Bula do Xeljanz

Artrite reumatoide

• Xeljanz^® (citrato de tofacitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada a um ou mais medicamentos modificadores do curso da doença (DMARDs).

Artrite psoriásica

• Xeljanz^® (citrato de tofacitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriásica ativa que apresentaram uma resposta inadequada ou intolerância a medicamentos que bloqueiam o fator de necrose tumoral (TNF).

Colite ulcerativa

• Xeljanz^® (citrato de tofacitinibe) é indicado para a indução e manutenção do tratamento em pacientes adultos com colite ulcerativa ativa moderada a grave com uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a corticosteroides, azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) ou antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

A artrite reumatoide (doença que causa principalmente dor e inchaço das articulações), a artrite psoriásica (doença inflamatória das articulações, muitas vezes acompanhada de psoríase) e a colite ulcerativa (doença inflamatória do intestino grosso) são doenças nas quais o sistema imunológico produz substâncias inflamatórias chamadas de citocinas. O excesso destas substâncias ataca o tecido saudável resultando em inflamação no local.

Xeljanz^® é um medicamento que age dentro das células inibindo a atividade de enzimas chamadas de JAK quinases. Este mecanismo de ação impede a produção de citocinas específicas resultando em diminuição da resposta inflamatória.

O início da resposta ao medicamento pode ser observado a partir da segunda semana de tratamento.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao Xeljanz^® ou a qualquer componente da formulação do produto, pacientes com infecções ativas, infecções graves ou tuberculose ativa, pacientes com insuficiência hepática grave (diminuição da função do fígado) e pacientes grávidas ou que estejam amamentando.

Sempre use Xeljanz^® de acordo com as recomendações de seu médico. Não tome mais Xeljanz^® além do que foi prescrito pelo seu médico.

Xeljanz^® deve ser administrado por via oral com ou sem alimento. Engula o comprimido inteiro.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Xeljanz

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Artrite reumatoide

A dose recomendada é de 5 mg de Xeljanz^® administrada duas vezes ao dia.

Artrite psoriásica

A dose recomendada é de 5 mg de Xeljanz^® administrada duas vezes ao dia.

Colite ulcerativa

A dose recomendada é de 10 mg de Xeljanz^® administrada duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas, seguido por 5 mg de Xeljanz^® administradas duas vezes ao dia.

Seu médico pode decidir estender o tratamento inicial de 10 mg de Xeljanz^® duas vezes ao dia por um adicional de 8 semanas (16 semanas no total), seguido por 5 mg de Xeljanz^® duas vezes ao dia.

Seu médico pode decidir descontinuar Xeljanz^® caso Xeljanz^® não faça efeito para você em 16 semanas.

Para pacientes que tomaram anteriormente medicamentos biológicos para tratar a colite ulcerativa (tais como os que bloqueiam a atividade do fator de necrose tumoral no organismo) e estes medicamentos não funcionaram, o médico pode decidir continuar a administrar 10 mg duas vezes ao dia. Seu médico lhe dirá se isso se aplica a você.

Se a manutenção de Xeljanz^® 5 mg duas vezes ao dia não funcionar para você, o seu médico pode decidir aumentar a dose para 10 mg duas vezes por dia.

Se o seu tratamento for interrompido, o seu médico pode decidir reiniciar o tratamento.

Tente tomar o seu comprimido à mesma hora todos os dias (um comprimido de manhã e um comprimido à noite).

É importante que você informe o seu médico como você está sentindo durante o seu tratamento com Xeljanz^®.

Dependendo de sua resposta ao tratamento, seu médico poderá solicitar a alteração das doses de Xeljanz^® ou até a interrupção do tratamento.

Ajuste de Dose

Tabela 1: Ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores da CYP3A4 e da CYP2C19

Pacientes recebendo:	Artrite reumatoide ou artrite psoriásica	Colite ulcerativa
Inibidores potentes da CYP3A4 (ex: cetoconazol)	5 mg uma vez ao dia	Se estiver tomando 10 mg duas vezes ao dia, reduzir para 5 mg duas vezes ao dia
Inibidores moderados da CYP3A4 com inibidores potentes da CYP2C19 (ex: fluconazol)		Se estiver tomando 5 mg duas vezes ao dia, reduzir para 5 mg uma vez ao dia

Administração conjunta de Xeljanz^® com potentes indutores da CYP (por exemplo, rifampicina) não é recomendada, pois pode resultar em perda ou redução da resposta clínica a Xeljanz^®. Siga a orientação do seu médico.

Foram relatados aumentos na contagem de lipídios, tais como colesterol total, LDL-colesterol (lipoproteína de baixa densidade) e HDL-colesterol (lipoproteína de alta densidade). Recomenda-se ao médico uma avaliação laboratorial cuidadosa antes de iniciar o uso dessa medicação, assim como após 4 a 8 semanas.

Populações Especiais

O seu médico pode reduzir a dose se você tiver problemas no fígado ou nos rins, ou se você estiver tomando outros medicamentos. O seu médico pode também interromper o tratamento temporária ou permanentemente se os exames de sangue mostrarem leucócitos (células de defesa) ou hemácias (glóbulos vermelhos) baixos.

Tabela 2: Ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal ou hepático

Pacientes com:	Artrite reumatoide ou artrite psoriásica	Colite ulcerativa
Comprometimento renal moderado ou grave (incluindo, mas não se limitando aos pacientes com comprometimento grave submetidos à hemodiálise)	5 mg uma vez ao dia	Se a dose indicada for 10 mg duas vezes ao dia, reduzir para 5 mg duas vezes ao dia
		Se a dose indicada for 5 mg duas vezes ao dia, reduzir para 5 mg uma vez ao dia
Comprometimento hepático moderado*	Para pacientes submetidos à hemodiálise: no dia do procedimento, a dose deve ser administrada após a sessão. Caso a dose tenha sido administrada antes da hemodiálise, doses suplementares não são recomendadas após a realização desta	Para pacientes submetidos à hemodiálise: no dia do procedimento, a dose deve ser administrada após a sessão. Caso a dose tenha sido administrada antes da hemodiálise, doses suplementares não são recomendadas após a realização desta

* O uso de Xeljanz^® em pacientes com comprometimento hepático grave não é recomendado.

Pacientes Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes ≥ 65 anos de idade.

População Pediátrica

A utilização de Xeljanz^® não é recomendada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, uma vez que seu uso não foi investigado neste grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você se esqueça de tomar Xeljanz^® no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Procure seu médico imediatamente se desenvolver uma nova infecção antes ou durante o tratamento com Xeljanz^®. Se você desenvolver uma infecção grave durante o tratamento, este deverá ser descontinuado, sob a orientação do seu médico.

A qualquer sinal de infecção (ex.: febre persistente, dor de garganta, hematomas, sangramento, palidez) ou se apresentar histórico médico de tuberculose latente ou ativa, vírus do herpes ou de hepatite, comunique seu médico imediatamente. Ele tomará as providências necessárias.

O risco de herpes zoster parece ser maior em pacientes japoneses e coreanos tratados com Xeljanz^®.

Tromboembolismo venoso (entupimento de veias no corpo, principalmente nas pernas) pode ocorrer em pacientes que tomam Xeljanz^®. Caso sinta inchaço e dor nas pernas procure seu médico imediatamente.

Existe a possibilidade de que Xeljanz^® comprometa as defesas do paciente contra malignidades (câncer). O impacto do tratamento com Xeljanz^® sobre o desenvolvimento e curso de malignidades não é conhecido, mas malignidades foram observadas em estudos clínicos.

Xeljanz^® deve ser administrado com cautela em pacientes com 65 anos de idade ou mais, pacientes que são fumantes ou ex-fumantes de longo prazo, em pacientes com histórico de doença cardiovascular aterosclerótica (por exemplo, infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico) e pacientes com outros fatores de risco de câncer (por exemplo, câncer atual ou histórico de câncer). Em pacientes com esses fatores de risco, o médico deve realizar uma avaliação individualizada do risco-benefício antes de tomar uma decisão sobre o início ou continuação do tratamento.

Xeljanz^® deve ser administrado com cautela em pacientes que podem estar em um risco maior de perfuração gastrintestinal (ex.: pacientes com uma história de diverticulite). A qualquer sinal e/ou sintoma de dor abdominal comunique seu médico imediatamente.

Xeljanz^® deve ser administrado com cautela em pacientes com fatores de risco conhecidos para fraturas, como pacientes idosos, pacientes do sexo feminino e pacientes em uso de corticosteroides.

Se ocorrer uma reação de alergia/hipersensibilidade (reação como angioedema e urticária), interrompa imediatamente o tratamento e entre em contato com o seu médico.

Não é recomendado iniciar o tratamento com Xeljanz^® em pacientes com contagem baixa de linfócitos, recomenda-se ao médico uma avaliação laboratorial cuidadosa antes de iniciar o uso dessa medicação e a cada 3 meses a partir de então.

Foram relatadas quedas na contagem de células que ajudam na defesa do organismo do paciente contra infecções (ex.: neutrófilos) e também na concentração de hemoglobina no sangue. Recomenda-se ao médico uma avaliação laboratorial cuidadosa antes de iniciar o uso dessa medicação, assim como após 4 a 8 semanas e a cada 3 meses.

Foram relatados aumentos na contagem de lipídios (gorduras do sangue) tais como colesterol total, LDL-colesterol (lipoproteína de baixa densidade) e HDL-colesterol (lipoproteína de alta densidade). Recomenda-se ao médico uma avaliação laboratorial cuidadosa antes de iniciar o uso dessa medicação, assim como após 4 a 8 semanas.

O tratamento com Xeljanz^® foi associado com um aumento da incidência de elevação das enzimas do fígado comparado ao placebo. A maioria destas anormalidades ocorreu em estudos com base na terapia com DMARD (primariamente metotrexato). Recomenda-se ao médico uma avaliação laboratorial cuidadosa se houver suspeita de lesão do fígado induzida por medicamento.

Foi visto um risco maior de infecções, infecções graves, eventos de herpes zoster, tromboembolismo venoso (entupimento de veias no corpo, principalmente nas pernas), embolia pulmonar (entupimento de vasos sanguíneos no pulmão), eventos cardiovasculares (doenças que acometem o coração e os vasos sanguíneos), malignidades (câncer), perfurações gastrintestinais, elevações das enzimas do fígado (alanina aminotransferase e de aspartato aminotransferase) e aumento do colesterol em pacientes com mais de 50 anos e fatores de risco para doença no coração. Caso sinta falta de ar, dor ou opressão no peito, procure seu médico imediatamente.

Recomenda-se que vacinas vivas não sejam administradas junto com Xeljanz^®. Recomenda-se que o paciente tenha todas as vacinas atualizadas de acordo com as diretrizes atuais de vacinação antes de iniciar a terapia com Xeljanz^®. O intervalo entre as vacinações vivas e o início da terapia com o Xeljanz^® deve estar de acordo com as diretrizes atuais de vacinação referentes aos agentes imunomoduladores. Consistente com essas diretrizes, se a vacina zoster viva for administrada, ela deve ser apenas administrada em pacientes com um histórico conhecido de varicela (ou catapora) ou naqueles que são soropositivos ao vírus varicela zoster. A vacinação deve ocorrer pelo menos 2 semanas, mas preferencialmente 4 semanas antes de iniciar agentes imunomodulares, como o Xeljanz^®.

A dose de Xeljanz^® deve ser ajustada em pacientes com comprometimento renal (perda da função dos rins) moderado ou grave (incluindo, mas não se limitando àqueles com insuficiência grave submetidos a hemodiálise). Para recomendações específicas de ajuste de dose para cada indicação vide item "Como usar o Xeljanz?".

A dose de Xeljanz^® deve ser ajustada em pacientes com comprometimento hepático moderado (diminuição da função do fígado). Para recomendações específicas de dose para cada indicação vide item "Como usar o Xeljanz?". O uso de Xeljanz^® em pacientes com comprometimento hepático grave não é recomendado.

Mulheres em idade fértil/gravidez

Não há estudos adequados e bem-controlados sobre o uso de Xeljanz^® em mulheres grávidas.

