Bula do Xgeva

Xgeva é indicado para:

• Prevenir complicações graves em adultos com mieloma múltiplo. Mieloma múltiplo é um câncer de células plasmáticas (um tipo de glóbulo branco). 
• Prevenir complicações graves em adultos com câncer causado por metástase óssea (por exemplo, fratura, pressão na medula espinhal ou a necessidade de receber terapia com radiação ou cirurgia).

Xgeva é indicado para o tratamento de altos níveis sanguíneos de cálcio causados por câncer, após a falha no tratamento com bisfosfonato.

Xgeva é indicado para o tratar tumor de células gigantes do osso, que não pode ser tratado através de cirurgia ou quando a cirurgia não é a melhor opção, em adultos e adolescentes cujos ossos já pararam de crescer. 

Xgeva contém denosumabe, medicamento composto de uma proteína chamada de anticorpo monoclonal, que interfere na ação de outra proteína envolvida no processo de ativação da degradação óssea. Consequentemente, o medicamento determina a redução do número e da função dos osteoclastos (células presentes nos ossos e responsáveis pela degradação do tecido ósseo), resultando assim na redução da reabsorção e da destruição ósseas, comumente induzidas pelo câncer.

O uso deste medicamento é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade clinicamente significativa à denosumabe ou qualquer componente de Xgeva.

Seu profissional de saúde não administrará Xgeva em você se você tiver um nível muito baixo de cálcio no sangue que não tenha sido tratado.

A administração deve ser feita por profissional de saúde adequadamente treinado em técnicas de injeção.

Antes de administrar Xgeva, o profissional deve examinar o produto para ver se existem partículas e descoloração. A solução não deve ser utilizada se estiver turva ou descolorida.

Não agitar excessivamente.

Recomenda-se o uso de agulha de calibre 27 na administração do denosumabe. Não recoloque o produto no frasco.

Deve-se descartar todo produto não utilizado ou material residual, de acordo com as normas locais.

Posologia do Xgeva

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A dose recomendada de Xgeva é de 120 mg, administrados como uma injeção sob a pele (subcutânea) na coxa, no abdome ou no braço, uma vez a cada 4 semanas. Se você está sendo tratado devido aos altos níveis sanguíneos de cálcio causados por câncer, você receberá uma dose adicional, 1 semana e 2 semanas após a primeira dose. Se você está sendo tratado para o tumor de células gigantes do osso, você receberá uma dose adicional 1 semana e 2 semanas após a primeira dose.

Os pacientes devem receber suplementos de cálcio e vitamina D durante o tratamento. Seu médico conversará sobre isto com você.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, de seu médico ou cirurgião-dentista.

Suplementação de cálcio e vitamina D

Você deve tomar suplementos de cálcio e vitamina D enquanto está sendo tratado com Xgeva, a menos que o seu cálcio no sangue esteja alto. O seu médico discutirá isso com você. Se o nível de cálcio no seu sangue está baixo, seu médico pode decidir fornecer a você suplementos de cálcio antes de iniciar o tratamento com Xgeva.

Baixa quantidade de cálcio no sangue

Seu médico deve acompanhar os níveis de cálcio caso você tenha predisposição à hipocalcemia.

Xgeva pode diminuir os níveis de cálcio em seu sangue. No cenário de pós-comercialização, casos de baixos níveis de cálcio com sintomas graves e morte foram relatados. Por favor informe seu médico imediatamente se você tiver espasmos, contrações musculares ou dores nos músculos e/ou dormência ou formigamento nos dedos ou ao redor da boca durante o tratamento com Xgeva. Você pode ter baixos níveis de cálcio no sangue.

Informe o seu médico se você tem ou teve problemas renais graves, insuficiência renal ou necessitou de diálise, o que pode aumentar o seu risco de obter baixo nível de cálcio no sangue, especialmente se você não toma suplementos de cálcio.

É importante manter uma boa higiene oral durante o tratamento com Xgeva.

O seu médico pode recomendar um exame dental antes de iniciar o tratamento com Xgeva.

Se você estiver sob tratamento dentário ou será submetido a uma cirurgia dentária, informe o seu dentista e o seu médico que você está sendo tratado com Xgeva.

Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser evitados, se possível. Se tal procedimento se provar necessário, o médico responsável pelo tratamento ou o cirurgião-dentista devem orientar o tratamento.

Problemas com sua boca, dentes ou mandíbula

Houve relatos de casos de osteonecrose de mandíbula (ONM), doença que acomete os vasos sanguíneos do osso. Converse com seu médico sobre a necessidade de realizar um exame bucal, assim como de considerar um exame dentário baseado em odontologia preventiva apropriada, antes do tratamento com Xgeva.

Por favor, entre em contato o seu médico ou dentista imediatamente se você tiver algum problema com sua boca ou dentes, como dentes soltos, dor ou inchaço enquanto estiver sendo tratado com Xgeva. Os pacientes em quimioterapia, tomando esteroides, em tratamento dentário, que não recebem cuidados dentários de rotina ou têm doenças graves nas gengivas, podem ter um risco maior de desenvolver problemas na mandíbula.

Os pacientes sob suspeita de ONM ou que já desenvolveram essa condição durante o tratamento com Xgeva devem receber cuidados de um cirurgião buco-maxilo-facial.

Fraturas incomuns do osso da coxa

Algumas pessoas desenvolveram fraturas incomuns em seus ossos da coxa. Entre em contato com o seu médico se você tiver uma dor nova ou incomum no quadril, na virilha ou na coxa.

