Bula do Zeforus

Zeforus (bromidrato de eletriptana) é indicado para o tratamento agudo de enxaqueca com ou sem aura. A eletriptana não é indicada para a profilaxia das crises de enxaqueca.

Zeforus contém eletriptana, que pertence ao grupo de substâncias chamadas triptanas (também conhecidas como agonistas dos receptores 5-HT1).

Os sintomas de enxaqueca podem ser causados por uma dilatação ou inchaço dos vasos sanguíneos da cabeça. Acredita-se que Zeforus atue reduzindo a dilatação ou inchaço, ajudando na redução da dor de cabeça e aliviando outros sintomas das crises de enxaqueca, como náuseas, vômitos e sensibilidade à luz e ao som.

O tempo médio estimado para início da ação terapêutica de Zeforus é de 1,5 horas.

Zeforus é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao bromidrato de eletriptana ou a qualquer um dos excipientes.

Adicionalmente, Zeforus é contraindicado para pacientes com:

• Hipertensão não controlada; cardiopatia coronariana confirmada, incluindo cardiopatia isquêmica (angina pectoris, infarto do miocárdio prévio ou isquemia silenciosa confirmada); vasoespasmo arterial coronariano ou sintomas objetivos ou subjetivos de cardiopatia isquêmica ou angina de Prinzmetal; doença vascular periférica; história de acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório. É contraindicado o uso de ergotamina ou seus derivados (incluindo metisergida) nas 24 horas antes ou após o tratamento com Zeforus.

O uso concomitante de Zeforus com outros agonistas do receptor 5-HT1 é contraindicado.

Não use Zeforus se você for alérgico à eletriptana ou qualquer componente da fórmula.

O Zeforus também está contraindicado se você tiver apresentado qualquer uma das situações abaixo:

• Problemas no coração como arritmias (como síndrome de Wolff-Parkinson-White), insuficiência cardíaca ou dores no peito (angina) ou já ter tido ataque cardíaco ou infarto.
• Problemas de circulação nas pernas, que causam dores como câimbras quando você anda (doença vascular periférica);
• Acidente vascular cerebral (AVC) ou um ataque isquêmico transitório (AIT);
• Enxaqueca do tipo basilar ou enxaqueca hemiplégica. Caso não tenha certeza se você tem um desses tipos de enxaqueca, consulte seu médico.
• Pressão arterial elevada (pressão alta).
• Problemas graves no fígado.

O uso de Zeforus é contraindicado de forma concomitante a outras medicações para enxaqueca que contenham ergotamina ou medicamentos similares como a metisergida.

Não use Zeforus com outros medicamentos para enxaqueca contendo triptanas (como por exemplo: sumatriptana, naratriptana, zolmitriptana, rizatriptana), ou se tiver tomado esses medicamentos nas últimas 24 horas.

Você deve engolir o comprimido inteiro, com água, tão logo os sintomas de sua enxaqueca apareçam, embora você possa usá-lo a qualquer momento durante a crise. Zeforus só deve ser utilizado após o aparecimento da crise de enxaqueca, não use Zeforus para tentar prevenir o aparecimento da enxaqueca. Não use Zeforus até pelo menos 24 horas após ter sido usado qualquer medicação que contenha ergotamina ou diidroergotamina.

Posologia do Zeforus

---

A dose inicial recomendada é 40 mg. Seu médico recomendará a dose mais adequada para você, podendo variar entre 20 mg, 40 mg e 80 mg. Caso os sintomas não desapareçam por completo após a dose inicial, pode ser ingerida nova dose 2 horas após a primeira. Não exceder dose total de 80 mg em 24 horas.

Caso você não tenha nenhuma melhora dos sintomas com a dose inicial, não se recomenda a ingestão de uma segunda dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Zeforus só deve ser utilizado após o aparecimento da crise de enxaqueca, não use Zeforus para tentar prevenir o aparecimento da enxaqueca.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Zeforus só deve ser usado após o aparecimento da crise de enxaqueca. Não use Zeforus para tentar prevenir o aparecimento da enxaqueca.

Zeforus pode aumentar o risco de taquicardia (elevação dos batimentos cardíacos) em pacientes com risco a desenvolver este problema. Se você apresentar esta condição após o uso de Zeforus, interrompa-o imediatamente. Apesar de raro, o Zeforus pode levar a aumento significativo da pressão arterial mesmo em pacientes sem histórico de hipertensão. Recomenda-se monitorar a pressão arterial quando for iniciar o uso de Zeforus.