Mulheres em idade fértil que estejam recebendo este medicamento devem usar métodos contraceptivos adequados (por exemplo, contracepção de barreira dupla, como preservativo e diafragma) durante o tratamento e, por pelo menos 4 semanas após a última dose.

Fale com seu médico sobre os riscos associados, e sobre métodos confiáveis para o controle da gravidez que você deverá utilizar durante o tratamento e por pelo menos 4 semanas após a descontinuação do tratamento.

Avise seu médico se você está grávida, acha que está grávida ou se está tentando engravidar. Se você engravidar enquanto estiver tomando Xeljanz^®, informe imediatamente o seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Xeljanz^® não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação. Informe o seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Lactação

Não há informações sobre a presença de Xeljanz^® no leite humano e sobre seus efeitos no bebê. Em decorrência do potencial de Xeljanz^® provocar reações adversas graves em bebês, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Xeljanz^®.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Xeljanz^® tem pouca ou nenhuma influência sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Observe a ocorrência de fadiga (cansaço) durante a terapia com Xeljanz^®; em caso positivo, você deve evitar essas tarefas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento contém lactose.

Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose ou outros açúcares, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose devem consultar o médico antes de tomar este medicamento.

Artrite reumatoide

As reações adversas graves mais comuns foram infeções graves. 

As infecções graves mais comuns relatadas com tofacitinibe foram pneumonia, celulite, herpes zoster, infecção do trato urinário, diverticulite e apendicite. Entre as infecções oportunistas, tuberculose e outras infecções por micobactérias, criptococos, histoplasmose, candidíase esofágica, herpes zoster multidermatomal, citomegalovírus, infecções por vírus BK e listeriose foram relatadas com tofacitinibe. Alguns pacientes apresentaram doença disseminada e não localizada. Outras infecções graves que não foram relatadas em estudos clínicos também podem ocorrer (por exemplo, coccidioidomicose).

As reações adversas relatadas com mais frequência durante os 3 primeiros meses em ensaios clínicos controlados foram cefaleia, infecções do trato respiratório superior, nasofaringite, diarreia, náusea e hipertensão.

A proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a reações adversas durante os 3 primeiros meses dos estudos duplo-cego, controlados por placebo ou MTX foi de 3,8% para pacientes tomando tofacitinibe. As infecções mais comuns que resultaram na descontinuação da terapia foram herpes zoster e pneumonia.

Artrite psoriásica

No geral, o perfil de segurança observado em pacientes com artrite psoriásica ativa tratados com tofacitinibe foi consistente com o perfil de segurança observado em pacientes com artrite reumatoide tratados com tofacitinibe.

Colite ulcerativa

As reações adversas relatadas com maior frequência em pacientes tratados com 10 mg de tofacitinibe duas vezes ao dia nos estudos de indução foram cefaleia, nasofaringite, náusea e artralgia.

Nos estudos de indução e manutenção, nos grupos de tratamento com tofacitinibe e placebo, as categorias mais comuns de reações adversas graves foram distúrbios gastrintestinais e infecções, e a reação adversa grave mais comum foi o agravamento da colite ulcerativa.

No geral, o perfil de segurança observado em pacientes com colite ulcerativa tratados com tofacitinibe foi consistente com o perfil de segurança observado em pacientes com artrite reumatoide tratados com tofacitinibe.

As reações adversas listadas a seguir são apresentadas por categorias de frequência.

Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pneumonia, gripe, herpes zoster, infecção do trato urinário (infecção urinária), sinusite, bronquite, nasofaringite (infecção do nariz e faringe), faringite (infecção da faringe), anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), cefaleia (dor de cabeça), hipertensão (pressão arterial alta), tosse, dor abdominal, vômitos, diarreia, náusea (enjoo), gastrite, dispepsia (indigestão), rash (manchas vermelhas na pele), acne, artralgia (dor nas articulações), pirexia (febre), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo), fadiga (cansaço), aumento de creatina fosfoquinase no sangue (alteração em exame laboratorial).

Reação Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tuberculose, diverticulite (inflamação do intestino), pielonefrite (infecção do trato urinário), celulite (infecção do tecido gorduroso abaixo da pele), herpes simples, gastroenterite viral (inflamação do estômago e intestino delgado), infecção viral, câncer de pulmão, cânceres de pele não melanoma, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), linfopenia (redução de um tipo de célula de defesa no sangue: linfócito), neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), dislipidemia (alteração do colesterol), hiperlipidemia (aumento da concentração de gorduras no sangue), desidratação, insônia, parestesia (dormência e formigamento), infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio), dispneia (falta de ar), congestão sinusal (congestão dos seios da face), esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado), eritema (vermelhidão), prurido (coceira), dor musculoesquelética (que afeta músculos, tendões ou ligamentos), inchaço articular (nas articulações), tendinite (inflamação dos tendões), aumento de enzimas hepáticas (do fígado), aumento de transaminases, teste de função hepática (do fígado) anormal, aumento de gama glutamiltransferase, aumento de creatinina no sangue, aumento de colesterol no sangue, aumento do LDLcolesterol (lipoproteína de baixa densidade), aumento de peso, distensão (estiramento) de ligamento, distensão muscular, tromboembolismo venoso (entupimento de veias, principalmente nas pernas e nos olhos) e tromboembolismo pulmonar (entupimento de vasos sanguíneos nos pulmões).

Reação Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sepse (infecção geral grave do organismo), urosepse, tuberculose disseminada, fasceíte necrotizante, bacteremia, bacteremia estafilocócica, pneumonia por Pneumocystis jirovecii, pneumonia pneumocócica, pneumonia bacteriana, encefalite, infecção micobacteriana atípica, infecção por citomegalovírus, artrite bacteriana, linfoma [câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)].

Muito Rara (ocorre abaixo de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tuberculose do sistema nervoso central, meningite criptocócica, infecção pelo complexo Mycobacterium avium.

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Hipersensibilidade (alergia), angioedema (inchaço), urticária (manchas vermelhas na pele).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos 5 mg e 10 mg

Embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Xeljanz^® 5 mg contém:

8,078 mg de citrato de tofacitinibe equivalente a 5 mg de tofacitinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry^® II branco (hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, macrogol, triacetina).

Cada comprimido revestido de Xeljanz^® 10 mg contém:

16,155 mg de citrato de tofacitinibe equivalente a 10 mg de tofacitinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e Opadry^® II azul (hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, macrogol, triacetina, FD&C azul nº 2/índigo carmim alumínio laca, FD&C azul nº 1/ azul brilhante FCF alumínio laca).

Não há experiência com superdose de Xeljanz^®. Não há um antídoto específico para superdose com Xeljanz^®. O tratamento deve ser sintomático e de suporte. Em caso de uma superdose, é recomendado que o paciente seja monitorado quanto a sinais e sintomas de reações adversas. Pacientes que desenvolverem reações adversas devem receber tratamento apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É importante que você mantenha uma lista escrita de todos os medicamentos sob prescrição médica e sem prescrição que você está tomando; bem como quaisquer produtos, tais como vitaminas, minerais ou outros suplementos dietéticos. Você deve trazer esta lista com você cada vez que você visitar o médico ou se você está internado em um hospital. Esta lista também é uma informação importante para levar com você em caso de emergências.

Como Xeljanz^® pode ser utilizado em associação com metotrexato quando utilizado no tratamento da artrite reumatoide, você deve conversar com seu médico também sobre outras drogas que devem ser evitadas quando se toma qualquer uma dessas medicações.

O uso de Xeljanz^® deve ser evitado em combinação com drogas biológicas (por ex.: inibidores do TNF, inibidores do receptor de interleucina-1 (IL-1), inibidores do receptor de interleucina-6 (IL-6), anticorpos monoclonais anti-CD20 e moduladores seletivos de coestimulação e imunossupressores potentes tais como azatioprina, 6 mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimo) devido à possibilidade de aumento do risco de infecção.

Cautela ao utilizar o produto em associação ao cetoconazol, fluconazol e rifampicina.

Pode-se utilizar Xeljanz^® com glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), analgésicos, metotrexato, contraceptivos orais desde que sob orientação de seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia Clínica

Artrite reumatoide

A eficácia e segurança do Citrato de Tofacitinibe foram avaliadas em seis estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos controlados em pacientes >18 anos com artrite reumatoide ativa diagnosticada segundo os critérios do American College of Rheumatology (Colégio Americano de Reumatologia) (ACR). Os pacientes tinham pelo menos 6 articulações dolorosas e 6 articulações edemaciadas (4 articulações edemaciadas e dolorosas para o Estudo II). O citrato de tofacitinibe, 5 ou 10 mg duas vezes ao dia, foi administrado como monoterapia (Estudo I) e em combinação com DMARDs (Estudo II) em pacientes com uma resposta inadequada a esses fármacos, e em combinação com metotrexato (MTX) em pacientes com uma resposta inadequada ao MTX (Estudo III e Estudo IV) ou eficácia inadequada ou ausência de tolerância a pelo menos um agente biológico inibidor de fator de necrose tumoral (TNF) aprovado (Estudo V).

O Estudo I foi um estudo de monoterapia de 6 meses no qual 610 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada a um DMARD (não biológico ou biológico), receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo. Na visita do Mês 3, todos os pacientes randomizados para o tratamento com placebo foram avançados de forma cega a um segundo tratamento pré-determinado de 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. Os objetivos primários no Mês 3 foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20, alterações no Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade (HAQ-DI) e escore de Atividade da Doença DAS28-4(VHS) <2,6.

O Estudo II foi um estudo de 12 meses no qual 792 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada a um DMARD não biológico, receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo adicionado ao tratamento com DMARD de base (excluindo tratamentos com imunossupressores potentes tais como azatioprina ou ciclosporina). Na visita do Mês 3, todos os pacientes não responsivos randomizados para o tratamento com placebo foram avançados de forma cega a um segundo tratamento pré-determinado de 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. No final do Mês 6, todos os pacientes com placebo foram avançados de forma cega a seu segundo tratamento pré-determinado. Os objetivos primários foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 no Mês 6, alterações no HAQ-DI no Mês 3, e DAS28-4(VHS) <2,6 no Mês 6.

O Estudo III foi um estudo de 12 meses no qual 717 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada ao MTX. Os pacientes receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, 40 mg de adalimumabe por via subcutânea em semanas alternadas, ou placebo adicionado ao MTX de base. Pacientes com placebo foram avançados como no Estudo II. Os objetivos primários foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 no Mês 6, HAQ-DI no Mês 3, e DAS28- 4(VHS) <2,6 no Mês 6.

O Estudo IV foi um estudo de 2 anos com uma análise planejada em 1 ano no qual 797 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada ao MTX receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo associados ao MTX de base. Pacientes com placebo foram avançados como no Estudo II. Os objetivos primários foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20 no Mês 6, alteração média desde a visita basal no escore Sharp total modificado por van der Heijde (mTSS) no Mês 6, HAQ-DI no Mês 3, e DAS28-4(VHS) <2,6 no Mês 6.

O Estudo V foi um estudo de 6 meses no qual 399 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave, que apresentaram uma resposta inadequada a pelo menos um agente biológico inibidor de TNF aprovado, receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo adicionado ao MTX de base. Na visita do Mês 3, todos os pacientes randomizados para o tratamento com placebo foram avançados de forma cega a um segundo tratamento pré-determinado de 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. Os objetivos primários no Mês 3 foram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR20, HAQ-DI, e DAS28- 4(VHS) <2,6.

O Estudo VI foi um estudo de monoterapia de 2 anos com análise planejada em 1 ano, na qual 952 pacientes com artrite reumatoide ativa moderada a grave não tratados previamente com metotrexato receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia ou dose titulada de 10 mg a 20 mg semanal de metotrexato por mais de 8 semanas. Os objetivos primários foram alteração média desde a visita basal no escore Sharp total modificado por van der Heijde (mTSS) no Mês 6 e a proporção de pacientes que atingiram uma resposta ACR70 no Mês 6.