Foram relatadas fraturas atípicas no fêmur (osso localizado na coxa) em pacientes recebendo Xgeva. Essas fraturas podem ocorrer com mínimo ou nenhum trauma em algumas regiões do fêmur e podem ocorrer nos dois lados (em cada fêmur, nas duas coxas). Exames de RX da coxa caracterizam este evento. Também foram relatadas fraturas atípicas no fêmur em pacientes com certas doenças (por exemplo, deficiência de vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatemia) e com o uso de alguns medicamentos (por exemplo, bisfosfonatos, glicocorticóides, inibidores da bomba de prótons). Esses eventos também ocorreram sem terapia que impede a reabsorção. Informe ao seu médico se durante o tratamento com Xgeva você sentir dores novas ou incomuns na coxa, quadril ou virilha.

Altos níveis de cálcio no sangue após a interrupção do tratamento com Xgeva

Alguns pacientes com tumor de células gigantes do osso e alguns pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o tratamento com Xgeva, desenvolveram altos níveis de cálcio no sangue semanas a meses após a interrupção do tratamento.

Após a interrupção do seu tratamento com Xgeva, seu médico irá monitorá-lo para sinais e sintomas de altos níveis de cálcio.

Risco de ossos quebrados na coluna após a interrupção do tratamento com Xgeva

Não pare de tomar Xgeva sem antes falar com o seu médico. Após a interrupção do tratamento com Xgeva, pode haver um risco aumentado de ter ossos quebrados em sua coluna, especialmente em pessoas que tiveram uma fratura ou que tiveram osteoporose (uma condição em que os ossos se tornam finos e frágeis).

Uso em crianças, idosos e outros grupos de risco

Crianças

Xgeva não é recomendado para crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade exceto para adolescentes com tumor de células gigantes do osso cujos ossos pararam de crescer. O uso de Xgeva não foi estudado em crianças e adolescentes com outros tipos de câncer que se espalham para o osso.

Idosos

Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia, concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em idosos.

Insuficiência renal

Com base nos dados disponíveis sobre segurança e eficácia, concluiu-se não ser necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Os pacientes com insuficiência renal grave ou que se submetem a diálise correm maior risco de desenvolver hipocalcemia. A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante nesses casos.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Xgeva nos pacientes com insuficiência hepática não foram estudadas.

Gravidez

Xgeva não foi testado em mulheres grávidas. É importante dizer ao seu médico se você está grávida, acha que pode estar grávida ou planeja engravidar. Xgeva não é recomendado para uso se você está grávida.

Se você engravidar durante o tratamento com Xgeva ou antes de 5 meses após a interrupção do tratamento com Xgeva, por favor, informe seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgiãodentista.

Lactação

Não se sabe se o Xgeva é excretado no leite materno. É importante dizer ao seu médico se você está amamentando ou planeja fazê-lo. Seu médico então ira ajudá-la a decidir se deve parar de amamentar ou se deve parar de receber Xgeva, considerando o benefício da amamentação para o bebê e o benefício do Xgeva para a mãe.

Se você estiver amamentando durante o tratamento com Xgeva, por favor, informe seu médico.

Peça conselho do seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Xgeva não possui ou possui influência insignificante na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto, nem todos os tem.

As reações adversas identificadas nos ensaios clínicos e na experiência de pós-comercialização com Xgeva são apresentadas abaixo.

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor óssea, articular e/ou muscular²;
• Dispneia (falta de ar);
• Hipocalcemia^1,2 (baixa quantidade de cálcio no sangue).

Reações comuns (ocorrem entre 1% a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipofosfatemia (baixa concentração de fosfato no sangue);
• Diminuição do apetite;
• Dor persistente ou não cicatrização de feridas na boca ou mandíbula (osteonecrose de mandíbula)¹;
• Queda de cabelo (alopecia);
• Dor nas costas²;
• Dor na mandíbula;
• Dor nas extremidades (dor no braço ou na perna);
• Cansaço;
• Fraqueza generalizada;
• Febre;
• Enjoo;
• Diarreia;
• Prisão de ventre;
• Vômito;
• Aumento de creatinina (uma medida da função renal) no sangue;
• Dor de cabeça;
• Anemia (baixa quantidade de células vermelhas no sangue).

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipercalcemia (altos níveis de cálcio no sangue) após descontinuação do tratamento em pacientes com tumor de células gigantes do osso¹;
• Fraturas incomuns do osso da coxa (fraturas atípicas no fêmur)¹;
• Irritação que pode ocorrer na pele ou feridas nas boca (erupção liquenóides medicamentosa).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% a 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas (por exemplo, erupções cutâneas, urticária ou em casos raros, inchaço do rosto, lábios, língua, garganta ou dificuldade em respirar)²;
• Altos níveis de cálcio no sangue (hipercalcemia) após a interrupção do tratamento em pacientes que ainda estão em fase de crescimento durante o tratamento com Xgeva¹;
• Ossos quebrados em sua coluna após a interrupção do tratamento com Xgeva¹.

¹ Vide Quais cuidados devo ter ao usar o Xgeva?.
² Vide Dados pós-comercialização.

Dados pós-comercialização

Hipocalcemia grave

• Houve relatos de hipocalcemia grave com sintomas, incluindo casos fatais.

Reações de hipersensibilidade

• Hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas.

Dor musculoesquelética

• Foi relatada dor musculoesquelética, incluindo casos graves, em pacientes recebendo Xgeva.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 120 mg

Embalagens com 1 frasco-ampola de 1,7 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico a partir de 12 anos.