A dose recomendada de Zeforus não deve ser excedida.

Zeforus pode causar tontura, fraqueza ou sonolência. Se você tiver algum desses sintomas, não dirija carros, opere máquinas ou realize atividades que necessitem atenção.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Os componentes de Zeforus podem passar pelo leite materno. Por isso, não amamente seu bebê com seu leite por até 24 horas após fazer uso de Zeforus.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tontura, sonolência; aumentos transitórios da pressão sanguínea, aparecendo logo após o tratamento; rubor (vermelhidão da face por um curto período de tempo); dificuldade para respirar; sensação de náusea ou vômito; sensação de calor ou frio; sensação de peso ou pressão em qualquer parte do corpo, incluindo peito e garganta; sensação de fraqueza e cansaço (normalmente temporários e de intensidade leve a moderada); dor ou sensação de dormência.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Pequenas alterações nos testes para avaliar a função do fígado foram observadas ocasionalmente.

Na experiência pós-comercialização, os seguintes efeitos indesejáveis adicionais foram relatados:

• Reações alérgicas, podendo ser graves, casos raros de desmaios não explicados, pressão alta, vômitos, casos raros de inflamação no intestino por falta de circulação do sangue para este órgão, diminuição da circulação de sangue para o músculo do coração podendo levar a infarto, coceira generalizada, vermelhidão da pele, alergia de pele.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 20 mg, 40 mg ou 80 mg

Embalagens contendo 2 ou 4 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Zeforus de 20 mg, 40 mg ou 80 mg contém:

20 mg, 40 mg ou 80 mg de eletriptana, respectivamente.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, opadry laranja (hipromelose, lactose monoidratada, triacetina, dióxido de titânio, amarelo crepúsculo, laca de alumínio) e opadry transparente (hipromelose, triacetina).

Se você acidentalmente exceder a dose máxima diária permitida, contate seu médico imediatamente. Leve a embalagem e a bula com você, para que ele possa identificar o que está tomando.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Recomenda-se cuidado com uso concomitante de Zeforus e alguns antidepressivos como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRNs), antidepressivos tricíclicos (ADTs) e inibidores da monoamina oxidase (MAO) pelo risco de síndrome serotoninérgica. Avise seu médico caso esteja em tratamento com antidepressivos.

Alguns sintomas comuns neste situação são:

• Agitação, sonolênica e coma, aumento dos batimentos cardíacos, pressão arterial e temperatura, incoordenação dos movimentos, náusea, vômito e diarreia. Isto pode acontecer de minutos a horas após o uso de Zeforus. Caso isto ocorra, pare imediatamente o Zeforus e procure por ajuda médica.

Se você não tem certeza a respeito dos medicamentos que está tomando, consulte seu médico.

Não use Zeforus até pelo menos 24 horas depois de ter usado qualquer medicamento que contenha ergotamina e diidroergotamina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

A eficácia de eletriptana no tratamento agudo de crises migranosas foi avaliada em oito estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo. Todos os oito estudos utilizaram a dose de 40 mg. Sete estudos avaliaram a dose de 80 mg e dois estudos incluíram a dose de 20 mg.

Em todos os oito estudos, pacientes randomizados foram tratados em regime ambulatorial. Sete estudos incluíram indivíduos adultos e um incluiu adolescentes (de 11 a 17 anos). Os pacientes adultos tratados nos sete estudos eram predominantemente do sexo feminino (85%) e caucasianos (94%) com idade média de 40 anos (variação de 18 a 78 anos).

Em todos os estudos, os pacientes foram instruídos a tratar dores de cabeça de moderada a forte intensidade. A resposta ao tratamento foi definida como redução da severidade da dor de cabeça de moderada a grave para leve ou sem dor após 2 horas da ingestão do medicamento. Sintomas associados como náusea, vômito, fotofobia e fonofobia também foram avaliadas.

A manutenção da resposta foi avaliada até 24 horas pós-dose. Em estudos em adultos, uma segunda dose de Bromidrato de Eletriptana ou outra medicação foi permitida de 2 a 24 horas após tratamento inicial para dores de cabeça persistentes ou recorrentes. Os medicamentos de auxílio mais comumente usados foram analgésicos e os medicamentos de auxílio não permitidos foram sumatriptano, ergotamina e substâncias semelhantes à ergotamina dentro de 24 horas após o uso do medicamento em estudo. A incidência e o tempo para o uso destes tratamentos adicionais também foram registrados.