Resposta Clínica

Resposta ACR

As porcentagens de pacientes tratados com citrato de tofacitinibe que atingiram respostas ACR20, ACR50 e ACR70 nos Estudos I, II, IV, V e VI são demonstradas na Tabela 1. Em todos os estudos, pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70 estatisticamente significativas no Mês 3 e no Mês 6 em relação a pacientes tratados com placebo (ou vs. MTX no Estudo VI).

No Estudo IV, as taxas de resposta ACR20/50/70 no Mês 12 foram mantidas até o Mês 24.

No Estudo VI (Tabela 4), a diferença em relação ao MTX nos dois grupos de tofacitinibe, na obtenção das taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70, foi estatisticamente significativa em todos os pontos de tempo (p≤0,0001). O tofacitinibe, administrado como monoterapia em pacientes não tratados previamente com MTX, aumentou significativamente os sintomas e sinais de artrite reumatoide (AR) em comparação ao MTX. A eficácia observada com o tofacitinibe foi mantida até o Mês 24.

Nos Estudos I, II e V, a melhora na taxa de resposta ACR20 em relação ao placebo foi observada dentro de 2 semanas.

Durante as fases controladas de 3 meses (estudos I e V) e de 6 meses (estudos II, III e IV) dos estudos, pacientes tratados com citrato de tofacitinibe a uma dose de 10 mg duas vezes ao dia geralmente apresentaram taxas de resposta mais altas em comparação com pacientes tratados com 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia. No Estudo III, os objetivos primários foram as proporções de pacientes que atingiram resposta ACR20 no Mês 6; alteração no HAQ-DI no Mês 3, e DAS28-4(VHS) <2,6 no Mês 6. Os valores para estes desfechos primários dados foram 51,5, 52,6, 47,2 e 28,3%; -0,55, -0,61, -0,49; e -0,24; e 6,2%, 12,5, 6,7% e 1,1% para os grupos de 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, 40 mg de adalimumabe por via subcutânea em semanas alternadas e placebo, respectivamente. Para um objetivo secundário pré-especificado, as taxas de resposta ACR70 no mês 6 para os grupos de 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia e 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia foram significativamente maiores do que para adalimumabe 19,9%, 21,9% e 9,1%, respectivamente.

O efeito do tratamento foi semelhante em pacientes independente da condição do fator reumatoide, da idade, do gênero, da etnia, ou condição da doença. O tempo de início foi rápido (logo na Semana 2 nos Estudos I, II e V) e a magnitude da resposta continuou a melhorar com a duração do tratamento. Assim como a resposta ACR geral em pacientes tratados com 5 mg ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, cada um dos componentes da resposta ACR melhorou consistentemente desde a visita basal, incluindo: contagens de articulações dolorosas e edemaciadas; avaliações globais do paciente e do médico; pontuações no índice de incapacidade; avaliação de dor e Proteína C Reativa (PCR) em comparação com pacientes que receberam placebo mais MTX ou outro DMARD em todos os estudos.

Resposta DAS28-4 (VHS)

Os pacientes nos estudos Fase 3 apresentaram uma média no escore de atividade da doença (DAS28-4 [VHS]) de 6,1–6,7 na visita basal. Reduções significativas no DAS28-4(VHS) a partir da visita basal (melhora média) de 1,8-2,0 e 1,9-2,2 foram observadas nos pacientes tratados com 5 mg e 10 mg de citrato de tofacitinibe, respectivamente, em comparação com pacientes tratados com placebo (0,7-1,1) em 3 Meses. A proporção de pacientes que atingiu remissão clínica segundo DAS28 (DAS28-4(VHS) <2,6) nos Estudos II, III e IV foi significativamente maior em pacientes que receberam 5 mg ou 10 mg de citrato de tofacitinibe (6–9% e 13-16%, respectivamente) em comparação com 1–3% de pacientes com placebo em 6 Meses. No Estudo III, as porcentagens de pacientes que atingiram DAS28-4(VHS) <2,6 observadas para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg duas vezes ao dia, e adalimumabe duas vezes ao dia no Mês 6 foram de 6,2%, 12,5% e 6,7%, respectivamente.

Em uma análise agrupada dos estudos Fase 3, a dose de 10 mg duas vezes ao dia apresentou benefício aumentado em relação à dose de 5 mg duas vezes ao dia em múltiplas avaliações de sinais e sintomas: melhora desde a visita basal (taxas de respostas ACR20, ACR50, e ACR70), e obtenção de atividade de doença desejável (DAS28-4(VHS) menor do que 2,6 ou menor ou igual a 3,2). Maiores benefícios de 10 mg versus 5 mg foram demonstrados nas medidas mais rigorosas (ou seja, taxas de resposta ACR70 e DAS28-4(VHS) <2,6).

Tabela 1: Proporção de Pacientes com uma Resposta ACR

Estudo I: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo N=120	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=241	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=242
ACR20	Mês 3	27	60	66
	Mês 6	NA	69	71
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR50	Mês 3	13	31	37
	Mês 6	NA	42	47
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR70	Mês 3	6	15	20
	Mês 6	NA	22	29
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
Estudo II: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD(s), mais comumente ao MTX
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo N=157	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia DMARD(s) N=311	10 mg de Citrato de Tofacitinibe DMARD(s) N=309
ACR20	Mês 3	27	56	65
	Mês 6	31	53	58
	Mês 12	NA	51	57
ACR50	Mês 3	10	27	34
	Mês 6	13	34	37
	Mês 12	NA	33	43
ACR70	Mês 3	2	8	14
	Mês 6	3	13	16
	Mês 12	NA	19	26
Estudo IV: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo + MTX N=154	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=309	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=309
ACR20	Mês 3	27	56	66
	Mês 6	25	51	62
	Mês 12	NA	49	56
	Mês 24	NA	41	50
ACR50	Mês 3	8	29	36
	Mês 6	8	32	44
	Mês 12	NA	32	39
	Mês 24	NA	29	40
ACR70	Mês 3	3	11	17
	Mês 6	1	15	22
	Mês 12	NA	19	27
	Mês 24	NA	17	26
Estudo V: Pacientes com resposta inadequada aos inibidores de TNF
Taxa de resposta (%)	Tempo	Placebo + MTX N=131	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=132	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=133
ACR20	Mês 3	24	42	48
	Mês 6	NA	52	55
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR50	Mês 3	8	27	28
	Mês 6	NA	37	30
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
ACR70	Mês 3	2	14	11
	Mês 6	NA	16	16
	Mês 12	NA	NA	NA
	Mês 24	NA	NA	NA
Estudo VI: Pacientes não tratados previamente com MTX
Taxa de resposta (%)	Tempo	MTX N=184	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=369	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=394
ACR20	Mês 3	52	70	78
	Mês 6	51	71	76
	Mês 12	51	68	72
	Mês 24	42	64	64
ACR50	Mês 3	20	40	50
	Mês 6	27	47	56
	Mês 12	34	50	56
	Mês 24	28	49	49
ACR70	Mês 3	5	20	27
	Mês 6	12	25	38
	Mês 12	15	29	38
	Mês 24	15	34	38

Os resultados da proporção de pacientes com uma resposta ACR para os Estudos I, II, IV, V e VI são demonstrados na Tabela 1. Resultados similares foram observados no Estudo III.

Os resultados dos componentes dos critérios de resposta ACR para os Estudos IV e V são demonstrados na Tabela 2. Resultados semelhantes foram observados nos Estudos I, II e III.

Tabela 2: Componentes da Resposta ACR no Mês 3 nos Estudos IV e V 

Estudo IV: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
Componente	Tempo	Placebo + MTX N=156	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=316	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=309
Número de articulações dolorosas (0-68)	Visita basal	23	24	23
	Mês 3	18	13	10
Número de articulações edemaciadas (0-66)	Visita basal	14	14	14
	Mês 3	10	6	6
Dora	Visita basal	55	58	58
	Mês 3	47	35	29
Avaliação global do pacientea	Visita basal	54	58	57
	Mês 3	47	35	29
Índice de incapacidade (HAQDI)b	Visita basal	1,31	1,41	1,39
	Mês 3	1,19	1,00	0,84
Avaliação global do médicoa	Visita basal	56	59	58
	Mês 3	43	30	25
PCR (mg/L)	Visita basal	13,7	15,5	17,0
	Mês 3	14,6	6,9	4,4
Estudo V: Pacientes com resposta inadequada aos inibidores de TNF
Componente	Tempo	Placebo + MTX N=132	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=133	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=134
Número de articulações dolorosas (0-68)	Visita basal	28	28	28
	Mês 3	21	16	13
Número de articulações edemaciadas (0-66)	Visita basal	17	16	17
	Mês 3	12	8	7
Dora	Visita basal	61	66	60
	Mês 3	53	39	38
Avaliação global do pacientea	Visita basal	62	65	59
	Mês 3	53	41	37
Índice de Incapacidade (HAQ-DI)b	Visita basal	1,63	1,60	1,50
	Mês 3	1,44	1,20	1,10
Avaliação global do médicoa	Visita basal	64	65	59
	Mês 3	44	35	31
PCR (mg/L)	Visita basal	16,7	19,3	15,7
	Mês 3	18,2	6,2	4,8

^a. Escala visual analógica: 0 = melhor, 100 = pior.
^b. Questionário de Avaliação de Saúde – Índice de Incapacidade: 0 = melhor, 3 = pior; 20 perguntas; categorias: vestir-se e cuidados pessoais, levantar, comer, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades.

O percentual de respondedores a ACR20 por visita para o Estudo IV é mostrado na Figura 1. Respostas semelhantes foram observadas nos Estudos I, II, III e V.

Figura 1: Porcentagem de Respondedores a ACR20 por Visita para o Estudo IV

Foi utilizada imputação de não respondedor. Pacientes que descontinuaram o estudo foram contados como falhas, assim como os pacientes que falharam em ter uma melhora de pelo menos 20% nas contagens de articulações no mês 3.

Resposta Radiográfica

Dois estudos foram conduzidos para avaliar o efeito de citrato de tofacitinibe no dano estrutural articular.

No Estudo IV e no Estudo VI, a inibição da progressão do dano estrutural articular foi avaliada radiograficamente e expressa como uma alteração média desde a visita basal em mTSS e seus componentes, o escore de erosão e o escore de estreitamento do espaço articular (EEA) em 6 e 12 meses. A proporção de pacientes sem progressão radiográfica (alteração mTSS menor ou igual que 0,5) também foi avaliada.

No Estudo IV, o citrato de tofacitinibe 10 mg administrado duas vezes ao dia associado ao MTX de base, resultou em inibição significativamente maior da progressão do dano estrutural em comparação ao placebo mais MTX em 6 e 12 meses. Quando administrado em uma dose de 5 mg duas vezes ao dia, o citrato de tofacitinibe mais o MTX exibiu efeitos semelhantes sobre a progressão média do dano estrutural (não estatisticamente significativo). As análises do escore de erosão e do escore de EEA foram consistentes com os resultados totais. Estes resultados estão apresentados na Tabela 3.

No grupo placebo mais MTX, 78% dos pacientes não experimentaram progressão radiográfica no Mês 6 comparado a 89% e 87% dos pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, além de MTX, ambos significativos vs. placebo mais MTX.

Tabela 3: Alterações Radiográficas nos Meses 6 e 12

Estudo IV
-	Placebo + MTX N=139 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=277 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX Diferença Média do Placebob (IC)	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=290 (Média DP)a	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX Diferença Média do Placebob (IC)
mTSSc
Basal	33 (42)	31 (48)	-	37 (54)	-
Mês 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7, 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8, 0,0)
Mês 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0.6 (-1,3, 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5, -0,2)
Escore de erosãoc
Basal	14 (19)	14 (24)	-	18 (28)	-
Mês 6	0,1 (1,0)	0,1 (1,0)	-0,1 (-0,3, 0,1)	0,0 (0,7)	-0,1 (-0,3, 0,1)
Mês 12	0,3 (2,0)	0,2 (1,7)	-0,1 (-0,4, 0,2)	0,0 (1,1)	-0,3 (-0,6, 0,0)
Escore de EEAc
Basal	18 (24)	17 (25)	-	20 (28)	-
Mês 6	0,3 (1,5)	0,1 (1,1)	-0,3 (-0,6, 0,1)	0,1 (1,8)	-0,3 (-0,6, 0,0)
Mês 12	0,7 (2,9)	0,1 (1,9)	-0,5 (-1,0, 0,0)	0,1 (2,6)	-0,6 (-1,1, -0,1)

^a DP = Desvio Padrão.
^b Diferença entre as médias dos quadrados mínimos de citrato de tofacitinibe menos placebo (IC de 95% = intervalo de confiança de 95%).
^c Dados do Mês 6 e Mês 12 são alterações médias de base.