Cada 1,7 mL contém:

120 mg de denosumabe.

Excipientes: sorbitol, ácido acético glacial, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Não há experiência com superdosagem em estudos clínicos com seres humanos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Por favor, informe seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem uma prescrição.

Você não deve tomar Xgeva junto com outros medicamentos contendo denosumabe ou bisfosfonatos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos que apresentam câncer avançado com envolvimento ósseo

A eficácia e a segurança de Denosumabe na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (SREs ou EREs) foram avaliadas em pacientes com câncer avançado e lesões ósseas em três estudos randomizados, duplo-cegos e controlados (20050136, 20050244 e 20050103).^1,2,3 Os estudos compararam denosumabe (120 mg em administração subcutânea) e ácido zoledrônico (4 mg em administração intravenosa, com ajuste de dose nos casos de redução de função renal), ambos administrados uma vez a cada 4 semanas.

Os desfechos primários e secundários avaliaram a ocorrência de um ou mais EREs definidos como qualquer um dos seguintes eventos: fratura patológica, radioterapia óssea, cirurgia óssea ou compressão da medula espinhal. Em estudos demonstrando superioridade de Denosumabe em relação ao ácido zoledrônico, foram oferecidos aos pacientes Denosumabe em uma fase pré-especificada de 2 anos de tratamento de extensão aberto.

Denosumabe reduziu ou preveniu o risco de desenvolvimento de um ou vários EREs (o primeiro ou os subsequentes) em pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo. Os resultados de eficácia são mostrados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia de Denosumabe em comparação com o ácido zoledrônico em pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo

-	Estudo 20050136 Câncer de mama1		Estudo 20050244 Outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo2		Estudo 20050103 Câncer de próstata3		Combinação dos estudos sobre câncer avançado4
	Denosumabe	Ácido zoledrônico	Denosumabe	Ácido zoledrônico	Denosumabe	Ácido zoledrônico	Denosumabe	Ácido zoledrônico
N	1.026	1.020	886	890	950	951	2.862	2.86
Primeiro ERE
Tempo mediano (meses)	NA	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Diferença de tempo mediano (meses)	ND		4,2		3,5		8,2
Razão de Risco (RR) (IC de 95%)	0,82 (0,71 a 0,95)		0,84 (0,71 a 0,98)		0,82 (0,71 a 0,95)		0,83 (0,76 a 0,90)
Redução de risco (%)	18		16		18		17
Valor de p não inferioridade	< 0,0001†		0,0007†		0,0002†		< 0,0001
Valor de p superioridade	0,0101†		0,0619†		0,0085†		< 0,0001
Proporção de indivíduos (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Primeiro ERE e EREs subsequentes*
Número médio por paciente	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Razão entre taxas (IC de 95%)	0,77 (0,66 a 0,89)		0,90 (0,77 a 1,04)		0,82 (0,71 a 0,94)		0,82 (0,75 a 0,89)
Redução de risco (%)	23		10		18		18
Valor de p superioridade	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
TME por ano	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Primeiro ERE ou primeira HCM
Tempo mediano (meses)	NA	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
Razão de Risco (IC de 95%)	0,82 (0,70 a 0,95)		0,83 (0,71 a 0,97)		0,83 (0,72 a 0,96)		0,83 (0,76 a 0,90)
Redução de risco (%)	18		17		17		17
Valor de p superioridade	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Primeira radiação no osso
Tempo mediano (meses)	NA	NA	NA	NA	NA	28,6	NA	33,2
Razão de Risco (IC de 95%)	0,74 (0,59 a 0,94)		0,78 (0,63 a 0,97)		0,78 (0,66 a 0,94)		0,77 (0,69 a 0,87)
Redução de risco (%)	26		22		22		23
Valor de p superioridade	0,012		0,0256		0,0071		< 0,0001

NA = não alcançado; ND = não disponível; HCC = hipercalcemia associada à malignidade; ERE = eventos relacionados ao esqueleto; IC = intervalo de confiança.
^† os valores de p ajustados referem-se aos estudos 20050136, 20050244 e 20050103 (primeiro ERE e primeiro e demais desfechos relacionados a EREs).
* engloba todos os eventos ósseos ao longo do tempo, considerando-se apenas aqueles que ocorreram em período ≥ 21 dias após o evento anterior.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier do tempo até o primeiro ERE do estudo

N = número de indivíduos randomizados.

Efeito sobre a dor

As análises da dor incluíram a avaliação de alterações segundo a pior pontuação no Inventário Breve de Dor – Formulário Resumido (BPISF, na sigla em inglês) em relação ao início do estudo, bem como avaliações de tempo até a piora da dor, a avaliação da intensidade da dor (moderada ou intensa) ou de melhora da dor bem como a proporção de indivíduos que satisfaziam esses critérios. Em uma análise ad hoc dos dados combinados, o tempo mediano até o agravamento da dor (ou seja, até a pior pontuação > 4 e até um aumento ≥ 2 pontos, em relação ao início do estudo) foi maior com Denosumabe em comparação ao ácido zoledrônico (65 versus 59 dias e 181 versus 169 dias, respectivamente). Em outra análise ad hoc, de subgrupo de pacientes com dor leve ou sem dor no início do estudo, o tempo até o agravamento (ou seja, até a pior pontuação > 4) foi maior no grupo tratado com Denosumabe em comparação ao tratado com ácido zoledrônico (198 versus 143 dias). O tempo até a melhora (ou seja, até que a pior pontuação da escala BPI-SF se reduzisse em ≥ 2 pontos em relação ao início do estudo) foi similar com denosumabe e com ácido zoledrônico em todos os estudos e nas análises integradas.

