (3)	9 (22)	Muito comum
Catarata	3 (25)	5 (17)	8 (20)	Muito comum
Ruptura da Retina	1 (8)	3 (10)	4 (10)g	Comum
Buraco macular	1 (8)	2 (7)	3 (7)	Comum
Depósitos retinianosb	0	3 (10)	3 (7)	Comum
Dellen	3 (25)	0	3 (7)	Comum
Inflamação no olho	0	2 (7)	2 (5)	Comum
Maculopatiac	1 (8)	1 (3)	2 (5)	Comum
Irritação no olho	1 (8)	1 (3)	2 (5)	Comum
Dor ocular	1 (8)	1 (3)	2 (5)	Comum
Descolamento retiniano	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Hemorragia retiniana	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Hemorragia coroide	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Endoftalmite	1 (8)	0	1 (2)	Comum
Degeneração maculard	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Cisto conjuntival	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Distúrbio oculare	1 (8)	0	1 (2)	Comum
Inchaço dos olhos	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Sensação de corpo estranho nos olhos	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Distúrbio retinianof	0	1 (3)	1 (2)	Comum
Investigações
Aumento de pressão intraocular	2 (17)	4 (14)	6 (15)	Muito comum

^a Inclui termos literais de irritação da sutura e reação da sutura;
^b Inclui o termo literal precipitado subretiniano;
^c Inclui termos literais de membrana epirretiniana e pucker macular;
^d Inclui o termo literal adelgaçamento macular;
^e Inclui o termo literal deiscência foveal;
^f Inclui termos literais de adelgaçamento foveal e perda da função foveal;
 ^g Uma categorização de frequência de “comum” foi atribuída ao evento de ruptura retiniana de acordo com os critérios do CIOMS III, uma vez que a taxa de incidência não arredondada foi ≥ 1/100 a < 1/10 (9,75%; 4/41);
*A frequência de RAM é determinada pelo conjunto de estudos 101, 102 e 301.

Descrição de reações adversas ao medicamento selecionado

Imunogenicidade

Em todas as doses de Voretigeno Neparvoveque avaliadas nos Estudos 101 e 301, as reações imunes foram de intensidade leve e a exposição extraocular foi limitada. No Estudo 101, o intervalo entre as injeções subretinianas nos dois olhos variou de 1,7 a 4,6 anos. No Estudo 301, o intervalo entre as injeções subretinianas nos dois olhos variou de 7 a 14 dias. Nenhum participante teve uma resposta de células T citotóxica clinicamente significativa para o sorotipo 2 do vetor do vírus adeno-associado [AAV2] ou para a proteína de 65 kDa [RPE65] do epitélio pigmentado retiniano.

Os participantes receberam corticosteroides sistêmicos antes e após a injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque em cada olho. Os corticosteroides podem ter diminuído a reação imunológica potencial ao capsídeo do vetor [AAV2] ou do produto transgênico [RPE65].

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos–VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O tratamento sintomático e de suporte é recomendado em caso de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado com outros medicamentos.

Endoftalmite

A endoftalmite pode ocorrer após qualquer procedimento cirúrgico ou injeção intraocular. Use a técnica adequada de injeção asséptica ao administrar o Voretigeno Neparvoveque. Após a injeção, monitore os pacientes para permitir o tratamento precoce de qualquer infecção. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sinais ou sintomas de infecção ou inflamação sem demora.

Os pacientes devem evitar nadar por causa de um risco aumentado de infecção no olho. Os pacientes podem retomar a natação após um período mínimo de uma a duas semanas, seguindo o conselho de seu profissional de saúde.

Declínio permanente na acuidade visual

O declínio permanente na acuidade visual pode ocorrer após injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque. Monitore os pacientes quanto aos distúrbios visuais.

Anormalidades retinianas

Anormalidades retinianas podem ocorrer durante ou após a injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque, incluindo buracos maculares, afinamento foveal, perda da função foveal, deiscência foveal e hemorragia retiniana. Monitore e trate essas anormalidades retinianas adequadamente. Não administre Voretigeno Neparvoveque na vizinhança imediata da fóvea.

