Bula do Amissulprida

Este medicamento é destinado ao tratamento de determinados distúrbios psíquicos e do comportamento conforme descrito abaixo:

• Indicações principais: estados deficitários, incluindo distimia.
• Indicações secundárias: estados produtivos.

A distimia é um distúrbio caracterizado por humor deprimido crônico associado com fadiga, baixa autoestima, concentração pobre ou dificuldade na tomada de decisões, sentimento de desesperança e alterações do apetite e do sono.

Amissulprida está contraindicado para:

• Pacientes com hipersensibilidade à amissulprida ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Associação com os seguintes medicamentos que podem induzir torsades de pointes: antiarrítmicos classe Ia (quinidina, disopiramida), antiarrítmicos classe III (amiodarona, sotalol), outros medicamentos tais como bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina e esparfloxacino.
• Associação com levodopa.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com tumores dependentes da prolactina, como prolactinoma da hipófise e câncer de mama.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com feocromocitoma

Este medicamento é contraindicado na população pediátrica até a puberdade.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez e a lactação.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Os comprimidos devem ser tomados com líquido, por via oral.

Amissulprida 50 mg

1 comprimido ao dia, no café da manhã, ou a critério médico. Amissulprida 50 mg encontra-se particularmente adaptado ao tratamento de estados deficitários e estados de inibição.

Amissulprida 200 mg

A posologia deve ser ajustada pelo médico segundo o caso clínico e o estado do paciente. Amissulprida 200 mg é particularmente adaptado ao tratamento dos estados produtivos. Nas síndromes psicóticas produtivas, o esquema terapêutico preconizado é de 600 a 1200 mg (3 a 6 comprimidos) ao dia.

Não há estudos dos efeitos de Amissulprida administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

Como este medicamento é eliminado pela via renal, a dose deve ser reduzida à metade em pacientes com depuração da creatinina (CR_CL) entre 30-60 mL/min, e para um terço em pacientes com CR_CL entre 10-30 mL/min. Como não há dados em pacientes com insuficiência renal severa (CR_CL < 10 mL/min), é recomendado ao médico um acompanhamento rigoroso destes pacientes.

Crianças

A segurança e eficácia de amissulprida da puberdade aos 18 anos não foram estabelecidas: existem dados limitados do uso de amissulprida em adolescentes com esquizofrenia. Portanto, o uso de amissulprida da puberdade aos 18 anos não é recomendado. Em crianças até a puberdade, a amissulprida é contraindicada.

A seguinte classificação de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

• Reação muito comum (≥10%).
• Reação comum (≥ 1 e < 10%).
• Reação incomum (≥ 0,1 e < 1%).
• Reação rara (≥ 0,01 e < 0,1%). Reação muito rara (< 0,01%).
• Frequência não conhecida: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito Comuns: podem ocorrer sintomas extrapiramidais, tais como: tremores, rigidez, hipocinesia, hipersalivação, acatisia, discinesia. Estes sintomas são geralmente leves em doses ótimas e parcialmente reversíveis sem descontinuação da amissulprida e com a administração de antiparkinsonianos. A incidência de sintomas extrapiramidais é dose dependente, permanecendo muito baixa em pacientes com sintomas predominantemente negativos com doses de 50 a 300 mg/dia.
• Comuns: sonolência; pode ocorrer distonia aguda (torcicolo espasmódico, crises óculo-giratórias, trismo). Esses sintomas são reversíveis sem a descontinuação da amissulprida e com a administração de um agente antiparkinsoniano.
• Incomuns: convulsões; podem ocorrer discinesias tardias caracterizadas por movimentos rítmicos involuntários primariamente da língua ou da face, geralmente após tratamentos prolongados (nestes casos, os antiparkinsonianos são ineficazes, podendo provocar um agravamento do quadro).
• Raras: Síndrome de Neuroléptica Maligna, que é uma complicação potencialmente fatal
• Desconhecida: síndrome das pernas inquietas com ou sem contexto de acatisia.

Distúrbios psiquiátricos

• Comuns: insônia, ansiedade, agitação, disfunção orgástica.
• Incomum: confusão

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: constipação, náusea, vômito, boca seca.