Sobrevida global e progressão da doença

A progressão da doença foi semelhante com Denosumabe e ácido zoledrônico nos três estudos e na análise pré-especificada desses estudos em combinação.^1,2,3

A sobrevida global observada com Denosumabe e a observada com ácido zoledrônico foram similares nesses três estudos de pacientes que apresentavam câncer avançado com envolvimento ósseo: nos pacientes com câncer de mama, a Razão de Risco foi de 0,95 (IC de 95%: 0,81 a 1,11); naqueles com câncer de próstata, de 1,03 (IC de 95%: 0,91 a 1,17); e nos com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo, de 0,95 (IC de 95%: 0,83 a 1,08).^1,2,3 Em uma análise ad hoc do estudo 20050244, em indivíduos com outros tumores sólidos ou mieloma múltiplo, examinou-se a sobrevida global nos três tipos de tumor utilizados na estratificação: câncer de pulmão de células não pequenas, mieloma múltiplo e outro.2 A sobrevida global atingida com Denosumabe foi maior em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, com Razão de Risco de 0,79 (IC de 95%: 0,65 a 0,95; n = 702); com ácido zoledrônico, a sobrevida global foi maior em pacientes que apresentavam mieloma múltiplo, com Razão de Risco de 2,26 (IC de 95%: 1,13 a 4,50; n = 180). Naqueles que tinham outros tipos de tumor, houve semelhança de sobrevida global entre os dois tratamentos, sendo a Razão de Risco de 1,08 (IC de 95%: 0,90 a 1,30; n = 894).2 O estudo 20050244 não incluiu o controle de fatores prognósticos e de tratamentos antineoplásicos para mieloma múltiplo.

Em uma análise pré-especificada dos estudos 20050136, 20050244 e 20050103 em combinação, a sobrevida global foi semelhante com Denosumabe e ácido zoledrônico, sendo a Razão de Risco de 0,99 (IC de 95%: 0,91 a 1,07).^1,2,3

Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes adultos com mieloma múltiplo

Denosumabe foi avaliado em um estudo internacional, randomizado (1:1), duplo-cego, controlado-ativo comparando Denosumabe com ácido zoledrônico em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, estudo 20090482.

Neste estudo, 1.718 pacientes com mieloma múltiplo com pelo menos 1 lesão óssea foram randomizados para receber 120 mg Denosumabe subcutaneamente a cada 4 semanas ou 4 mg ácido zoledrônico intravenosamente (IV) a cada 4 semanas (dose ajustada para insuficiência renal e pacientes com liberação de creatinina abaixo de 30 mL/min foram excluídos com base nas informações da bula do ácido zoledrônico).

A medida de desfecho primário foi a demonstração de não-inferioridade de tempo ao primeiro evento relacionado ao esqueleto (ERE) conforme comparação ao ácido zoledrônico. Medidas de desfecho secundário incluíram superioridade de tempo ao primeiro ERE, superioridade de tempo ao primeiro e subsequente ERE, e sobrevida global. Um ERE foi definido como qualquer um dos seguintes: fratura patológica (vertebral ou não-vertebral), terapia de radiação aos ossos (incluindo o uso de radioisótopos), cirurgia dos ossos ou compressão da medula espinhal.

Neste estudo, a randomização foi estratificada por intenção de realizar (sim ou não) transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico (PBSC), o agente anti-mieloma utilizado ou planejado para ser utilizado na terapia de primeira linha [baseado em terapia nova ou baseado em terapia não-nova (terapias novas incluem bortezomibe, lenalidomida e talidomida)], estágio no diagnóstico (Sistema Internacional de Estágio I ou II ou III), ERE anterior (sim ou não) e região (Japão ou outros países). Em ambos os braços de estudo, 54,5% dos pacientes pretendiam passar por transplante PBSC antólogo, 95,8% dos pacientes utilizaram/planejaram utilizar um agente anti-mieloma novo em terapia de primeira linha, e 60,7% dos pacientes tiveram ERE anterior. O número de pacientes em ambos os braços de estudo com ISS estágio I, estágio II e estágio III no diagnóstico foram de 32,4%, 38,2% e 29,3%, respectivamente.

Idade média era de 63 anos, 82,1% dos pacientes eram brancos e 45,6% dos pacientes eram mulheres. O número médio de doses administradas foi de 16 para Denosumabe e 15 para ácido zoledrônico.

Em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, Denosumabe foi não-inferior ao ácido zoledrônico em atrasar o tempo do primeiro ERE após a randomização (vide Figura 2 e Tabela 2).

Figura 2. Gráfico Kaplan-Meier para tempo até o primeiro ERE durante o estudo

N = número de indivíduos randomizados.