Anormalidades retinianas podem ocorrer durante ou após vitrectomia, incluindo lesões da retina, membrana epirretiniana ou descolamento de retina. Monitore os pacientes durante e após a injeção para permitir o tratamento precoce dessas anormalidades retinianas. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sinais ou sintomas de lágrimas e/ou descolamentos da retina sem demora.

Aumento da pressão intraocular

Aumento da pressão intraocular pode ocorrer após injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque. Monitore e trate a pressão intraocular adequadamente.

Expansão de bolhas de ar intraoculares

Instrua os pacientes a evitar viagens aéreas ou viajar para altitudes elevadas até que a bolha de ar formada após a administração de Voretigeno Neparvoveque tenha se dissipado completamente do olho. Um período de tempo de até uma semana ou mais após a injeção pode ser necessário antes da dissipação da bolha de ar. Verifique a dissipação da bolha de ar através do exame oftalmológico. Um rápido aumento na altitude, enquanto a bolha de ar ainda está presente, pode causar um aumento na pressão ocular e perda irreversível da visão.

Eliminação de vetores

A eliminação de vetores transitórios e de nível baixo pode ocorrer nas lágrimas do paciente. Como medida de precaução, os pacientes/cuidadores devem ser aconselhados a lidar adequadamente com os resíduos gerados a partir de curativos, lágrimas e secreção nasal, o que pode incluir o armazenamento de resíduos em sacos selados antes do descarte. Essas precauções de manipulação devem ser seguidas durante 14 dias após a administração de Voretigeno Neparvoveque. Recomenda-se que os pacientes/cuidadores usem luvas para trocas de curativos e descarte de resíduos, especialmente no caso de gravidez subjacente, amamentação e imunodeficiência dos cuidadores.

Os pacientes tratados com Voretigeno Neparvoveque não devem doar sangue, órgãos, tecidos e células para transplante.

Catarata

A injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque, especialmente a cirurgia de vitrectomia, está associada a um aumento da incidência de desenvolvimento e/ou progressão de catarata.

Gravidez, lactação, homens e mulheres com potencial reprodutivo

Considerando a via subretiniana de administração de Voretigeno Neparvoveque, e com base em dados clínicos e não clínicos de ensaios de vetores AAV2, existe um risco muito baixo ou insignificante de transmissão por linha germinativa inadvertida com vetores AAV.

Gravidez

Resumo dos riscos

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas para informar um risco associado ao produto. Estudos reprodutivos em animais não foram realizados com voretigeno neparvoveque.

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Voretigeno Neparvoveque durante a gravidez.

Este medicamento pertence à categoria C de risco à gravidez e não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Resumo dos riscos

Não se sabe se voretigeno neparvoveque está presente no leite humano. Não há dados sobre os efeitos do voretigeno neparvoveque no lactente amamentado ou na produção de leite. Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a abstenção da terapia com voretigeno neparvoveque, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mãe.

Infertilidade

Não há dados de fertilidade disponíveis.

Resultados da Eficácia 

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Estudos clínicos

Estudo 301

A eficácia de Voretigeno Neparvoveque em pacientes pediátricos e adultos foi avaliada em um ensaio aberto, randomizado, de dois centros (Estudo 301).

Dos 31 participantes incluídos, 21 participantes foram randomizados para receber injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque. Um participante descontinuou o estudo antes do tratamento. Dez participantes foram randomizados para o grupo de controle (não intervenção). Um participante do grupo de controle retirou o consentimento e foi descontinuado do estudo. Os nove participantes que foram randomizados para o grupo de controle foram cruzados para receber injeção subretiniana de Voretigeno Neparvoveque após um ano de observação. A média de idade dos 31 participantes randomizados foi de 15 anos (faixa de 4 a 44 anos), incluindo 64% dos participantes pediátricos (n=20, idade de 4 a 17 anos) e 36% adultos (n=11). Injeções subretinianas bilaterais de Voretigeno Neparvoveque foram administradas sequencialmente em dois procedimentos cirúrgicos separados com um intervalo de 6 a 18 dias.