No estudo VI, a monoterapia do citrato de tofacitinibe resultou na inibição significativamente maior da progressão do dano estrutural comparado ao MTX nos Meses 6 e 12 como mostrado na Tabela 4, que também foi mantida até o Mês 24. As análises do escore de erosão e do escore de EEA foram consistentes com os resultados totais.

No grupo de MTX, 70% dos pacientes não experimentaram progressão radiográfica no Mês 6 comparado a 84% e 90% dos pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, ambos significativos vs. MTX.

Tabela 4: Alterações Radiográficas nos Meses 6 e 12

Estudo VI
-	MTX N=166 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia N=346 Média (DP)a	5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia Diferença Média do MTXb (IC)	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia N=369 (Média DP)a	10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia Diferença Média do MTXb (IC)
mTSSc
Basal	17 (29)	20 (40)	-	19 (39)	-
Mês 6	0,8 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0, -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2, -0,4)
Mês 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0.9 (-1,4, -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8, -0,8)
Escore de erosãoc
Basal	8 (15)	10 (21)	-	9 (20)	-
Mês 6	0,5 (1,9)	0,1 (1,4)	-0,4 (-0,7, -0,2)	0,0 (0,7)	-0,5 (-0,7, -0,3)
Mês 12	0,6 (2,2)	0,1 (1,6)	-0,6 (-0,8, -0,3)	0,0 (1,0)	-0,7 (-0,9, -0,4)
Escore de EEAc
Basal	8 (16)	11 (21)	-	9 (20)	-
Mês 6	0,4 (1,3)	0,1 (1,4)	-0,2 (-0,5, 0,0)	0,1 (0,9)	-0,3 (-0,5, -0,1)
Mês 12	0,6 (2,1)	0,3 (2,1)	-0,4 (-0,7, 0,0)	0,0 (0,9)	-0,6 (-0,9, -0,3)

^a DP = Desvio Padrão.
^b Diferença entre as médias dos quadrados mínimos de citrato de tofacitinibe menos MTX (IC de 95% = intervalo de confiança de 95%).
^c Dados do Mês 6 e Mês 12 são alterações médias de base.

Resposta da Função Física e Desfechos Relacionados à Saúde

A melhora na função física foi medida pelo HAQ-DI. Os pacientes que receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal na função física em comparação com placebo no Mês 3 (Estudos I, II, III e V) e Mês 6 (Estudos II e III). Pacientes tratados com 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia exibiram melhora significativamente maior na função física em comparação com placebo tão cedo quanto a Semana 2 nos Estudos I e II. No Estudo III, melhoras médias no HAQ-DI foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe. Melhoras médias no HAQ-DI foram mantidas por 36 meses nos estudos de extensão abertos em andamento. Em comparação com pacientes tratados com adalimumabe, no Mês 3, os pacientes no grupo de 5 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram reduções semelhantes a partir da visita basal nos valores do HAQ-DI e os pacientes no grupo de 10 mg duas vezes ao dia apresentaram reduções significativamente maiores no HAQDI. A alteração média no HAQ-DI de base até o Mês 3 nos Estudos I a VI é demonstrada na Tabela 5.

Tabela 5: Alterações médias de base no HAQ-DI

Estudo I: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD
Tempo	Placebo N=109	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=237	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=227
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,19	-0,50**	-0,57**
Estudo II: Pacientes com resposta inadequada ao DMARD
-	Placebo + DMARD(s) N=147	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + DMARD(s) N=292	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + DMARD(s) N=292
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,21	-0,46**	-0,56**
Estudo III: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
-	Placebo + MTX N=98	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=188	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=185	40 mg de adalimumabe QOW + MTX N=190
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,24	-0,55**	-0,61**	-0,49**
Estudo IV: Pacientes com resposta inadequada ao MTX
-	Placebo+MTX N=146	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=294	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=300
Alteração média dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,15	-0,40b	-0,54
Estudo V: Pacientes com resposta inadequada aos inibidores de TNF
-	Placebo N=118	5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=117	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia + MTX N=125
Alterações médias dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,18	-0,43**	-0,46**
Estudo VI: Pacientes não tratados previamente com MTX: Monoterapia
-	Placebo + MTX N=171	Monoterapia de 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=355	Monoterapia de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=381
Alterações médias dos LS no HAQ-DI no Mês 3	-0,47	-0,75**	-0,85**

^a. Ponto de tempo de eficácia primária.
^b. A significância estatística pode não ter sido declarada no Estudo IV em razão de um processo de descendência.
** p<0,0001, Citrato de Tofacitinibe vs. placebo + MTX/DMARD.

Os resultados são obtidos a partir de um modelo linear longitudinal com alteração a partir da base como uma variável dependente e tratamento, base, visita, região como efeitos fixos e paciente como efeito aleatório.

CI = intervalo de confiança, FAS = conjunto completo de análises, LS = mínimos quadrados, N = número de pacientes, MTX = metotrexato, QOW = a cada quinze dias, HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada pelo Questionário (SF-36) em todos os 5 estudos. Nesses estudos, os pacientes que receberam 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal em comparação com placebo em todos os 8 domínios do SF-36 assim como no Resumo dos Componentes Físico (RCF) e no Resumo do Componentes Mentais (RCM) no mês 

3. Os dois grupos tratados com citrato de tofacitinibe exibiram melhora significativamente maior desde a visita basal em comparação com placebo em todos os 8 domínios assim como no RCF e RCM no Mês 3 nos Estudos I, IV, e V. Nos Estudos III e IV, melhoras médias no SF-36 foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe.

A melhora na fadiga foi avaliada pelo questionário FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) no mês 3 em todos os estudos. Pacientes que receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior na fadiga desde a visita basal em comparação com placebo em todos os 5 estudos. Nos Estudos III e IV, melhoras médias no FACIT-F foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe.

A melhora no sono foi avaliada usando as escalas resumidas do Índice de Problemas no Sono I e II do questionário MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) no Mês 3 em todos os estudos. Pacientes que receberam 5 ou 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal nas duas escalas em comparação com placebo nos Estudos II, III e IV. Nos Estudos III e IV, melhoras médias nas duas escalas foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com citrato de tofacitinibe.

A melhora na produtividade foi avaliada usando o Questionário de Limitações no Trabalho (WQL – Work Limitations Questionnaire) no Mês 3 em todos os estudos. Os pacientes que receberam 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora significativamente maior desde a visita basal na Escala Resumida de Produtividade Geral em comparação com placebo nos estudos III, IV e V. Nos estudos III e IV, melhoras médias na Produtividade Geral foram mantidas até 12 meses em pacientes tratados com 10 mg de citrato de tofacitinibe duas vezes ao dia.

Durabilidade das respostas clínicas

A durabilidade do efeito foi avaliada pelas taxas de respostas ACR20, ACR50, ACR70, HAQ-DI médio e DAS28-4 (VHS) médio nos três estudos de Fase 3 DMARD IR com a duração de pelo menos um ano. A eficácia foi mantida em todos os grupos de tratamento com tofacitinibe até o final dos estudos. A evidência da persistência da eficácia com o tratamento de tofacitinibe por até 7 anos também é fornecida a partir dos dados de um estudo em andamento e outro concluído de acompanhamento em longo prazo e aberto.

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4. Lee EB1, Fleischmann R, Hall S, Wilkinson B, Bradley JD, Gruben D, Koncz T, Krishnaswami S, Wallenstein GV, Zang C, Zwillich SH, van Vollenhoven RF; ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Jun 19;370(25):2377-86

Artrite psoriásica

O programa de desenvolvimento clínico de Citrato de Tofacitinibe para avaliar a eficácia e a segurança em pacientes com artrite psoriásica incluiu dois ensaios confirmatórios multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo em 816 pacientes com 18 anos de idade e mais velhos. Todos os pacientes apresentavam artrite psoriásica ativa durante pelo menos 6 meses com base nos Critérios de Classificação para Artrite Psoriásica (CASPAR), pelo menos 3 articulações sensíveis/dolorosas e pelo menos 3 articulações edemaciadas e psoríase em placa ativa. Os pacientes com diferentes subtipos de artrite psoriásica (não mutuamente exclusivos) foram inscritos nos 2 ensaios clínicos, incluindo <5 articulações ou envolvimento assimétrico (21%), ≥ 5 articulações envolvidas (90%), envolvimento articular interfalangeal distal (DIP) (61% ), artrite mutilans (8%) e espondilite (19%). Os pacientes nestes ensaios clínicos tiveram diagnóstico de artrite psoriásica por uma mediana de 5,5 anos (faixa de 3,0-6,0 anos). No início, 80%, 53% e 69% dos pacientes apresentaram entesite, dactilite e área de superfície corporal psoriásica total (BSA) ≥3%, respectivamente. Todos os pacientes foram obrigados a receber tratamento com uma dose estável de DMARDs sintéticos convencionais (csDMARDs, 79% receberam metotrexato, 13% receberam sulfasalazina, 7% receberam leflunomida, 1% receberam outros csDMARDs) e foram autorizados a receber uma dose baixa e estável de corticosteroides orais (21% receberam o equivalente a ≤10 mg/dia de prednisona) e/ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, 57% receberam). Em ambos os ensaios clínicos, os parâmetros primários foram a resposta ACR20 e a alteração no HAQ DI no Mês 3.

O estudo PsA-I foi um ensaio clínico de 12 meses em 422 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a um csDMARD (67% e 33% eram respondedores inadequados para 1 csDMARD e ≥2 csDMARDs, respectivamente) e que não tinham tratamento prévio com um DMARD biológico inibidor de TNF. Os pacientes foram randomizados em uma proporção 2:2:2:1:1 para receber Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas, placebo de Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia na sequência de tratamento, ou placebo de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia na sequência de tratamento, respectivamente, o medicamento em estudo foi adicionado ao tratamento com csDMARD de segundo plano. Na visita do mês 3, todos os pacientes randomizados para tratamento com placebo foram avançados de forma cega para uma dose Citrato de Tofacitinibe pré-determinada de 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. O estudo PsA-I não foi desenhado para demonstrar não inferioridade ou superioridade ao adalimumabe.

O estudo PsA-II foi um ensaio clínico de 6 meses em 394 pacientes que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos 1 inibidor de TNF aprovado (66%, 19% e 15% eram respondedores inadequados para 1 inibidor de TNF, 2 inibidor de TNF e ≥ 3 inibidor de TNF, respectivamente). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 2:2:1:1 para receber Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, placebo de Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, ou placebo de 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, o medicamento em estudo foi adicionado ao tratamento com csDMARD prévios. Na visita ao mês 3, os pacientes que receberam placebo foram avançados de forma cega para uma dose Citrato de Tofacitinibe prédeterminada de 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia, como no estudo PsA-I.

Resposta clínica

Sinais e sintomas

No Mês 3, os pacientes tratados tanto com 5 mg ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia tiveram taxas de resposta maiores (p≤0,05) versus placebo para ACR20, ACR50 e ACR70 no Estudo PsA-I e para ACR20 e ACR50 no Estudo PsA-II; as taxas de resposta ACR70 também foram maiores para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo no Estudo PsA-II, embora as diferenças versus placebo não tenham sido estatisticamente significantes (p> 0,05) (Tabela 6). Exame de idade, sexo, raça, atividade basal da doença e subtipo de artrite psoriásica não identificaram diferenças na resposta a Citrato de Tofacitinibe. O número de pacientes com artrite mutilans era muito pequeno para permitir uma avaliação significativa.