Tabela 2. Resultados de eficácia para Denosumabe comparado ao ácido zoledrônico em pacientes com mieloma múltiplo recémdiagnosticado

-	Denosumabe (N = 859)	Ácido zoledrônico (N = 859)
Primeiro ERE
Número de pacientes que tiveram EREs (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Tempo médio para ERE (meses)	22,8 (14,7, NE)	23,98 (16,56, 33,31)
Razão de Risco (IC 95%)	0,98 (0,85, 1,14)
Valor de p de não-inferioridade	0,010
Valor de p * de superioridade	0,84
Componentes do primeiro ERE
Radiação aos ossos	47 (5,5)	62 (7,2)
Fratura patológica	342 (39,8)	338 (39,3)
Cirurgia dos ossos	37 (4,3)	48 (5,6)
Compressão da medula espinhal	6 (0,7)	4 (0,5)
Primeiro e subsequente ERE
Número médio de eventos/pacientes	0,66	0,66
Razão de taxa (IC 95%)		1,01 (0,89, 1,15)
Valor de p* de superioridade		0,84
Taxa de morbidade esquelética por ano	0,61	0,62
Primeiro ERE ou HCM
Tempo médio (meses)	22,14 (14,26, NE)	21,32 (13,86, 29,7)
Razão de risco (IC 95%)	0,98 (0,85, 1,12)
Valor de p	0,71
Primeira radiação aos ossos
Tempo médio (meses)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Razão de risco (IC 95%)	0,78 (0,53, 1,14)
Valor de p	0,19

NE = não estimável.
HCM = hipercalcemia associada à malignidade.
ERE = eventos relacionados ao esqueleto.
IC = intervalo de confiança.
* Valor de p ajustado apresentado.

Sobrevida global e progressão da doença

A razão de risco entre os grupos de tratamento de Denosumabe e ácido zoledrônico e IC 95% para sobrevida global (SG) foi de 0,90 (0,70, 1,16) (vide Figura 3). A sobrevida livre de progressão (SLP) média (IC 95%) foi de 46,1 (34,3, não estimável) meses para o grupo de tratamento de Denosumabe e 35,4 (30,2, não estimável) meses para o grupo de ácido zoledrônico (RR [IC 95%] de 0,82 [0,68, 0,99]; valor de p (multiplicidade não ajustada) = 0,036) (vide Figura 4).

Figura 3. Sobrevida global

N = número de indivíduos randomizados.

Figura 4. Sobrevida livre de progressão

N = número de indivíduos randomizados.

Efeito na dor

Para medidas de dor com base em BPI-SF, a estimativa pontual (IC 95%) da área sob a curva (ASC) média de piora dor, relacionada ao início, foi de -1,04 (-1,32, -0,77) para Denosumabe e -0,69 (-0,95, -0,43) para ácido zoledrônico com uma estimativa pontual (IC 95%) para a diferença de tratamento de -0,35 (-0,73, 0,03) e p = 0,072, e a estimativa pontual (IC 95%) da ASC média do índice de intensidade de dor, relacionado ao início, foi de -0,72 (-0,92, -0,51) para Denosumabe e -0,40 (-0,59, -0,20) para ácido zoledrônico, com uma estimativa pontual (IC 95%) para a diferença de tratamento de -0,32 (-0,60, -0,04) e p = 0,024, outras medidas demonstraram resultados similares entre Denosumabe e ácido zoledrônico. Denosumabe e ácido zoledrônico demonstraram resultados similares em tempo até, e proporção por visita para, redução de ≥ 2 pontos, aumento de ≥ 2 pontos e > 4 pontos no índice de pior dor.

Tratamento da hipercalcemia associada à malignidade

A segurança e eficácia de Denosumabe foi estudada em um ensaio clínico aberto de Fase 2, braço único (20070315) que recrutou 33 pacientes com hipercalcemia associada à malignidade (com ou sem metástases ósseas) refratárias ao tratamento com bisfosfonato intravenoso 5. Os pacientes receberam Denosumabe por via subcutânea a cada 4 semanas com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês de terapia.

Neste estudo, a hipercalcemia associada à malignidade refratária foi definida como cálcio corrigido de albumina > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L), apesar do tratamento com bisfosfonato intravenoso nos últimos 7 30 dias. O desfecho primário foi a proporção de pacientes que alcançaram uma resposta, definida como cálcio sérico corrigido (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), dentro do prazo de 10 dias após a administração de Denosumabe. O Denosumabe foi associado a diminuições rápidas e sustentadas no cálcio sérico na maioria dos pacientes, incluindo aqueles com ou sem metástases ósseas (vide Figura 5 e Tabela 3).

Figura 5. Cálcio sérico corrigido por visita (mediana e intervalo interquartil)

N = Número de indivíduos que receberam pelo menos 1 dose de denosumabe.
n = Número de indivíduos que não tinham dados faltantes na linha de base e no ponto de tempo de interesse.

Tabela 3: Resultados de eficácia em pacientes com hipercalcemia esquelética ou humoral de malignidade refratária ao tratamento com bisfosfonato intravenoso

-	Número de pacientes avaliados para o desfecho	Número de pacientes com o desfecho	Proporção (%) (IC 95%)	KM estimado (mediana) (IC 95%)
Resposta no Dia 10a	33	21	63,6 (45,1, 79,6)	--
Resposta global em estudo	33	23	(51,3, 84,4) 69,7	--
Duração da resposta (dias)b	23	10	--	104 (9,0, Não Estimável)
Resposta completa no Dia 10c	33	12	(20,4, 54,9) 36.4	--
Resposta completa global em estudo	33	21	(45,1, 79,6) 63,6	--
Duração da resposta completad	21	14	--	(1,0, 134,0) 34

^a CSC < 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L)
^b Número de dias desde a ocorrência da primeira resposta até a última CSC < 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L)
^c CSC < 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L)
^d Número de dias desde a ocorrência da primeira resposta completa até a última CSC < 10,8 mg/dL (2,70 mmol/L).