A eficácia de Voretigeno Neparvoveque foi estabelecida com base na mudança de pontuação do teste de mobilidade de luminância múltipla (MLMT) desde o início até o ano 1.

O MLMT foi projetado para medir mudanças na visão funcional, especificamente a capacidade de um participante de percorrer um percurso com precisão e em um ritmo razoável em diferentes níveis de iluminação ambiental.

O MLMT foi avaliado usando os dois olhos (visão binocular) e cada olho separadamente em um ou mais dos sete níveis de iluminação, variando de 400 lux (correspondente a um escritório muito iluminado) a 1 lux (correspondendo a uma noite de verão sem lua). Cada nível de luz foi atribuído um código de pontuação que varia de 0 a 6. Uma maior pontuação indicava que o participante conseguiu passar o MLMT em um nível de luz mais baixo. O MLMT de cada participante foi filmado e avaliado por avaliadores independentes usando uma combinação definida de pontuações de velocidade e exatidão. A pontuação do MLMT foi determinada pelo menor nível de luz em que o participante foi capaz de passar pelo MLMT. A mudança da pontuação do MLMT foi definida como a diferença entre a pontuação do início e a pontuação do ano 1. Uma mudança positiva na pontuação do MLMT, do início até a visita do ano 1, indicou que o participante era capaz de concluir o MLMT em um nível de luz mais baixo.

Três desfechos secundários também foram testados: teste de limiar de sensibilidade à luz de campo total (FST) usando luz branca; a mudança na pontuação do MLMT para o primeiro olho atribuído; e teste de acuidade visual (AV).

A Tabela 2-1 resume a variação média da classificação do MLMT desde o início até o ano 1 no grupo de tratamento de Voretigeno Neparvoveque em comparação com o grupo de controle.

Tabela 2-1 Mudanças na pontuação do MLMT: Ano 1, comparado ao início (população ITT: n=21 Intervenção, n=10 Controle)

Mudança na pontuação do MLMT	Diferença (IC 95%) Controle de Intervenção	Valor de p
Usando visão binocular	1.6 (0.72, 2.41)	0.001
Usando somente o primeiro olho atribuído	1.7 (0.89, 2.52)	0.001
Usando somente o segundo olho atribuído	2.0 (1.14, 2.85)	< 0.001

A pontuação de mudança do MLMT monocular melhorou significativamente no grupo de tratamento e foi semelhante aos resultados do MLMT binocular (consulte Tabela 2-1).

A Tabela 2-2 mostra o número e a porcentagem de pacientes com diferentes magnitudes de mudança na pontuação do MLMT usando os dois olhos no ano 1. Onze dos 21 (52%) participantes do grupo de tratamento de Voretigeno Neparvoveque tiveram uma mudança na pontuação do MLMT de dois ou mais, enquanto um dos dez (10%) participantes do grupo de controle teve uma mudança na pontuação do MLMT de dois.

Tabela 2-2 Magnitude da mudança da pontuação do MLMT usando os dois olhos no ano 1

Mudança de pontuação	Voretigeno Neparvoveque (n=21)	Controle (n=10)
-1	0	3 (30%)
0	2 (10%)	3 (30%)
1	8 (38%)	3 (30%)
2	5 (24%)	1 (10%)
3	5 (24%)	0
4	1 (4%)	0

A Figura 2-1 mostra o desempenho de MLMT de pacientes individuais usando os dois olhos no início e no ano 1.

Figura 2-1 Pontuação do MLMT usando os dois olhos no início e no ano 1 para participantes individuais

O figura 2-1 relaciona os participantes, considerando as diferentes idades, com os níveis de iluminação ( > 400 a 1 Lux).