Em sete estudos, a percentagem de pacientes que alcançaram resposta 2 horas após o tratamento foi significativamente maior entre pacientes recebendo Bromidrato de Eletriptana em todas as dosagens comparadas ao placebo. As taxas de resposta duas horas após medicação dos estudos clínicos controlados referidos acima estão resumidos na tabela abaixo.

Tabela 1: Percentagem de pacientes com cefaleia que responderam (leve ou nenhuma dor de cabeça), até 2 horas após o tratamento:

---	Placebo	Bromidrato de Eletriptana 20 mg	Bromidrato de Eletriptana 40 mg	Bromidrato de Eletriptana 80 mg
Estudo 1	23,8% (n=126)	54,3%* (n=129)	65,0%* (n=117)	77,1%* (n=118)
Estudo 2	19,0% (n=232)	NA	61,6%* (n=430)	64,6%* (n=446)
Estudo 3	21,7% (n=276)	47,3%* (n=273)	61,9%* (n=281)	58,6%* (n=290)
Estudo 4	39,5% (n=86)	NA	62,3%* (n=175)	70,0%* (n=170)
Estudo 5	20,6% (n=102)	NA	53,9%* (n=206)	67,9%* (n=209)
Estudo 6	31,3% (n=80)	NA	63,9%* (n=169)	66,9%* (n=160)
Estudo 7	29,5% (n=122)	NA	57,5%* (n=492)	NA

*Valor de p < 0,05 vs placebo.
NA - Não Aplicável.

Comparações da performance de diferentes fármacos baseados em resultados obtidos em ensaios clínicos distintos não podem ser considerados confiáveis. Isso se deve ao fato que estes são geralmente conduzidos em tempos distintos, com amostras diferentes de indivíduos, investigadores diferentes que empregam critérios diferentes e/ou interpretações diferentes dos mesmos critérios, em condições distintas (dose, regime de dosagens, etc), estimativas quantitativas de resposta e tempo para resposta pode ser esperado que variem consideravelmente de estudo para estudo.

A probabilidade estimada de atingir a resposta inicial de controle de dor de cabeça em duas horas após o tratamento é demonstrado na figura 1.

Figura 1: Probabilidade Estimada de Resposta Inicial de Dor de cabeça em 2 Horas*:

* A Figura 1 mostra o gráfico de Kaplan-Meier da probabilidade de obter ao longo do tempo de resposta para dor de cabeça (nenhum ou dor leve) após o tratamento com a eletriptana. O desfecho é baseado em 7 ensaios ambulatoriais controlados com placebo em adultos que fornecem evidência de eficácia (estudos de 1 a 7). Os pacientes que não obtiveram resposta à dor de cabeça ou tomaram medicação ou algum tratamento adicional antes de 2 horas foram advertidos e retirados da análise correspondente.

Para os indivíduos com fotofobia associada à enxaqueca, fonofobia e náusea antes do tratamento, houve uma diminuição da incidência destes sintomas após a administração de Bromidrato de Eletriptana em comparação com o placebo.

Uso da segunda dose

Duas a 24 horas após a dose inicial de tratamento do estudo, os pacientes foram autorizados a utilizar uma segunda dose do medicamento em estudo para cefaleia recorrente ou outra medicação como auxílio para quem não responde conforme protocolo. A probabilidade de tomar uma segunda dose do medicamento em estudo dentro de 24 horas após a dose inicial do tratamento do estudo está resumida na Figura 2.

Figura 2: Probabilidade Estimada de Tomar uma Segunda Dose/Outra Medicação ao Longo das 24 Horas Após a Primeira Dose*:

* Este gráfico de Kaplan-Meier é baseado em dados obtidos em 7 ensaios controlados por placebo em adultos (Estudos de 1 a 7).

Pacientes que não utilizaram a segunda dose foram censurados (ou seja, o tempo para a segunda dose desses indivíduos foi fixado em 24 horas) em 24 horas.

O gráfico incluiu ambos os pacientes que apresentaram resposta em 2 horas e aqueles que não apresentaram resposta ao tratamento inicial. É importante notar que os protocolos não permitiam uso de medicações no período de 2 horas após a dose inicial.

A eficácia de Bromidrato de Eletriptana não foi afetada pela duração da crise, gênero, ou idade do paciente, relação com período menstrual ou uso concomitante de terapia de reposição hormonal estrogênica/ contraceptivos orais ou medicações profiláticas para enxaqueca comumente utilizadas.