Tratamento de Tumor de Células Gigantes do Osso em Adultos ou Adolescentes Esqueleticamente Maduros

A segurança e eficácia de Denosumabe foi estudada em dois estudos de Fase 2, abertos, braço-único (Estudos 20040215 e 20062004) que recrutaram 554 pacientes com tumor de células gigantes do osso que era irressecável ou para os quais a cirurgia estaria associada à morbidade grave. Os pacientes receberam 120 mg de Denosumabe por via subcutânea a cada 4 semanas com uma dose de ataque de 120 mg nos dias 8 e 15. Os pacientes que interromperam o tratamento com o Denosumabe entraram, então, na fase de acompanhamento de segurança por um mínimo de 60 meses. Novo tratamento com Denosumabe enquanto no acompanhamento de segurança foi permitido para pacientes que demonstraram inicialmente uma resposta ao Denosumabe (por exemplo, no caso de doença recorrente).

O estudo 20040215 incluiu 37 pacientes adultos com tumor de células gigantes do osso histologicamente confirmado irressecável ou recorrente. O desfecho principal do estudo foi a taxa de resposta, definida como pelo menos 90% de eliminação de células gigantes em relação à linha de base (ou eliminação completa de células gigantes nos casos em que as células gigantes representam < 5% das células tumorais) ou a falta de progressão da lesão-alvo por medidas radiográficas nos casos em que a histopatologia não estava disponível. Dos 35 pacientes incluídos na análise de eficácia, 85,7% (95% IC: 69,7, 95,2) tiveram uma resposta ao tratamento com Denosumabe. Todos os 20 pacientes (100%) com avaliações histológicas atingiram os critérios de resposta. Dos 15 pacientes restantes, 10 (67%) atingiram os critérios de resposta baseados em dados radiológicos.

O estudo 20062004 recrutou 535 adultos ou adolescentes esqueleticamente maduros com tumor de células gigantes do osso. Destes pacientes, 28 tinham entre 12 e 17 anos. Os pacientes foram alocados em uma das três coortes: a Coorte 1 incluiu pacientes com doença irrecuperável cirurgicamente (por exemplo, lesões sacrais, espinhais ou múltiplas, incluindo metástases pulmonares); a Coorte 2 incluiu pacientes com doença recuperável cirurgicamente, cuja cirurgia planejada estava associada à morbidade grave (por exemplo, ressecção articular, amputação de membros ou hemipelvectomia); a Coorte 3 incluiu pacientes que participaram previamente do Estudo 20040215 e foram recrutados para este estudo. As medidas de desfecho do estudo foram tempo para a progressão da doença (baseado na avaliação do investigador) para a Coorte 1 e proporção de pacientes sem qualquer cirurgia no mês 6 para a Coorte 2. Resultados da dor e benefício clínico também foram avaliados.

Uma análise interina incluiu uma revisão independente de dados de imagens radiográficas para pacientes recrutados nos estudos 5 e 6. Dos 305 pacientes no momento da análise interina inscritos nos estudos 5 e 6, 190 tiveram pelo menos uma resposta no período avaliável e foram incluídos na análise (consulte a Tabela 4).

Tabela 4: Resposta Objetiva ao Tratamento em Pacientes com Tumor de Célula Gigante do Osso

-	Número de pacientes avaliáveis para o desfecho a	Número de pacientes com o desfecho	Proporção (%) (IC 95%) a	Estimativa KM da mediana (IC 95%) (Meses)
Proporção de pacientes com uma resposta tumoral objetiva (Resposta Completa, Reposta Parcial)
Baseado na melhor resposta	190	136	71,6(64,6, 77,9)	-
RECIST 1.1	187	47	25,1(19,1, 32,0)	-
EORTC	26	25	96,2(80,4, 99,9)	-
Densidade/Tamanho	176	134	76,1(69,1, 82,2)	-
Duração da resposta objetiva do tumor (tempo até a progressão da doença a partir da primeira resposta objetiva do tumor)
Baseado na melhor resposta	136	1	0,7	NE (NE, NE)b
RECIST 1.1	47	3	6,4	NE (19,94, NE)
EORTC	25	0	0,0	NE (NE, NE)
Densidade/Tamanho	134	1	0,7	NE (NE, NE)
Tempo para a primeira resposta objetiva do tumor
Baseado na melhor resposta	190	136	71,6	3,1 (2,89, 3,65)
RECIST 1.1	187	47	25,1	NE (20,93, NE)
EORTC	26	25	96,2	2,7 (1,64, 2,79)
Densidade/Tamanho	176	134	76,1	3,0 (2,79, 3,48)

^a Intervalo Exato de Confiança
^b NE = Não Estimável

Os pacientes foram avaliados de acordo com os seguintes critérios de resposta para determinar a resposta objetiva do tumor:

• Critérios de avaliação de resposta modificada em tumores sólidos (RECIST 1.1) para avaliar a carga tumoral com base em tomografia computadorizada (TC)/imagens de ressonância magnética (MRI);
• Critérios modificados da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer (EORTIC) para avaliar a resposta metabólica usando tomografia de emissão de pósitrons de fluorodesoxigliccose (FDG-PET);
• Critérios modificados de Choi inverso para avaliar o tamanho e a densidade do tumor usando unidades de Hounsfield baseadas em TC/RM (Densidade/Tamanho).

No geral, nessa análise retrospectiva interina, o Denosumabe atingiu respostas objetivas do tumor em 71,6% (IC 95%, 64,6, 77,9) de pacientes (Tabela 4). A resposta de tempo médio foi de 3,1 meses (IC 95% 2,89, 3,65). A duração média da resposta não pode ser estimada, pois alguns pacientes apresentaram progressão da doença, com um acompanhamento médio de 13,4 meses. Os resultados da eficácia em adolescentes esqueleticamente maduros pareceram ser semelhantes aos observados em adultos.