Distúrbios hepatobiliares

• Incomum: lesão hepatocelular.

Distúrbios endócrinos

• Comum: Amissulprida causa um aumento nos níveis plasmáticos de prolactina. Essa reação é reversível após a descontinuação do tratamento com Amissulprida e pode resultar em galactorreia, amenorreia, ginecomastia, dor nas glândulas mamárias e disfunção erétil.
• Rara: Tumores hipofisários benignos como prolactinoma.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Incomuns: hiperglicemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
• Raras: hiponatremia, síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético (SIADH).

Distúrbios cardíacos

• Incomum: bradicardia.
• Raras: Prolongamento do intervalo QT, arritmias ventriculares como Torsades de Pointes, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou parada cardíaca, morte súbita.

Distúrbios vasculares

• Comum: hipotensão.
• Incomum: elevação da pressão sanguínea.
• Rara: tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar, algumas vezes fatal, e trombose venosa profunda.

Outras

• Comum: ganho de peso.
• Incomum: elevação das enzimas hepáticas, principalmente as transaminases.

Distúrbios do sistema imunológico

• Incomum: reações alérgicas.

Distúrbios da visão

• Comum: visão embaçada.

Distúrbios de sangue e sistema linfático

• Incomum: leucopenia e neutropenia.
• Rara: agranulocitose.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Raras: angioedema, urticária.
• Desconhecida: reação de fotossensibilidade.

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conjuntivos

• Incomum: osteopenia, osteoporose.

Gravidez e condições no puerpério e perinatais

• Frequência não conhecida: síndrome de abstinência neonatal.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

• Incomum: congestão nasal, pneumonia aspirativa (principalmente em associação com outros antipsicótiocs e depressores do Sistema Nervoso Central).

Distúrbios renais e urinários

• Incomum: retenção urinária.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Foi reportada exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos do fármaco. Isto inclui sonolência, sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais e coma.

Consequências fatais foram reportadas principalmente em associação com outros psicotrópicos.

Nos casos de superdosagem aguda, deve ser considerada a possibilidade de ingestão de outros medicamentos antipsicóticos.

Como amissulprida é pouco dialisável, a hemodiálise não é uma conduta aceita para eliminar o medicamento.

Não existe um antídoto específico para a amissulprida. Deve ser instituído suporte adequado e monitorização, com controle dos sinais vitais, monitorização cardíaca contínua (risco de prolongamento do intervalo QT) até o restabelecimento do paciente.

Devem ser administrados agentes anticolinérgicos, na ocorrência de sintomas extrapiramidais severos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Associações contraindicadas

Medicamentos que podem induzir torsades de pointes:

• Antiarrítimicos Classe Ia como quinidina e disopiramida;
• Antiarrítimicos Classe III como amiodarona e sotalol;
• Outros medicamentos como: bepridil, cisaprida, sultoprida, tioridazina, metadona, eritromicina IV, vincamina IV, halofantrina, pentamidina e esparfloxacino.

Levodopa

Antagonismo recíproco dos efeitos entre levodopa e neurolépticos. A inclusão da contraindicação do uso concomitante de levodopa com amissulprida é apenas com base na ação farmacológica de ambos compostos: ambas atuam sobre os receptores da dopamina; consequentemente, o antagonismo recíproco de ambos compostos pode levar a uma ineficácia potencial de ambas as drogas.

Associações não recomendadas

A amissulprida pode potencializar os efeitos depressores do álcool no sistema nervoso central.

Medicamentos que aumentam o risco de torsades de pointes ou podem prolongar o intervalo QT

• Medicamentos que induzem a bradicardia como betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio (diltiazem, verapamil), clonidina, guanfacina e digitálicos;
• Medicamentos que induzem hipocalemia: diuréticos hipocalêmicos, laxativos estimulantes, anfotericina B IV, glicocorticoides, tetracosactida. A hipocalemia deve ser corrigida;
• Neurolépticos como pimozida, haloperidol, antidepressivo imipramina e lítio.