Tabela 6: Proporção de Pacientes com Resposta ACR nos Estudos PsA-I e PsA-II

-	Porcentagem de Pacientes
	Respondedores inadequados ao DMARD sintético convencional (sem tratamento com inibidor de TNF)c				Respondedores inadequados ao inibidor de TNFd
	Estudo PsA-I				Estudo PsA-II
Grupo de tratamento	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
Nª	105	107	104	106	131	131	132
ACR20
Mês 3	33%	50%*	61%*	52%*	24%	50%*	47%*
Mês 6	NAb	59%	67%	64%	NA	60%	49%
Mês 12	NA	68%	70%	60%	-c	-	-
ACR50
Mês 3	10%	28%*	40%*	33%*	15%	30%*	28%*
Mês 6	NA	38%	46%	42%	NA	38%	30%
Mês 12	NA	45%	48%	41%	-	-	-
ACR70
Mês 3	5%	17%*	14%*	19%*	10%	17%	14%
Mês 6	NA	18%	32%	30%	NA	21%	14%
Mês 12	NA	23%	31%	29%	-	-	-

^a N é o número de pacientes tratados e randomizados.
^b NA = Não aplicável, uma vez que os dados do tratamento com placebo não estão disponíveis após o Mês 3 devido ao avanço do placebo.
^c Resposta inadequada a pelo menos um csDMARD devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
^d Resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
^e Estudo PsA-II teve uma duração de 6 meses * p≤0,05 para tratamento ativo versus placebo.

Tal como acontece com as respostas ACR, em pacientes tratados com 5 mg ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia em Estudos PsA-I e PsA-II, cada um dos componentes da resposta de ACR foi consistentemente melhorado desde o início do mês 3, incluindo contagens de articulações edemaciadas, sensíveis/dolorosas, avaliação do paciente quanto a dor da artrite, avaliação global do paciente e do médico sobre artrite, HAQ-DI e PCR comparados aos pacientes que receberam placebo (Tabela 7).

Tabela 7: Componentes da Resposta ACR no Início e no Mês 3 nos Estudos PsA-I e PsA-II

-	Respondedores inadequados ao DMARD sintético convencional (sem tratamento com inibidor de TNF)				Respondedores inadequados ao inibidor de TNF
	Estudo PsA-I				Estudo PsA-II
Grupo de tratamento	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
N no Início	105	107	104	106	131	131	132
Componente ACRa
Número de articulações sensíveis/dolorosas (0- 68)
Início	20,6	20,5	20,3	17,1	19,8	20,5	25,5
Mês 3	14,6	12,2	9,9	10,8	11,5	11,5	14,5
Número de articulações edemaciadas (0-66)
Início	11,5	12,9	11,7	9,8	10,5	12,1	12,8
Mês 3	7,1	6,3	4,3	4,0	7,7	4,8	6,1
Avaliação dos pacientes quanto a dor de artriteb
Início	53,2	55,7	54,4	50,7	54,9	56,4	59,5
Mês 3	44,7	34,7	28,5	32,5	48,0	36,1	38,1
Avaliação global dos pacientes sobre a artriteb
Início	53,9	54,7	53,6	50,6	55,8	57,4	58,5
Mês 3	44,4	35,5	29,8	32,9	49,2	36,9	38,8
HAQ-DIc
Início	1,11	1,16	1,08	1,10	1,25	1,26	1,37
Mês 3	0,95	0,81	0,71	0,75	1,09	0,88	1,03
Avaliação global dos médicos sobre a artriteb
Início	53,8	54,6	55,2	50,5	53,7	53,5	55,8
Mês 3	35,4	29,5	23,6	26,3	36,4	27,0	25,6
PCR (mg/L)
Início	10,4	10,5	8,1	14,3	12,1	13,8	15,0
Mês 3	8,60	4,02	2,68	3,10	11,44	7,72	7,25

^a Os dados apresentados são o valor médio na visita basal e no mês 3.
^b Escala visual analógica: 0 = melhor, 100 = pior.
^c HAQ-DI = Questionário de Avaliação de Saúde - Índice de Incapacidade: 0 = melhor, 3 = pior; 20 perguntas; categorias: vestir-se e cuidados pessoais, levantar, comer, caminhar, higiene, alcançar, agarrar e atividades.

A porcentagem de respondedores a ACR20 por visita para os estudos PsA-I e PsA-II é mostrada na Figura 2.

Nos pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe em ambos os estudos PsA-I e PsA-II, foram observadas taxas de resposta ACR20 significativamente maiores em 2 semanas em comparação com o placebo (Figura 2). Após o Mês 3, as taxas de resposta ACR foram mantidas ou melhoradas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e Mês 12 (estudo PsA-I).

Figura 2: Porcentagem de respondedores a ACR20 por visita

a) Através do Mês 12 no Estudo PsA-I

b) Através do Mês 6 no Estudo PsA-IIa

Nos estudos PsA-I e PsA-II, a comparação de Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e o adalimumabe (estudo PsA-I somente) ao placebo foi significativo (valor de p ≤ 0,05) nos meses 0,5, 1 , 2 e 3.

Os pacientes randomizados para tratamento com placebo foram avançados para 5 mg ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia de forma cega no mês 3, os resultados para a porção Citrato de Tofacitinibe do placebo → sequência de tratamento com Citrato de Tofacitinibe (isto é, após o Mês 3) não estão incluídos na figura para melhorar a legibilidade. ^a um estudo PsA-II teve uma duração de 6 meses.

Em pacientes com entesite na visita basal, foi observada evidência de benefício em entesite com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe. No estudo PsA-I, a alteração a partir da visita basal no escore do Índice de Entesite de Leeds foi de -0,8, -1,5, -1,1 e -0,4 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente, no Mês 3; e -1,7, -1,6 e -1,6 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas, respectivamente, no Mês 12. No estudo PsA-II, a mudança da visita basal no escore do Índice de Entesite de Leeds foi -1,3, -1,3 e -0,5 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente, no Mês 3; e -1,5 e -1,6 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, no mês 6.

No estudo PsA-I, a resolução de entesite no mês 3 ocorreu em 33,3%, 40,6%, 47,4% e 21,5% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, a resolução de entesite no Mês 3 ocorreu em 39,8%, 32,3% e 21,5% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente.

Em pacientes com dactilite na visita basal, foi observada evidência de benefício na dactilite com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe. No estudo PsA-I, a alteração da visita basal no escore de Gravidade de Dactilite foi de -3,5, -5,5, - 4,0 e -2,0 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente, no mês 3; e -7.4, -7.5 e -6.1 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas, respectivamente, no Mês 12. No estudo PsA-II, a mudança na visita basal no escore de Gravidade de Dactilite foi de -5,2, -5,4 e -1,9 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente, no Mês 3 e -6,0 e -6,0 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, respectivamente, no Mês 6.

No estudo PsA-I, a resolução da dactilite no Mês 3 ocorreu em 34,4%, 60,0%, 46,6% e 32,8% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, a resolução de dactilite no Mês 3 ocorreu em 51,5%, 50,8% e 28,6% dos pacientes em Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente.

A evidência de benefício nas manifestações cutâneas da artrite psoriásica foi avaliada pelo PASI75 (≥75% de melhora na visita basal na Área de Psoríase e Índice de Gravidade), em pacientes com artrite psoriásica ativa com que apresentou BSA psoriásica total ≥3%. No estudo PsA-I, as taxas de resposta PASI75 no Mês 3 foram maiores para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo. No estudo PsA-II, as taxas de resposta PASI75 no Mês 3 foram maiores (não estatisticamente significativas) para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e maiores para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo. Após o Mês 3, o benefício neste domínio foi mantido ou melhorado até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

A atividade da doença artrite psoriásica também foi medida pela Atividade de Doença Mínima (MDA) e pelo escore da Atividade da Doença Artrite Psoriásica (PASDAS). No estudo PsA-I, as taxas de MDA no Mês 3 foram de 26%, 26%, 25% e 7% em pacientes com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, as taxas de MDA no Mês 3 foram de 23%, 21% e 15% em pacientes com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. Após o Mês 3 em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe, as taxas de MDA foram mantidas ou melhoradas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA I).

No estudo PsA-I, a mudança da linha basal no PASDAS no Mês 3 foi de -2,0, -2,4, -2,2 e -1,2 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas e placebo, respectivamente. No estudo PsA-II, a alteração da linha basal no PASDAS no Mês 3 foi de -1,9, -2,1 e -0,8 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo, respectivamente. Após o Mês 3 em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe, a alteração da linha basal no PASDAS foi mantida ou melhorada até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA I).

Função física

A melhora no funcionamento físico foi medida pelo HAQ-DI. Os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram maior melhora (p≤0,05) a partir da linha basal no funcionamento físico comparado ao placebo no Mês 3 (Tabela 8). A melhora de HAQ-DI a partir da linha basal em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe foi mantida ou melhorada até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

Tabela 8: Mudanças do HAQ-DI a partir da linha basal nos estudos PsA-I e PsA-II

-	Mudança na média do mínimo quadrado a partir da linha basal em HAQ-DI: diferença do placebo
	Respondedores inadequados ao DMARD sintético convencional (sem tratamento com inibidor de TNF) b			Respondedores inadequados ao inibidor de TNFc
	Estudo PsA-I			Estudo PsA-II
Grupo de tratamento	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Adalimumabe 40 mg SC a cada 2 semanas	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
Na	107	104	106	129	132
Mês 3	-0.17*	-0.22*	-0.20*	-0.25*	-0.22*

^a N é o número total de pacientes na análise estatística.
^b Resposta inadequada a pelo menos um csDMARD devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
^c Resposta inadequada a pelo menos um inibidor de TNF devido à falta de eficácia e/ou intolerabilidade.
* p≤0,05 para tratamento ativo versus placebo.

A taxa de resposta HAQ-DI (resposta definida como tendo uma diminuição a partir da linha basal ≥0,35) no Mês 3 em estudos PsA-I e PsA-II foi de 53% e 50%, respectivamente, em pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 55% e 41%, respectivamente, em pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia, 31% e 28%, respectivamente, em pacientes que receberam placebo e 53% em pacientes que receberam adalimumabe 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas (somente estudo PsA-I).

Outros resultados relacionados à saúde

O estado geral de saúde foi avaliado pelo Formulário Curto de pesquisa em saúde (SF-36). Nos estudos PsA-I e PsA-II, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram maior melhora a partir da linha basal em comparação com o placebo no score do Resumo dos Componentes Físicos (RCF) e no e no escore de domínio da função física e sem piora no Resumo do Componentes Mentais (RCM) no Mês 3. As melhorias no SF-36 foram mantidas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA-II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

Os resultados de saúde relacionados à fadiga foram avaliados pelo questionário FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Nos estudos PsA-I e PsA-II, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram melhora maior em relação ao placebo no escore total do FACIT-F, no escore do domínio da experiência e no escore do domínio de impacto no Mês 3.

As melhorias no FACIT-F foram mantidas até o Mês 6 (estudos PsA-I e PsA II) e o Mês 12 (estudo PsA-I).

Resposta Radiográfica

No estudo PsA-I, a progressão do dano estrutural das articulações foi avaliada radiograficamente utilizando o escore Sharp total modificado por van der Heijde (mTSS) e a proporção de pacientes com progressão radiográfica (aumento de mTSS em relação à linha basal superior a 0,5) foi avaliada no Mês 12. No mês 12, 96%, 95% e 98% dos pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e adalimumabe 40 mg por via subcutânea a cada 2 semanas, respectivamente, não apresentaram progressão radiográfica (aumento de mTSS a partir da linha basal menor ou igual a 0,5).

Referências Bibliográficas

1. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. Hall et al. N. Engl.J. Med. 2017; 377:1537-50.
2. Tofacitinib for Psoriatic Arthritis in Patients with an Inadequate Response to TNF Inhibitors. Gladman et al. N. Engl. J.Med. 2017; 377:1525-1536.

Colite ulcerativa

O programa de desenvolvimento clínico Fase 3 de Citrato de Tofacitinibe para a indicação de colite ulcerativa incluiu 3 estudos confirmatórios (estudo UC-I, estudo UC-II e estudo UC-III) e um estudo de extensão aberto de longo prazo (estudo UC-IV).