Nota para Figura 2-1: *participantes que foram retirados ou descontinuados. Os círculos abertos são as pontuações do início. Os círculos fechados são as pontuações do ano 1. Os números ao lado do círculo sólido representam a mudança de pontuação no ano 1. As linhas horizontais com setas representam a magnitude da mudança de pontuação e sua direção. Setas apontando para a direita representam melhora. A seção superior mostra os resultados dos 21 participantes do grupo de tratamento. A seção inferior mostra os resultados dos 10 participantes no grupo de controle. Os participantes de cada grupo são cronologicamente organizados por idade, com o participante mais jovem no topo e o participante mais velho na parte inferior.

A Figura 2-2 mostra o efeito do medicamento ao longo do período de três anos no grupo de tratamento com voretigeno neparvoveque, bem como o efeito no grupo de controle após o cruzamento para receber injeção subretiniana de voretigeno neparvoveque. Diferenças significativas no desempenho do MLMT binocular foram observadas no grupo de tratamento com voretigeno neparvoveque no dia 30 e foram mantidas durante as visitas restantes de acompanhamento ao longo do período de três anos, comparado a nenhuma mudança no grupo de controle. No entanto, após o cruzamento para receber injeção subretiniana de voretigeno neparvoveque, os participantes do grupo de controle apresentaram uma resposta semelhante ao voretigeno neparvoveque comparado com os participantes do grupo de tratamento voretigeno neparvoveque.

Figura 2-2 Mudança na pontuação do MLMT usando visão binocular versus tempo antes/depois da exposição ao voretigeno neparvoveque

Nota para Figura 2-2: Cada caixa representa os 50% do meio da distribuição da mudança de pontuação do MLMT. Linhas pontilhadas verticais representam os 25% adicionais acima e abaixo da caixa. A barra horizontal dentro de cada caixa representa a mediana. O ponto dentro de cada caixa representa a média. A linha sólida conecta as alterações médias de pontuação do MLMT durante as visitas para o grupo de tratamento. A linha pontilhada conecta a variação média de pontuação do MLMT sobre as visitas para o grupo de controle, incluindo cinco visitas durante o primeiro ano sem receber voretigeno neparvoveque. Foi administrado voretigeno neparvoveque ao grupo de controle após 1 ano de observação.

• BL: baseline [avaliação inicial]; D30, D90, D180: 30, 90 e 180 dias após o início do estudo;
• Y1, Y2, Y3: um, dois e três anos após o início do estudo;
• XBL; XD30; XD90; XD180: avaliação inicial, 30, 90 e 180 dias após o início do estudo para o grupo de cruzamento de controle;
• XY1; XY2: um e dois anos após o início do estudo para o grupo de cruzamento de controle.

O teste de FST é uma medida global da sensibilidade da retina à luz, em que os valores de Log10 (cd.s/m2 ) indicam melhor sensibilidade quando são mais negativos. Resultados do teste de sensibilidade à luz em campo total no primeiro ano de estudo: luz branca [Log10 (cd.s/m2 )] são mostrados na Tabela 2-3 a seguir.

Tabela 2-3 Teste de sensibilidade à luz de campo total

Teste de sensibilidade à luz de campo total - Primeiro olho atribuído (ITT)
	Intervenção, N = 21
	Início	Ano 1:	Mudança
N	20	20	19
Média (SE)	-1.23 (0.10)	-3.44 (0.30)	-2.21 (0.30)
	Controle, N = 10
N	9	9	9
Média (SE)	-1.65 (0.14)	-1.54 (0.44)	0.12 (0.45)
	Diferença (IC 95%) (Intervenção-Controle) -2.33 (-3.44, -1.22), p < 0.001
Teste de sensibilidade à luz de campo total - Segundo olho atribuído (ITT)
	Intervenção, N = 21
	Início	Ano 1:	Mudança
N	20	20	19
Média (SE)	-1.35 (0.09)	-3.28 (0.29)	-1.93 (0.31)
	Controle, N = 10
N	9	9	9
Média (SE)	-1.64 (0.14)	-1.69 (0.44)	0.04 (0.46)
	Diferença (IC 95%) (Intervenção-Controle) -1.89 (-3.03, -0.75), p=0.002
Teste de sensibilidade à luz de campo total - Média entre os dois olhos (ITT) Diferença (IC 95%) (Intervenção-Controle): -2.11 (-3.19, -1.04), p < 0.001

Os participantes do grupo de controle que cruzaram para receber uma injecção subretiniana de voretigeno neparvoveque no ano 1 apresentaram uma resposta semelhante ao voretigeno neparvoveque como participantes no grupo de intervenção original. Para ambos os grupos de tratamento, após a administração do vetor, o ganho no desempenho do FST foi maior que 2 unidades log, refletindo uma melhora de mais de 100 vezes na sensibilidade à luz. A melhora na sensibilidade à luz de campo total foi mantida por até 3 anos após a exposição ao voretigeno neparvoveque.