No único estudo em adolescentes (n=274), não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento. A taxa de resposta à dor de cabeça em 2 horas foi 57% tanto para o Bromidrato de Eletriptana 40mg comprimidos como para o placebo.

Informações adicionais dos estudos clínicos

A eficácia e a segurança de eletriptana no tratamento agudo da enxaqueca foram avaliadas em mais de 5.000 pacientes. O aumento da eficácia é observado em 1 a 2 horas. 

A resposta à dor de cabeça 2 horas após a administração de eletriptana foi significativamente mais alta do que a resposta com placebo para todas as doses, variando em estudos individuais de 59% a 77% (80 mg), 54% a 65% (40 mg), 47% a 54% (20 mg) e 19% a 40% (placebo) (vide Tabela 1).

A eletriptana também foi efetiva no tratamento dos sintomas associados à enxaqueca, tais como vômitos, náusea, fotofobia e fonofobia.

Os pacientes que responderam a eletriptana tiveram taxas de recorrência baixas. A taxa de recorrência diminuiu de acordo com a dose. Pacientes que apresentaram recorrência nos estudos de fase II/III com adultos foram 35,5%, 28,2%, 23,2% e 20,6% para placebo nas doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente.

Foi demonstrado que a eletriptana é efetiva no tratamento da recorrência de dores de cabeça tipo enxaqueca.

A eletriptana é efetiva na enxaqueca com ou sem aura e na enxaqueca associada à menstruação. Não foi demonstrado que eletriptana, se tomada durante a fase de aura, previne a cefaleia tipo enxaqueca e, portanto, eletriptana somente deve ser tomado durante a fase de dor de cabeça tipo enxaqueca.

Referências:

1. Goadsby P, Ferrari M, Olesen J et al. Eletriptan in acute migraine: a double-blind, placebo-controlled comparison to sumatriptan. Eletriptan Steering Committee. Neurology 2000; 54: 156-163.
2. Mathew N, Shoenen J, Winner P et al. Comparative efficacy of eletriptan 40mg versus sumatriptan 100mg. Headache 2003; 43: 214-222.
3. Takiya L, Piccinini L and Kamath V. Safety and efficacy of eletriptan in the treatment of acute migraine. Pharmacotherapy 2006; 26: 115-128.
4. Shah A, Harris S, Greenhalgh C and Morganroth J. The pharmacokinetics and safety of single escalating oral doses of eletriptan. J Clin Pharmacol 2002; 42: 520-527.
5. McCormack P, Keating G. Eletriptan: a review of its use in the acute treatment of migraine. Drugs 2006; 66 (8):1129-1149.
6. Sandrini G, Färkkilä M, Burgess G et al. Eletriptan vs sumatriptan: a double-blind, placebo-controlled, multiple migraine attack study. Neurology 2002; 59: 1210-1217.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A eletriptana é um agonista potente e seletivo no receptor vascular 5-HT1_B e no receptor neuronal 5-HT1_D. A eletriptana também apresenta grande afinidade pelo receptor 5-HT1_F, o que pode contribuir para o seu mecanismo de ação antienxaqueca. A eletriptana tem afinidade moderada pelos receptores 5-HT1_A, 5-HT_2B, 5-HT1_E e 5-HT₇ humanos recombinantes.

Em estudos feitos com animais, a eletriptana demonstrou maior seletividade pela carótida em oposição aos leitos vasculares coronarianos e femorais, em comparação com a sumatriptana. Além disso, foi demonstrado que a eletriptana inibe a inflamação neurogênica na dura-máter de animais. Tanto a capacidade da eletriptana de contrair os vasos sanguíneos intracranianos quanto sua ação inibitória sobre a inflamação neurogênica podem contribuir para sua eficácia antienxaqueca em seres humanos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A eletriptana é absorvida bem e rapidamente e pelo trato gastrintestinal (pelo menos 81%) após a administração oral. A biodisponibilidade oral absoluta em homens e mulheres é de aproximadamente 50%. O Tmax médio ocorre em aproximadamente 1,5 horas após a dose oral. A farmacocinética linear foi demonstrada na faixa de variação de doses clínicas (20 mg-80 mg).

A AUC e a Cmax da eletriptana aumentaram em aproximadamente 20% a 30% após a administração oral com refeições com alto teor de gordura. Após a administração oral durante um episódio de enxaqueca, houve uma redução de aproximadamente 30% na AUC, e o Tmax aumentou para 2,8 horas.