Estudos confirmatórios

A segurança e a eficácia de Citrato de Tofacitinibe para induzir e manter a remissão foram avaliadas em 3 estudos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo: 2 estudos de indução idênticos (8 semanas de duração, estudo UC-I e estudo UC-II) e 1 estudo de manutenção (52 semanas de duração, estudo UC-III). Esses estudos pivotais incluíram pacientes adultos com colite ulcerativa moderada a severamente ativa (escore total de Mayo de 6 a 12, com subescore de endoscopia de pelo menos 2 e subescore de sangramento retal de pelo menos 1) e que falharam ou eram intolerantes a pelo menos 1 dos seguintes tratamentos: corticosteroides orais ou intravenosos, azatioprina, 6 MP ou inibidor de TNF. A atividade da doença foi avaliada pelo índice de escore de Mayo (0 a 12), que consiste de 4 subescores (0 a 3 para cada subescore): frequência de fezes, sangramento retal, achados na endoscopia e avaliação médica global. Um subescore de endoscopia de 2 foi definido por eritema marcado, padrão vascular ausente, qualquer friabilidade e erosão; um subescore de endoscopia de 3 foi definido por sangramento espontâneo e ulceração. Os pacientes que completaram o estudo UC-I ou estudo UC-II e obtiveram a resposta clínica foram elegíveis para re-randomização no estudo UC-III.

Os pacientes foram autorizados a usar doses estáveis de aminosalicilatos orais e corticosteroides (dose diária de prednisona até o equivalente a 25 mg) durante os estudos. A redução do corticosteroide foi necessária após a entrada no estudo UC-III. Citrato de Tofacitinibe foi administrado como monoterapia (isto é, sem uso concomitante de produtos biológicos e imunossupressores) para colite ulcerativa durante os estudos.

Além dos estudos acima, a segurança e a eficácia de Citrato de Tofacitinibe também foram avaliadas em um estudo de extensão de longo prazo (estudo UC-IV). Os pacientes que completaram 1 dos estudos de indução (estudo UC-I ou estudo UC-II), mas não obtiveram resposta clínica ou os pacientes que completaram ou se retiraram antecipadamente devido a falha no tratamento no estudo de manutenção (estudo UC-III) foram elegíveis para o estudo UC-IV. Pacientes do estudo UC-I ou estudo UC-II que não obtiveram resposta clínica após 8 semanas no estudo UC-IV tiveram que ser descontinuados do estudo UC-IV. A redução do corticosteroide foi necessária após a entrada no estudo UC-IV.

Estudos de indução (estudo UC-I e estudo UC-II)

No estudo UC-I e estudo UC-II, 1139 pacientes foram randomizados (598 e 541 pacientes, respectivamente) com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo com uma proporção de alocação de tratamento de 4:1. No estudo UC-I e estudo UC-II, 51,7%, 73,2% e 71,9% dos pacientes tinham falhado anteriormente ou eram intolerantes aos inibidores do TNF (51,3% no estudo UC-1 e 52,1% no estudo UC-II), corticosteroides (74,9% no estudo UC-I e 71,3% no estudo UC-II) e/ou imunossupressores (74,1% no estudo UC-I e 69,5% no estudo UC-II), respectivamente. No início, 46,1% dos pacientes estavam recebendo corticosteroides orais como tratamento concomitante para colite ulcerativa (45,5% no estudo UC-I e 46,8% no estudo UC-II). As características clínicas basais foram geralmente semelhantes entre os pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe e os pacientes que receberam placebo.

O objetivo primário do estudo UC-I e do estudo UC-II foi a proporção de pacientes em remissão na semana 8 e o principal parâmetro secundário foi a proporção de pacientes com melhora da aparência endoscópica da mucosa na semana 8. A remissão foi definida como remissão clínica (um escore total de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0. A melhora da aparência endoscópica da mucosa foi definida como subescore de endoscopia de 0 ou 1.

Os resultados de eficácia do estudo UC-I e do estudo UC-II com base nos resultados de endoscopia de leitura central são mostrados na Tabela 9. Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia atingiu remissão, melhora da aparência endoscópica da mucosa e resposta clínica resposta na semana 8 em comparação com placebo em ambos os estudos.

Tabela 9. Proporção de pacientes que atendem desfecho de eficácia na semana 8 (estudo UC-I e estudo UC-II de indução, leitura central de endoscopia)

-	Estudo UC-I
Desfecho	Placebo	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Diferença no tratamento (IC de 95%)	Valor de p
-	N=122	N=476	-	-
Remissão na semana 8a	8,2%	18,5%	10,3% (4,3; 16,3)	0,0070
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8b	15,6%	31,3%	15,7% (8,1; 23,4)	0,0005
Normalização da aparência endoscópica da mucosa na semana 8c	1,6%	6,7%	5,1% (1,9; 8,3)	0,0345
Resposta clínica na semana 8d	32,8%	59,9%	27,1% (17,7; 36,5)	<0,0001
-	Estudo UC-II
Desfecho	Placebo	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Diferença no tratamento (IC de 95%)	Valor de p
-	N=112	N=429	-	-
Remissão na semana 8a	3,6%	16,6%	13,0% (8,1; 17,9)	0,0005
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8b	11,6%	28,4%	16,8% (9,5; 24,1)	0,0002
Normalização da aparência endoscópica da mucosa na semana 8c	1,8%	7,0%	5,2% (1,8; 8,6)	0,0425
Resposta clínica na semana 8d	28,6%	55,0%	26,4% (16,8; 36,0)	<0,0001

IC=Intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).
^c Normalização da aparência endoscópica da mucosa foi definida como um subscore de endoscopia de Mayo de 0.
^d Resposta clínica foi definida como uma diminuição a partir da linha basal no escore de Mayo de ≥3 pontos e ≥30%, com uma diminuição acompanhada no subescore de sangramento retal de ≥1 ponto ou subescore absoluto para sangramento retal de 0 ou 1.

Os resultados de eficácia baseados nas leituras endoscópicas nos locais de estudo foram consistentes com os resultados baseados nas leituras de endoscopia central.

Os resultados dos estudos individuais UC-I e UC-II foram semelhantes. Os dados combinados fornecem uma estimativa mais precisa da diferença de tratamento entre 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo na semana 8: 11,6% (IC 95%, 7,7% - 15,5%) em remissão e 16,3% (IC 95%, 11,0% - 21,6 %) com melhora na aparência endoscópica da mucosa.

Em ambos os subgrupos de pacientes com ou sem falha prévia do inibidor de TNF, uma proporção maior de pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia alcançou remissão e melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8, em comparação com o placebo. Esta diferença de tratamento foi consistente entre os 2 subgrupos (Tabela 10).

Tabela 10. Proporção de pacientes que atendem aos desfechos de eficácia primários e secundários principais na semana 8 por subgrupos de terapia com inibidores de TNF (estudo UC-I e estudo UC-II de indução, leitura central de endoscopia)

Estudo UC-I
Desfecho	Placebo N=122	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=476	Diferença de tratamento (IC 95%)
Remissão na semana 8a
Com falha prévia do inibidor de TNF	1,6% (1/64)	11,1% (27/243)	9,5% (4,6; 14,5)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	15,5% (9/58)	26,2% (61/233)	10,7% (-0,2; 21,6)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8c
Com falha prévia do inibidor de TNF	6,3% (4/64)	22,6% (55/243)	16,4% (8,5; 24,3)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	25,9% (15/58)	40,3% (94/233)	14,5% (1,6; 27,4)
Estudo UC-II
Desfecho	Placebo N=112	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia N=429	Diferença de tratamento (IC 95%)
Remissão na semana 8a
Com falha prévia do inibidor de TNF	0,0% (0/60)	11,7% (26/222)	11,7% (7,5; 15,9)
Sem falha prévia do inibidor de TNFb	7,7% (4/52)	21,7% (45/207)	14,0% (4,9; 23,2)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 8c
Com falha prévia do inibidor de TNF	6,7% (4/60)	21,6% (48/222)	15,0% (6,6; 23,3)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	17,3% (9/52)	35,7% (74/207)	18,4% (6,3; 30,6)

IC=Intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises; TNF=fator de necrose tumoral.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Incluídos os pacientes que não foram tratados previamente com inibidor de TNF.
^c Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).

As alterações a partir da visita basal no sangramento retal e nos subescores de frequência de fezes foram avaliadas em cada visita do Estudo UC-I e Estudo UC-II e são mostradas na Figura 2. Foram observadas melhorias significativas a partir da visita basal tanto no sangramento retal quanto na frequência de fezes em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe em comparação com placebo. As diferenças de tratamento no sangramento retal e frequência de fezes entre 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo foram significativas já na semana 2, na primeira visita de estudo agendada e em cada visita posterior.

Figura 2. Alteração a partir da visita basal no sangramento retal e nos subescores de frequência de fezes (estudo UC-I e estudo UC-II)

Estudo I

Estudo II

* p<0.001 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia comparado ao placebo.

As alterações a partir da visita basal no escore parcial de Mayo dos dados agrupados do estudo UC-I e do estudo UC-II são mostradas na Figura 3. Foram observadas melhoras significativas a partir da visita basal no escore parcial de Mayo em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia em comparação com o placebo em cada visita de estudo. As diferenças de tratamento no escore parcial de Mayo entre 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e placebo foram significativas já na semana 2, semelhante ao sangramento retal e a frequência de fezes como observado nos estudos de indução individuais.

Figura 3. Alteração a partir da visita basal no escore parcial de Mayo (dados agrupados do estudo UC-I e estudo UC-II)

* p<0,001 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia comparado com placebo.

Estudo de Manutenção (estudo UC-III)

Um total de 593 pacientes que completaram 8 semanas em 1 dos estudos de indução e obtiveram a resposta clínica entraram no estudo UC-III; 179 (30,2%) pacientes estavam em remissão na visita basal do estudo UC-III. Os pacientes foram re-randomizados para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia ou placebo por 52 semanas com proporção de alocação de tratamento de 1:1:1. A redução de corticosteroides era obrigatória para pacientes que estavam recebendo corticosteroides na visita basal.

Na visita basal do estudo UC-III, 289 (48,7%) pacientes estavam recebendo corticosteroides orais; 265 (44,7%), 445 (75,0%) e 413 (69,6%) pacientes tinham falhado anteriormente ou eram intolerantes à terapia com inibidores de TNF, corticosteroides e imunossupressores, respectivamente.

O desfecho primário no estudo UC-III foi a proporção de pacientes em remissão na semana 52. Foram encontrados dois desfechos secundários principais: a proporção de pacientes com melhora da aparência endoscópica na semana 52 e a proporção de pacientes com remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre pacientes em remissão na visita basal do estudo UC-III.

Os resultados de eficácia do estudo UC-III com base nos resultados de endoscopia de leitura central estão resumidos na Tabela 11. Uma proporção significativamente maior de pacientes tanto no grupo Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia quanto em 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia obtiveram os seguintes desfechos na semana 52 em comparação com o placebo: remissão, melhora da aparência endoscópica da mucosa, normalização da aparência endoscópica da mucosa, manutenção da resposta clínica, remissão entre pacientes em remissão na visita basal e remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basal.