Uma análise de suporte mostrou que as relações lineares entre as pontuações do MLMT e FST neste estudo foram geralmente boas a fortes, indicando que os participantes com melhora no teste de mobilidade no ano 1 tenderam a ter resultados FST menores (ou seja, melhores) no ano 1.

Um ano após a exposição ao voretigeno neparvoveque, a mudança média em relação ao início na acuidade visual em ambos os olhos usando a escala de Holladay foi de -0,16 LogMAR para o grupo de intervenção e de 0,01 LogMAR para o grupo de controle não tratado. Isso refletiu uma melhora média de 8 letras ETDRS para os participantes de intervenção, comparado com uma perda média de 0,5 letras para os participantes de controle. Essa diferença entre os grupos não foi estatisticamente significativa.

Em uma análise post hoc de apoio usando a escala de Lange para pontuação fora do quadro, o grupo de intervenção mostrou uma melhora de 9,0 letras versus uma melhora de 1,5 letras no grupo de controle, média de ambos os olhos (diferença de 7,5 letras). Essa diferença entre os grupos foi estatisticamente significativa.

Dados de segurança não clínicos

A administração subretiniana simultânea e bilateral de voretigeno neparvoveque foi bem tolerada em níveis de dose até 8,25 x 1010 gv por olho em cães com uma mutação RPE-65 de ocorrência natural e 7,5 x 1011 gv (5 vezes superior à dose humana recomendada) por olho em primatas não humanos (NHPs) com olhos com visão normal. Em ambos os modelos animais, administrações sequenciais subretinianas bilaterais, onde o olho contralateral foi injetado após o primeiro olho, foram bem toleradas no nível de dose humana recomendada de 1,5 x 1011 gv por olho. Além disso, os cães com a mutação RPE-65 apresentaram melhor comportamento visual e respostas pupilares.

A histopatologia ocular de olhos de cão e de primatas não humanos expostos ao voretigeno neparvoveque mostrou apenas mudanças leves, que foram principalmente relacionadas com a cicatrização de lesão cirúrgica. Em um estudo toxicológico anterior, um vetor AAV2 semelhante administrado subretinianamente em cães em uma dose de 10 vezes a dose recomendada resultou em toxicidade focal da retina e infiltrados celulares inflamatórios histologicamente em regiões expostas ao vetor. Outros achados de estudos não clínicos de voretigeno neparvoveque incluíram células inflamatórias ocasionais e isoladas na retina, sem degeneração aparente da retina. Após a administração de um único vetor, os cães desenvolveram anticorpos contra o capsídeo do vetor AAV2 que estavam ausentes em primatas não humanos naïve.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos da voretigeno neparvoveque na carcinogenicidade ou mutagenicidade.

Referências bibliográficas

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2. Luxturna (voretigeno neparvoveque). Pharmacy manual for the dose preparation of Voretigeno Neparvoveque. January 2019.
3. Luxturna (voretigeno neparvoveque). LTW888A1 – 2.5 Clinical Overview in Biallelic RPE65 mutation-associated retinal dystrophy. Novartis. 29-Mar-2019.
4. Luxturna (voretigeno neparvoveque). Surgical manual for the administration of Voretigeno Neparvoveque. January 2019.
5. Luxturna (voretigeno neparvoveque). LTW888A1 – 2.7.4 Summary of Clinical Safety in confirmed biallelic RPE65 mutation-associated retinal dystrophy. Novartis. 26-Mar-2019.
6. LTW888 (voretigeno neparvoveque). 2.4 Nonclinical Overview. Novartis. 24-Jan-2019.
7. LTW888 Voretigeno neparvoveque (AAV2-hRPE65v2). 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies. Novartis. 14-Feb-2019.
8. LTW888 (voretigeno neparvoveque). 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Biallelic RPE65 mutationassociated retinal dystrophy. Novartis. 27-Mar-2019.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Outros oftalmológicos - voretigeno neparvoveque.