Após doses repetidas (20 mg três vezes ao dia) por 5 a 7 dias, a farmacocinética da eletriptana permaneceu linear e a acumulação foi previsível. Com administrações múltiplas de doses maiores (40 mg três vezes ao dia e 80 mg duas vezes ao dia), o acúmulo de medicamento ao longo de 7 dias foi maior do que o previsto (aproximadamente 40%).

Distribuição

O volume de distribuição da eletriptana após a administração intravenosa é de 138 L, indicando sua distribuição nos tecidos. A eletriptana liga-se apenas moderadamente às proteínas (aproximadamente 85%).

Metabolismo

Estudos in vitro indicam que a eletriptana é metabolizada principalmente pela enzima hepática CYP3A4 do citocromo P450. Esse achado é confirmado pelo aumento das concentrações plasmáticas de eletriptana após a coadministração com eritromicina, um inibidor seletivo conhecido e potente do CYP3A4. Estudos in vitro também indicam um pequeno envolvimento de CYP2D6, embora estudos clínicos indiquem que não existe um efeito clinicamente relevante do polimorfismo da CYP2D6 sobre a farmacocinética da eletriptana.

Existem dois metabólitos circulantes principais identificados que contribuem significativamente para a radioatividade do plasma após a administração de eletriptana marcada com C¹⁴. O metabólito formado pela N-oxidação não demonstrou atividade em modelos animais in vitro. O metabólito formado pela N-demetilação demonstrou ter atividade similar à da eletriptana em modelos animais in vitro. Uma terceira área de radioatividade no plasma não foi identificada formalmente, mas é mais provável que seja uma mistura de metabólitos hidroxilados, que foram observados excretados na urina e nas fezes.

As concentrações plasmáticas do metabólito ativo N-demetilado são apenas 10% a 20% daquelas do fármaco original e, portanto, não se deve esperar que contribuam significativamente para a ação terapêutica da eletriptana.

Eliminação

A depuração plasmática total média da eletriptana após a administração intravenosa é de 36 L/h, com uma meia-vida plasmática resultante de aproximadamente 4 horas. A depuração renal média após a administração oral é de aproximadamente 3,9 L/h. A depuração não renal é responsável por 90% da depuração total, indicando que a eletriptana é eliminada principalmente pelo metabolismo.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Sexo

Uma meta-análise de estudos de farmacologia clínica e uma análise farmacocinética populacional de dados de ensaios clínicos indicaram que o sexo não tem uma influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas de eletriptana.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Embora não seja estatisticamente significativo, existe uma pequena redução (16%) na depuração associada com um aumento estatisticamente significativo na meia-vida (de aproximadamente 4,4 horas a 5,7 horas) entre indivíduos idosos (65-93 anos) e adultos mais jovens.

Adolescentes (12-17 anos de idade)

A farmacocinética da eletriptana (40 mg e 80 mg) em pacientes adolescentes com enxaqueca que receberam doses entre os episódios foi similar à observada em adultos saudáveis.

Crianças (7-11 anos de idade)

A depuração da eletriptana é inalterada em crianças em relação aos adolescentes. Contudo, o volume de distribuição é menor em crianças, resultando em níveis plasmáticos mais altos do que seriam previstos após a mesma dose em adultos.

Insuficiência hepática

Os indivíduos com insuficiência hepática (Child-Pugh A e B) demonstraram um aumento estatisticamente significativo na AUC (34%) e na meia-vida. Houve um pequeno aumento em Cmax (18%). Esta pequena alteração na exposição não é considerada clinicamente relevante.

Insuficiência renal

Os indivíduos com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 61-89 mL/min), moderada (depuração de creatinina de 31-60 mL/min) ou grave (depuração de creatinina de <30 mL/min) não tiveram alterações estatisticamente significativas na farmacocinética da eletriptana ou na ligação às proteínas plasmáticas.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para seres humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade à reprodução.

Zeforus deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Comprimidos revestidos laranjas, gravados, convexos, redondos padrão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1535.0011

Farmacêutica Responsável:
Laura Trindade Amorim
CRF-SP nº 83.163

Registrado e Importado por:
Upjohn Brasil Importadora e Distribuidora de Medicamentos Ltda.
Av. Nações Unidas nº 12901, Edifício CENU 10° andar
Torre Norte – Brooklin Paulista
CEP 04578-910 – São Paulo – SP
CNPJ: 36.674.526/0001-02

Fabricado e Embalado por:
Pfizer Italia S.R.L.
Ascoli Piceno – Itália

Upjohn, uma empresa do grupo Viatris.

Venda sob prescrição médica.