Na análise final, nas coortes 1 e 2 combinadas, 500 de 501 indivíduos avaliáveis (99,8%) (ou seja, os que tinha uma avaliação de status da doença depois do seu início) tiveram uma melhor resposta relatada pelo investigador de doença estável ou melhor (CR em 195 indivíduos [38,9%], PR em 161 indivíduos [32,1%] e doença estável em 144 pacientes [28,7%]).

Na análise final da Coorte 1, o tempo médio até a progressão da doença não foi atingido, pois apenas 28 dos 260 pacientes tratados (10,8%) tiveram progressão da doença. Na Coorte 2, o Denosumabe prolongou o tempo para a cirurgia, reduziu a morbidade da cirurgia planejada e reduziu a proporção de pacientes submetidos à cirurgia. 219 dos 238 (92,0%; IC 95%: 87,8%, 95,1%) avaliáveis tratados com Denosumabe não tinham sido operados até o mês 6. Dos 239 indivíduos na Coorte 2 com localização da lesão alvo de início ou com localização durante o estudo em local diferente dos pulmões ou tecido mole, um total de 82 indivíduos (34,3%) conseguiu evitar cirurgia durante o estudo. Dos 157 pacientes que receberam cirurgia GCTB durante o estudo, 106 (67,5%) passaram por um procedimento mórbido a partir do início planejado (consulte a tabela 5).

Tabela 5: Distribuição de cirurgia planejada versus atual em pacientes com tumor de células gigantes do osso (Coorte 2)

Procedimento Cirúrgico, n	Início Planejado (N = 239)	Total Real (N = 239)
Todas as cirurgias	239	157
Cirurgias principais	109	18
Hemipelvectomia	11	1
Amputação	36	2
Substituição de articulação/prótese	27	11
Ressecção articular	35	4
Excisão marginal, excisão em bloco ou ressecção em bloco	95	42
Curetagem	29	95
Outro	6	2
Sem cirurgia	0	82

N = Número de indivíduos da coorte 2 na análise de eficácia definidos, excluindo aqueles com localização da lesão de destino de início no pulmão/tecido mole ou com localização da cirurgia em estudo no pulmão/tecido mole.

Na análise final das Coortes 1 e 2 combinadas, uma redução clinicamente significativa na piora da dor (ou seja, ≥ uma redução de dois pontos do início) foi relatada para 30,8% dos pacientes com risco (ou seja, aqueles que tiveram uma pontuação de piora na dor ≥ 2 no início) durante uma semana de tratamento e ≥ 50% na semana 5. Essas melhorias na dor foram mantidas em todas as avaliações posteriores.

Referências

1. Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-9.
2. Henry DH, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29(9):1125-32.
3. Fizazi K, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-22.
4. Lipton A, Siena S, Rader M, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in advanced cancer patients: An integrated analysis of 3 pivotal trials. 35th ESMO Congress. Abstract 1249P. Presented October 10, 2010.
5. Hu MI, et al. Denosumab for Treatment of Hypercalcemia of Malignancy. J Clin Endocrinol Metab99: 3144–3152, 2014.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG2) que tem como alvo de ligação, com alta afinidade e especificidade, o ligante RANK (RANKL), impedindo que este ative seu único receptor, RANK, encontrado na superfície de osteoclastos e seus precursores. O RANKL está presente na forma de proteína transmembrana ou solúvel e é essencial para a formação, a função e a sobrevivência dos osteoclastos, o único tipo de célula responsável pela reabsorção óssea. O aumento da atividade dos osteoclastos estimulado por esse ligante é um importante mediador de destruição dos ossos na doença óssea, em tumores metastáticos e no mieloma múltiplo. A prevenção da interação do RANK com seu ligante (RANKL) resulta na queda do número e da função dos osteoclastos e, portanto, na redução da reabsorção,liberação de cálcio esquelético e da destruição óssea induzida pelo câncer.

Os tumores de células gigantes do osso são caracterizados pela expressão de ligante RANK pelas células estromais e células gigantes semelhantes a osteoclastos expressando RANK. Em pacientes com tumor de células gigantes do osso, o denosumabe se liga ao ligante RANK, reduzindo ou eliminando significativamente células gigantes semelhantes a osteoclastos. Consequentemente, a osteólise é reduzida e o estroma tumoral proliferativo é substituído por um novo tecido ósseo denso, não-proliferativo e diferenciado.

Farmacodinâmica

Em um estudo de Fase II de pacientes com câncer de mama e metástases ósseas sem tratamento anterior com bisfosfonatos intravenosos (IVs), o uso de doses subcutâneas (SCs) de Denosumabe, de 120 mg a cada 4 semanas, produziu rápida redução dos marcadores de reabsorção óssea (NTx urinário [uNTx]/creatinina [Cr] e CTx sérico), resultando na diminuição mediana de 82% na relação uNTx/Cr no período de uma semana. As reduções dos marcadores de turnover ósseo se mantiveram, com medianas de uNTx/Cr de 74% a 82% das semanas 2 a 25 semanas, com uso contínuo de 120 mg a cada 4 semanas. Em 2.075 pacientes com câncer avançado (de mama, de próstata, mieloma múltiplo ou outros tumores sólidos) tratados com Denosumabe em estudos de Fase III, observaram-se, após 3 meses de tratamento, reduções medianas de cerca de 80% em uNTx/Cr em relação aos valores iniciais.