Tabela 11. Proporção de pacientes que cumprem os desfechos de eficácia no estudo de manutenção UC-III (leitura central de endoscopia)

-				Diferença de tratamento versus placebo (IC 95%)
Desfecho	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
-	N=198	N=198	N=197	-	-
Remissão na semana 52a	11,1%	34,3%	40,6%	23,2%* (15.3; 31,2)	29,5%* (21,4; 37,6)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 52b	13,1%	37,4%	45,7%	24,2%* (16,0; 32,5)	32,6%* (24,2; 41,0)
Normalização da aparência endoscópica da mucosa na semana 52c	4,0%	14,6%	16,8%	10,6%** (5,0; 16,2)	12,7%* (6,8; 18,6)
Manutenção da resposta clínica na semana 52d	20,2%	51,5%	61,9%	31,3%* (22,4; 40,2)	41,7%* (32,9; 50,5)
Remissão na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basala,f	10,2%	46,2%	56,4%	36,0%* (21,6; 50,3)	46,2%* (31,0; 61,4)
Remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basale,f	5,1%	35,4%	47,3%	30,3%* (17,4; 43,2)	42,2%* (27,9; 56,5)
Desfecho	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
-	N=101	N=101	N=87	-	-
Remissão sem corticosteroide na semana 52 entre pacientes que estavam tomando corticosteroides na visita basal	10,9%	27,7%	27,6%	16,8% (6,2; 27,5)	16,7% (5,5; 27,9)

*p<0,0001.
**p<0,001, para Citrato de Tofacitinibe vs. placebo.
IC=intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).
^c Normalização da aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0.
^d Manutenção da resposta clínica foi definida por uma diminuição do escore de Mayo na visita basal do estudo de indução (UC-I, UC-II) de ≥3 pontos e ≥ 30%, com uma diminuição acompanhada no subescore de sangramento retal de ≥1 ponto ou subescore de sangramento retal de 0 ou 1. Os pacientes deveriam estar em resposta clínica na visita basal do estudo de manutenção UC-III.
^e Remissão sustentada sem corticosteroide foi definida como sendo em remissão e sem tomar corticosteroides durante pelo menos 4 semanas antes da visita na semana 24 e na semana 52.
^f N = 59 para placebo, N = 65 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia, N = 55 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia.

Em ambos os subgrupos de pacientes com ou sem falha prévia do inibidor de TNF, uma maior proporção de pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia obtiveram os seguintes desfechos na semana 52 do estudo UC-III em comparação com o placebo: remissão, melhoria na aparência endoscópica da mucosa ou remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre pacientes com remissão na visita basal (Tabela 12). Esta diferença de tratamento em relação ao placebo foi semelhante entre Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no subgrupo de pacientes sem falha prévia do inibidor de TNF. No subgrupo de pacientes com falha prévia do inibidor de TNF, a diferença de tratamento observada em relação ao placebo foi numericamente maior para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia do que para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia em 9,7 a 16,7 pontos percentuais nos desfechos primários e secundário principais.

Tabela 12. Proporção de pacientes que atendem aos desfechos primários e secundários principais de eficácia no estudo de manutenção UC-III pelo subgrupo de terapia de inibidor de TNF (Leitura de endoscopia central)

-				Diferença de tratamento versus placebo (IC 95%)
Desfecho	Placebo	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao diaCitrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia	Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia	10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia
-	N=198	N=198	N=197	-	-
Remissão na semana 52a
Com falha prévia do inibidor de TNF	10/89 (11,2%)	20/83 (24,1%)	34/93 (36,6%)	12,9% (1,6; 24,2)	25,3% (13,5; 37,1)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	12/109 (11,0%)	48/115 (41,7%)	46/104 (44,2%)	30,7% (20,0; 41,5)	33,2% (22,0; 44,4)
Melhora na aparência endoscópica da mucosa na semana 52c
Com falha prévia do inibidor de TNF	11/89 (12,4%)	25/83 (30,1%)	37/93 (39,8%)	17,8% (5,8; 29,8)	27,4% (15,4; 39,5)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	15/109 (13,8%)	49/115 (42,6%)	53/104 (51,0%)	28,8% (17,7; 40,0)	37,2% (25,6; 48,8)
Remissão sustentada sem corticosteroide tanto na semana 24 quanto na semana 52 entre os pacientes em remissão na visita basald
Com falha prévia do inibidor de TNF	1/21 (4,8%)	4/18 (22,2%)	7/18 (38,9%)	17,5% (-3,8; 38,7)	34,1% (9,8; 58,4)
Sem falha prévia do inibidor de TNF b	2/38 (5,3%)	19/47 (40,4%)	19/37 (51,4%)	35,2% (19,4; 50,9)	46,1% (28,5; 63,7)

IC=Intervalo de confiança; N=número de pacientes no conjunto de análises; TNF=fator de necrose tumoral.
^a Remissão foi definida como remissão clínica (um escore de Mayo ≤2 sem subescore individual >1) e subescore de sangramento retal de 0.
^b Incluídos os pacientes que não foram tratados previamente com inibidor de TNF.
^c Melhora na aparência endoscópica da mucosa foi definida como subscore de endoscopia de Mayo de 0 (doença normal ou inativa) ou 1 (eritema, padrão vascular reduzido).
^d Remissão sustentada sem corticosteroide foi definida como sendo em remissão e sem tomar corticosteroides durante pelo menos 4 semanas antes da visita na semana 24 e na semana 52.

A proporção de pacientes que atendem aos critérios de falha no tratamento ao longo do tempo no estudo UC-III é mostrado na Figura 4. A falha no tratamento foi definida como um aumento no escore de Mayo de pelo menos 3 pontos a partir da visita basal do estudo de manutenção, acompanhado de um aumento subscore do sangramento retal e hemorragia em pelo menos 1 ponto, e um aumento do subescore endoscópico em pelo menos 1 ponto, produzindo um subescore endoscópico absoluto de pelo menos 2 após um tratamento mínimo de 8 semanas no estudo. O subescore endoscópico de leitura central foi utilizado para determinar a falha no tratamento.

A proporção de pacientes em ambos os grupos de Citrato de Tofacitinibe que apresentaram falha no tratamento foi menor em relação ao placebo em cada intervalo de tempo tão cedo quanto a semana 8, o primeiro intervalo de tempo em que a falha do tratamento foi avaliada.

Figura 4. Tempo para falha no tratamento no estudo de manutenção UC-III (curvas de Kaplan-Meier)

p<0,0001 para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia versus placebo.
p<0,0001 para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia versus placebo.

Outros resultados relacionados à saúde

O estado geral de saúde foi avaliado pelo Formulário Curto de pesquisa em saúde (SF-36). Nos estudos de indução UC-I e UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior a partir da visita basal em comparação com o placebo nos escores do Resumo dos Componentes Físicos (RCF) e do Resumo dos Componentes Mentais (RCM) e em todos os 8 domínios do SF-36. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção de melhora maior em comparação com placebo em PCS e MCS e em todos os 8 domínios do SF-36 na semana 24 e na semana 52.

O estado de saúde específico da doença foi avaliado com o Questionário de Doenças Inflamatórias Intestinais (IBDQ) em pacientes com colite ulcerativa. Nos estudos de indução UC-I e UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior em comparação com o placebo no total e em todos os 4 escores de domínio do IBDQ na semana 8. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção de melhora maior em comparação com placebo no total e em todos os 4 escores de domínio do IBDQ na semana 24 e na semana 52.

Avaliações de estado de saúde foram realizadas com o questionário EuroQoL 5-Dimensões (EQ-5D) em pacientes com colite ulcerativa. No estudo de indução UC-I, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas 

vezes ao dia demonstraram melhora maior em comparação com o placebo no escore de utilidade na semana 8. No estudo de indução UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia não demonstraram melhora maior em comparação com o placebo no escore de utilidade na semana 8. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção da melhora maior a partir da visita basal em comparação com o placebo nos escores de utilidade do estado de saúde do EQ-5D na semana 24 e na semana 52.

A produtividade no trabalho e o prejuízo na atividade (WPAI) foram avaliados com o questionário de colite ulcerativa WPAI (WPAI-UC) em pacientes com colite ulcerativa. No estudo de indução UC-I, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior em comparação com o placebo nos domínios de presenteísmo, perda de produtividade no trabalho e de comprometimento de atividades não relacionadas ao trabalho, mas não o domínio do absenteísmo na semana 8. No estudo de indução UC-II, os pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram melhora maior a partir da visita basal em relação ao placebo no domínio do comprometimento da atividade não laboral, mas não nos domínios do absenteísmo, do presenteísmo ou de perda de produtividade no trabalho na semana 8. No estudo de manutenção UC-III, os pacientes que receberam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia demonstraram manutenção da melhora maior em comparação com o placebo nos escores dos domínios de presenteísmo e do comprometimento da atividade não laboral, mas não nos domínios do absenteísmo da perda de produtividade no trabalho na semana 52.

Estudo de extensão aberto (estudo UC-IV)

No estudo UC-IV, um total de 944 pacientes foram incluídos e atribuídos a Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia (para pacientes em remissão na visita basal do estudo UC-IV) ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (para todos os outros pacientes que entraram no estudo UC-IV).

Entre os pacientes que participaram do estudo UC-IV, 295 receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia e não obtiveram resposta clínica em 1 dos estudos de indução (estudo UC-I ou estudo UC-II) e então continuaram a receber 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-IV. Após 8 semanas adicionais de tratamento com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia (16 semanas no total), 155/293 (52,9%) pacientes obtiveram resposta clínica e 42/293 (14,3%) pacientes obtiveram remissão.

Além disso, 58 pacientes que receberam 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-I ou no estudo UCII e obtiveram resposta clínica, tiveram a dose reduzida para Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia no estudo UC-III e sofreram uma falha no tratamento e, em seguida, tiveram a dose aumentada para 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-IV. Após 2 meses com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia no estudo UC-IV, a remissão e a cicatrização da mucosa foram obtidas em 20/58 (34,5%) e 24/58 (41,4%) pacientes, respectivamente. No Mês 12 no estudo UC-IV, 25/48 (52,1%) e 29/48 (60,4%) destes pacientes obtiveram remissão e cicatrização da mucosa, respectivamente. Além disso, houve 65 pacientes incluídos pelo menos 1 ano antes da data de corte dos dados de 08 de julho de 2016 no estudo UC-IV após obter a remissão no final do estudo UC-III enquanto recebia Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia. No Mês 12 do estudo UC-IV, 48/65 (73,8%) destes pacientes permaneceram em remissão enquanto recebiam Citrato de Tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia.

Referências Bibliográficas

1. Sandborn W. et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N.Engl. J. Med. 376;18 May 2017.
2. G.R. Lichtenstein, E.V. Loftus Jr, S. Bloom, et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of ulcerative colitis: open-label, long-term extension study. United European Gastroenterology Journal 2017; 5 (Supplement 1): abstract 1139.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O citrato de tofacitinibe (CP-690,550-10) possui um peso molecular de 504,5 Daltons ou 312,4 Daltons para base livre de tofacitinibe CP 690,550. A fórmula molecular do citrato de tofacitinibe é C16H20N6O•C6H8O7 e sua estrutura química é fornecida abaixo.

Mecanismo de Ação

O tofacitinibe é um potente inibidor seletivo da família das JAK quinases com um alto grau de seletividade contra outras quinases no genoma humano. Em ensaios com quinases, tofacitinibe inibe JAK1, JAK2, JAK3, e em um grau menor, TyK2. Em contextos celulares nos quais as quinases JAK sinalizam em pares, o tofacitinibe inibe, preferencialmente, sinalizando por receptores heterodiméricos associados a JAK3 e/ou JAK1 com seletividade funcional em relação a receptores que sinalizam por meio de pares de JAK2. A inibição de JAK1 e JAK3 por tofacitinibe bloqueia a sinalização por meio dos receptores que contêm cadeia gama comum para diversas citocinas, incluindo a IL-2, -4,-7,-9, -15, e -21. Essas citocinas são essenciais para a ativação, proliferação e função de linfócitos e a inibição de sua sinalização pode, dessa forma, resultar na modulação de múltiplos aspectos da resposta imunológica. Além disso, a inibição de JAK1 resultará na atenuação da sinalização por citocinas pró-inflamatórias adicionais, tais como IL-6 e interferons Tipo I. Em exposições maiores, a inibição da sinalização de eritropoietina poderia ocorrer por meio da inibição da sinalização da JAK2.

Efeito Farmacodinâmico

Em pacientes com artrite reumatoide, o tratamento de até 6 meses com Citrato de Tofacitinibe foi associado a reduções dosedependentes de células natural killer (NK) circulantes CD16/56+, com reduções máximas estimadas ocorrendo aproximadamente 8-10 semanas após o início da terapia. Essas alterações geralmente se resolveram dentro de 2-6 semanas após a descontinuação do tratamento. O tratamento com Citrato de Tofacitinibe foi associado a aumentos dosedependentes nas contagens de células B. Alterações nas contagens de linfócitos T circulantes e subtipos de linfócitos T (CD3+, CD4+ e CD8+) foram pequenas e inconsistentes.