Código ATC: S01XA27.

Mecanismo de ação

O Voretigeno Neparvoveque foi concebido para fornecer uma cópia normal do gene que codifica a proteína de 65 kDa (RPE65) do epitélio pigmentado retiniano humano para as células da retina em pessoas com níveis reduzidos ou ausentes de RPE65 biologicamente ativo. O RPE65 é produzido nas células do epitélio pigmentado retiniano (EPR) e converte todo o trans-retinol em 11-cis-retinol, que subsequentemente forma o cromóforo, 11 cis-retinal, durante o ciclo visual (retinoide). O ciclo visual é crítico na fototransdução, que se refere à conversão biológica de um fóton de luz em um sinal elétrico na retina. Mutações no gene RPE65 levam a níveis reduzidos ou ausentes da atividade do isômero hidrolase do RPE65, bloqueando o ciclo visual, resultando em comprometimento da visão e, por fim, cegueira completa.

Farmacodinâmica

A injeção de Voretigeno Neparvoveque no espaço subretiniano resulta na transdução de algumas células do epitélio pigmentado retiniano com um cDNA que codifica a proteína RPE65 humana normal, fornecendo assim o potencial para restaurar o ciclo visual.

Farmacocinética

Biodistribuição (dentro do corpo) e Eliminação de Vetor (excreção/secreção)

Os níveis de DNA de vetor de Voretigeno Neparvoveque em vários tecidos e secreções foram determinados usando um ensaio quantitativo de reação em cadeia da polimerase (qPCR).

Dados não clínicos

A biodistribuição de voretigeno neparvoveque foi avaliada aos três meses após a administração subretiniana em primatas não humanos. Os níveis mais altos de sequências de DNA de vetor foram detectados em fluidos intraoculares (líquido de câmara anterior e vítreo) de olhos injetados com vetor. Níveis baixos de sequências de DNA de vetor foram detectados no nervo óptico do olho injetado pelo vetor, quiasma óptico, baço e fígado, e esporadicamente nos linfomodos. Sequências de DNA de vetor não foram detectadas nas gônadas.

Dados clínicos

A eliminação e a biodistribuição do vetor de Voretigeno Neparvoveque foram investigados em um estudo medindo o DNA de Voretigeno Neparvoveque em lágrimas de ambos os olhos, no soro e sangue total de participantes do Estudo 301. Em resumo, o vetor de Voretigeno Neparvoveque foi eliminado transitoriamente e em níveis baixos em lágrimas do olho injetado em 45% dos participantes no Estudo 301 e ocasionalmente (7%) do olho não injetado até o Dia 3 após a injeção.

Em 29 participantes que receberam administrações bilaterais, o DNA de vetor de Voretigeno Neparvoveque estava presente em amostras de lágrimas de 13 participantes (45%). Níveis máximos de DNA de vetor foram detectados nas amostras de lágrimas no dia 1 após a injeção, após o dia 1 nenhum vetor de DNA foi detectado na maioria dos participantes (8 de 13). Três participantes (10%) tinham DNA de vetor em amostras de lágrimas até o dia 3 após a injeção, e dois participantes (7%) tinham DNA de vetor em amostras de lágrima por cerca de duas semanas após a injeção. Em outros dois participantes (7%), o DNA de vetor foi detectado em amostras de lágrimas do olho não injetado (ou previamente injetado) até o dia 3 após a injeção. DNA de vetor foi detectado no soro em 3/29 (10%) participantes, incluindo dois com DNA de vetor em amostras de lágrima até o dia 3 após cada injeção.

• Bula do Profissional do Medicamento Luxturna.