Da mesma forma, em pacientes com câncer avançado e metástases ósseas (inclusive aqueles com mieloma múltiplo e doenças ósseas) que após tratamento com bisfosfonatos IVs ainda apresentavam níveis de uNTx/Cr > 50 nM/mm, a administração de múltiplas doses de Denosumabe por via subcutânea a cada 4 ou 12 semanas produziu, após 3 e 6 meses de tratamento, redução de cerca de 80% em uNTx/Cr com relação aos valores iniciais. De modo geral, 97% dos pacientes dos grupos de Denosumabe apresentaram pelo menos um valor de uNTx/Cr < 50 nM/mm até a 25^a semana do estudo.

Em um estudo de fase III de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que receberam doses SC de Denosumabe 120 mg a cada 4 semanas (Q4W), reduções médias em uNTx/Cr de aproximadamente 75% foram observadas na semana 5. Reduções nos marcadores de movimento ósseo foram mantidos, com reduções médias de 74% a 79% para uNTx/Cr da semana 9 a 49 de dosagem contínua de 120 mg Q4W.

Em um estudo de Fase 2 de pacientes com tumor de células gigantes do osso que receberam doses SC de Denosumabe 120 mg a cada 4 semanas com doses de ataque nos dias 8 e 15, reduções médias em uNTx/Cr e sCTx de aproximadamente 80% foram observadas na semana 9. As reduções nos marcadores de renovação óssea foram mantidas, com reduções medianas de 77% a 87% para o uNTx/Cr e de 78% a 83% para o sCTx das semanas 5 a 25 da administração continuada de 120 mg a cada 4 semanas.

Imunogenicidade

Em estudos clínicos, anticorpos contra o Denosumabe não foram observados em pacientes com câncer avançado ou em pacientes com tumor de células gigantes do osso. Em um imunoensaio sensível, < 1% dos pacientes tratados com denosumabe apresentou resultados positivos para anticorpos não neutralizantes de ligação. Nesse ensaio também não houve evidência de toxicidade nem de alteração na farmacocinética ou na resposta farmacodinâmica a Denosumabe.

Farmacocinética

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade foi de 62% e o denosumabe apresentou farmacocinética não linear em uma grande faixa de doses, mas houve aumentos mais ou menos proporcionais à dose na exposição a 60 mg (ou 1 mg/kg) ou mais. Em pacientes com câncer avançado, que receberam múltiplas doses de 120 mg a cada 4 semanas, observou-se acúmulo de cerca de duas vezes nas concentrações séricas do denosumabe, atingindo-se o estado de equilíbrio por volta dos 6 meses, em consonância com uma farmacocinética independente do tempo. Em pacientes com mieloma múltiplo que receberam 120 mg a cada 4 semanas, a média nos níveis variaram em menos de 8% entre os meses 6 e 12. Em pacientes com tumor de células gigantes do osso que receberam 120 mg a cada 4 semanas com uma dose reforço nos dias 8 e 15, os níveis do estado de equilíbrio foram atingidos no primeiro mês de tratamento. Entre as semanas 9 e 49, os níveis medianos variaram em menos de 9%. No estado de equilíbrio, a concentração sérica mínima média foi de 20,6 µg/mL (variação: 0,456 µg/mL a 56,9 µg/mL). Nos indivíduos que interromperam as doses de 120 mg a cada 4 semanas, a meia-vida média foi de 28 dias (variação: 14 a 55 dias).

Realizou-se uma análise farmacocinética populacional para avaliar os efeitos das características demográficas. Essa análise não mostrou diferença significativa de farmacocinética no que se refere a idade (18 a 87 anos), raça, peso corporal (36 kg a 174 kg) ou entre pacientes com tumores sólidos e mieloma múltiplo e tumor de células gigantes do osso. A farmacocinética e a farmacodinâmica do denosumabe foram semelhantes em homens e mulheres e nos pacientes que migraram do tratamento com bisfosfonatos IVs.

Populações especiais de pacientes

Idosos (a partir de 65 anos):

Aparentemente a idade não afetou a farmacocinética do denosumabe, segundo análise farmacocinética da população de pacientes de 18 a 87 anos.

Crianças:

Em adolescentes esqueleticamente maduros (12 a 17 anos de idade; N =10) com tumor de células gigantes do osso que receberam 120 mg a cada quatro semanas com uma dose de carregamento nos dias 8 e 15, a farmacocinética do Denosumabe foi semelhante à observada em pacientes adultos com GCTB (N = 15).

Raça:

A farmacocinética do denosumabe não foi influenciada pelo fator raça entre os pacientes tratados com esse medicamento.

Insuficiência renal:

Em um estudo com 55 pacientes sem câncer avançado, porém com função renal de diferentes graus, incluindo pacientes em diálise, o grau de insuficiência renal não afetou a farmacocinética nem a farmacodinâmica do denosumabe. Portanto, no caso de insuficiência renal não é necessário fazer ajustes de dose.

Insuficiência hepática:

Não foram realizados estudos clínicos para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do denosumabe.

O produto deve ser armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não congelar.

Deve-se manter o frasco-ampola na embalagem original até o momento do uso para proteger o produto da luz direta.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cada embalagem contém um frasco.

Aspecto físico/características organolépticas

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. Pode conter pequenas quantidades de partículas proteicas translúcidas ou brancas.

Xgeva é uma solução injetável em um frasco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0244.0014

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CRF-SP 30.103

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