Seguindo o tratamento em longo prazo (duração mediana do tratamento de Citrato de Tofacitinibe de aproximadamente 5 anos), as contagens do CD4+ e do CD8+ demostraram reduções medianas de 28% e 27%, respectivamente, a partir da linha de base. Em contraste com a diminuição observada após a dosagem de curto prazo, as contagens de células natural killer CD16/56+ mostraram um aumento médio de 73% a partir da base. As contagens das células CD19+ B não mostraram aumentos adicionais após o tratamento com o Citrato de Tofacitinibe em longo prazo. Essas alterações voltaram para a linha de base após a descontinuação temporária do tratamento. Não houve evidência de um risco aumentado de infecções sérias ou oportunistas ou herpes zoster em valores baixos de contagens de CD4+, CD8+ ou células NK ou contagens de células B altas.

As alterações nos níveis séricos totais de IgG, IgM e IgA ao longo de 6 meses de administração de Citrato de Tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide foram pequenas, não dependentes de dose e semelhantes àquelas observadas com placebo.

Após o tratamento com Citrato de Tofacitinibe em pacientes com artrite reumatoide, reduções rápidas na proteína C reativa (PCR) sérica foram observadas e mantidas durante a administração. As alterações na PCR observadas com o tratamento com Citrato de Tofacitinibe não se reverteram completamente dentro de 2 semanas após a descontinuação, indicando uma duração da atividade farmacodinâmica mais longa em comparação com a meia-vida.

Alterações semelhantes nas células T, células B e PCR sérica foram observadas em pacientes com artrite psoriásica ativa, embora a reversibilidade não tenha sido avaliada. As imunoglobulinas séricas totais não foram avaliadas em pacientes com artrite psoriásica ativa.

Segurança Clínica

Mortalidade

Em um grande estudo randomizado em andamento de vigilância de segurança pós-autorização (PASS) em pacientes com artrite reumatoide com 50 anos de idade ou mais com pelo menos um fator de risco cardiovascular, os pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia apresentaram uma taxa de incidência mais alta de mortalidade por todas as causas comparadas com aqueles tratados com 5 mg de Citrato de Tofacitinibe administrados duas vezes ao dia ou com inibidores do TNF.

Em outros estudos clínicos com Citrato de Tofacitinibe, as taxas de incidência de mortalidade por todas as causas em pacientes tratados com 10 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia não foram superiores às taxas em pacientes tratados com 5 mg de Citrato de Tofacitinibe duas vezes ao dia. As taxas de mortalidade em pacientes tratados com Citrato de Tofacitinibe são semelhantes às relatadas para pacientes com artrite reumatoide, artrite psoriásica e colite ulcerativa tratados com terapias biológicas.

Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético de Citrato de Tofacitinibe é caracterizado pela rápida absorção (as concentrações plasmáticas de pico são atingidas dentro de 0,5-1 hora), eliminação rápida (meia-vida de aproximadamente 3 horas) e aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica. As concentrações em estado de equilíbrio são atingidas em 24-48 horas com acúmulo desprezível após a administração duas vezes ao dia.

Absorção e Distribuição

O tofacitinibe é bem absorvido, com uma biodisponibilidade oral de 74%. A coadministração de Citrato de Tofacitinibe com uma refeição com alto teor de gordura não resultou em quaisquer alterações na AUC enquanto a Cmáx foi reduzida em 32%. Em estudos clínicos, o tofacitinibe foi administrado sem considerar as refeições.

Após a administração intravenosa, o volume de distribuição é de 87 L. Aproximadamente 40% do tofacitinibe circulante está ligado a proteínas. O tofacitinibe liga-se predominantemente à albumina e não parece se ligar à α1-glicoproteína ácida. O tofacitinibe é distribuído igualmente entre as hemácias e o plasma.

Metabolismo e Eliminação

Os mecanismos de eliminação para o tofacitinibe são aproximadamente 70% de metabolismo hepático e 30% de excreção renal do fármaco original. O metabolismo de tofacitinibe é primariamente mediado pela CYP3A4 com contribuição secundária da CYP2C19. Em um estudo de radiomarcação em humanos, mais de 65% da radioatividade circulante total correspondeu ao fármaco inalterado, com os 35% restantes atribuídos a 8 metabólitos, cada um contabilizando menos de 8% da radioatividade total. Todos os metabólitos foram observados em espécies animais e são preditivos para ter ≤10% de potência de tofacitinibe para inibição JAK1/3. Nenhuma evidência de estereoconversão foi detectada em amostras humanas. A atividade farmacológica de tofacitinibe é atribuída à molécula original. In vitro, o tofacitinibe é um substrato para a resistência a múltiplos fármacos (MDR) 1, mas não para a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) 1B1/1B3 ou transportador catiônico orgânico (OCT) 1/2 e não é um inibidor de MDR1, OAT P1B1/1B3, OCT2, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1/3 ou da proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP) em concentrações clinicamente significativas.

Os dados farmacocinéticos e as recomendações de dosagem para populações especiais assim como o impacto de outras drogas na farmacocinética de tofacitinibe são demonstrados na Figura 5.

Modificações requeridas para populações especiais estão descritas no item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

Farmacocinética em Pacientes com Artrite Reumatoide

A análise farmacocinética da população em pacientes com artrite reumatoide indicou que a exposição sistêmica (AUC) de tofacitinibe nos extremos de peso corporal (40 kg, 140 kg) foi semelhante a de um paciente de 70 kg. Foi estimado que pacientes idosos com 80 anos de idade apresentam AUC <5% mais alta em relação à idade média de 55 anos. Estima-se que as mulheres tenham uma AUC 7% mais baixa em comparação com homens. Os dados disponíveis também mostraram que não há maiores diferenças na AUC de tofacitinibe entre pacientes caucasianos, negros e asiáticos. Uma relação linear aproximada entre peso corporal e volume de distribuição foi observada, resultando em concentrações de pico mais altas (Cmáx) e de vale mais baixas (Cmin) em pacientes mais leves. Entretanto, esta diferença não é considerada como sendo clinicamente relevante. A variabilidade entre pacientes (coeficiente de variação de percentagem) na AUC de Citrato de Tofacitinibe é estimada como sendo de aproximadamente 27%.

Farmacocinética em pacientes com artrite psoriásica ativa

A análise farmacocinética da população em pacientes com artrite psoriásica ativa indicou que a exposição sistêmica (AUC) de tofacitinibe nos extremos do peso corporal [61 kg, 109 kg (10º e 90º percentil no conjunto 

de dados da população)] foi semelhante à de um paciente de 83,3 kg. Foi estimado que pacientes idosos de 80 anos de idade apresentaram AUC 10% maior em relação à idade média de 50 anos. Estima-se que as mulheres tenham uma AUC 5% menor em comparação com homens. Os dados disponíveis também mostraram que não há diferenças importantes na AUC de tofacitinibe entre pacientes brancos, negros e asiáticos. A variabilidade entre pacientes (coeficiente de variação de percentagem) na AUC de Citrato de Tofacitinibe é estimada como sendo de aproximadamente 32%.

Farmacocinética em pacientes com colite ulcerativa ativa

A análise farmacocinética da população em pacientes com colite ulcerativa indicou que não houve diferenças clinicamente relevantes na exposição de à tofacitinibe (AUC), com base na idade, peso, gênero e raça. A exposição em mulheres foi 15% maior do que em homens, e os pacientes asiáticos apresentaram exposição 7,3% maior do que em não asiáticos. O volume de distribuição aumentou com o peso corporal, resultando em concentrações de picos maiores (Cmáx) e vales menores (Cmin) em pacientes mais leves. No entanto, essa diferença não é considerada clinicamente relevante. A variabilidade entre sujeitos (% de coeficiente de variação) na AUC de tofacitinibe é estimada em aproximadamente 23% e 25% na dose de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente, em pacientes com colite ulcerativa.

Insuficiência Renal

Pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave tiveram AUC 37%, 43% e 123% mais alta, respectivamente, em comparação com pacientes saudáveis (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Em pacientes com doença renal terminal, a contribuição da diálise ao clearance total de tofacitinibe foi relativamente pequena.

Insuficiência Hepática

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada tiveram AUC 3% e 65% mais alta, respectivamente, em comparação com pacientes saudáveis. Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados.

População Pediátrica

A farmacocinética, segurança e eficácia de tofacitinibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Figura 5: Recomendação de Dosagem Com Base nos Dados de Farmacocinética

Comparações de peso, idade, sexo e etnia são baseados em pacientes com artrite reumatoide, com valores de referência de 70 kg, 55 anos, homem e caucasiano, respectivamente.

Nota: grupos de referência para dados de comprometimento renal e hepático são pacientes com função renal ou hepática normal, respectivamente; grupo de referência para estudos de interação medicamentosa e efeito do alimento é administração de tofacitinibe isolado; Mod=moderado; Compr=comprometimento.

*Ajuste de dose em populações especiais está descrito no item Como usar o Citrato de Tofacitinibe?.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Em estudos pré-clínicos foram observados efeitos sobre os sistemas imunológicos e hematopoiéticos que foram atribuídos às propriedades farmacológicas (inibição de JAK) de tofacitinibe. Efeitos secundários da imunossupressão, tais como infecções bacterianas e virais e linfomas foram observados em doses clinicamente relevantes. Outros dados revelados em doses bem acima das exposições em humanos incluíram efeitos sobre o fígado, pulmão e sistema gastrintestinal.

O linfoma foi observado em 3 de 8 macacos adultos e 0 de 14 macacos jovens que receberam doses de tofacitinibe de 5 mg/kg duas vezes ao dia. O nível sem efeitos adversos observáveis (NOAEL) para linfomas foi 1 mg/kg duas vezes ao dia. A AUC não ligada a 1 mg/kg duas vezes ao dia foi de 341 ng•h/mL, que é aproximadamente metade da AUC não ligada a 10 mg duas vezes ao dia e similar a AUC não ligada a 5 mg duas vezes ao dia em humanos.

O tofacitinibe não é mutagênico ou genotóxico com base nos resultados de uma série de testes in vitro e in vivo de mutações genéticas e aberrações cromossômicas.

O potencial carcinogênico de tofacitinibe foi avaliado em um estudo de 6 meses em camundongos transgênicos rasH2 e em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos. O tofacitinibe não foi carcinogênico em camundongos até uma dose alta de 200 mg/kg/dia (AUC do fármaco não ligado aproximadamente 19 vezes a AUC em humanos na dose de 10 mg duas vezes ao dia). Tumores benignos das células de Leydig foram observados em ratos: tumores benignos de células de Leydig em ratos não estão associados a um risco de tumores das células de Leydig em humanos. Hibernomas (malignidade do tecido adiposo marrom) foram observados em ratas a doses ≥30 mg/kg/dia (AUC do fármaco não ligado aproximadamente 41 vezes a AUC em humanos na dose de 10 mg duas vezes ao dia). Timomas benignos foram observados em ratas que receberam administração apenas de doses de 100 reduzidas para 75 mg/kg/dia (AUC do fármaco não ligado aproximadamente 94 vezes a AUC em humanos na dose de 10 mg duas vezes ao dia).

O tofacitinibe demonstrou ser teratogênico em ratos e coelhos e possui efeitos em ratos sobre a fertilidade em fêmeas, parto e desenvolvimento peri/pós-natal. O tofacitinibe não teve efeitos sobre a fertilidade masculina, motilidade do esperma ou concentração do esperma. O tofacitinibe foi secretado no leite de ratas lactantes.

Xeljanz^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Xeljanz^® 5 mg: comprimido revestido redondo branco, com Pfizer de um lado e JKI 5 do outro.
• Xeljanz^® 10 mg: comprimido revestido redondo azul, com Pfizer de um lado e JKI 10 do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá ser utilizado.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2110.0465

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