Associações que devem ser levadas em consideração

• Depressores do sistema nervoso central incluindo narcóticos, analgésicos, sedativos H1 anti-histamínicos, barbitúricos, benzodiazepínicos, outros ansiolíticos, clonidina e derivados;
• Medicamentos anti-hipertensivos e outros hipotensores.
• A coadministração de amissulprida e clozapina pode levar a um aumento nos níveis plasmáticos de amissulprida.

Hiperglicemia foi reportada em pacientes tratados com alguns medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo amissulprida. Portanto, pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes e que iniciaram tratamento com amissulprida, devem ter suas taxas de glicemia monitoradas de forma adequada.

A amissulprida pode reduzir o limiar de convulsão. Portanto, os pacientes com histórico de epilepsia devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com a amissulprida.

Sintomas de abstinência foram descritos após interrupção abrupta da administração de medicamentos antipsicóticos em altas doses. O aparecimento de distúrbios do movimento involuntário (como acatisia, distonia e discinesia) foi reportado com o uso de amissulprida. Portanto, é recomendada a retirada gradual da amissulprida.

Foram reportadas leucopenia, neutropenia e agranulocitose com medicamentos antipsicóticos, incluindo Amissulprida. Infecções inexplicáveis ou febre podem ser evidências de discrasias sanguíneas e requerem investigação hematológica imediata.

Gravidez

Estudos em animais não indicaram efeitos danosos diretos ou indiretos relacionados à teratogenicidade e embriofetotoxicidade. Estudos em animais são insuficientes em relação aos transtornos do desenvolvimento neurológico em filhotes.

A amissulprida atravessa a placenta.

Estão disponíveis dados clínicos muito limitados sobre a exposição à amissulprida na gravidez. Portanto, a segurança da amissulprida durante a gestação em humanos não foi estabelecida. O uso de amissulprida não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes, a menos que os benefícios justifiquem os riscos potenciais.

Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos, incluindo Amissulprida, durante o terceiro trimestre da gravidez correm o risco de apresentar reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência que podem variar em severidade e duração após o parto. Existem relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou distúrbios de alimentação. Consequentemente, os recém nascidos devem ser monitorados cuidadosamente.

Fertilidade

Foi observada uma diminuição na fertilidade ligada aos efeitos farmacológicos do fármaco (efeito mediado pela prolactina) nos animais tratados.

Lactação

A amissulprida foi encontrada no leite materno de mulheres tratadas. A amamentação é contraindicada.

Populações Especiais

Pacientes com insuficiência renal

Em virtude da eliminação renal do produto, a dose de amissulprida deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal ou o tratamento intermitente deve ser considerado.

Pacientes idosos

A administração de Amissulprida, assim como com outros neurolépticos, deve ser feita com cautela, devido ao potencial risco de hipotensão arterial e sedação. No caso de pacientes idosos com demência, vide Quais cuidados devo ter ao usar o Amissulprida?.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Mesmo quando utilizado da maneira recomendada, a amissulprida pode causar sonolência e visão embaçada e, desta forma, a habilidade para dirigir veículos ou operar máquinas pode ser prejudicada.

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Advertências do Amissulprida

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Assim como com outros neurolépticos, pode ocorrer Síndrome Neuroléptica Maligna, uma complicação potencialmente fatal, caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonômica e elevação da CPK (creatina fosfoquinase).

Em casos de hipertermia, particularmente com doses diárias altas, todos os medicamentos antipsicóticos, incluindo a amissulprida, devem ser descontinuados.

Similarmente a outros agentes antidopaminérgicos, deve-se ter cautela ao prescrever amissulprida em pacientes com doença de Parkinson, uma vez que pode ocorrer um agravamento da doença. A amissulprida deverá ser usada somente se o tratamento com neuroléptico não puder ser evitado.

Prolongamento do intervalo QT

A amissulprida induz o prolongamento do intervalo QT de maneira dose-dependente. Esse efeito é conhecido por potencializar o risco de arritmias ventriculares graves como torsades de pointes.

Antes de qualquer administração, e se possível de acordo com o estado clínico do paciente, é recomendável monitorar os fatores que podem favorecer a ocorrência de arritmias cardíacas tais como:

• Bradicardia menor que 55 bpm;
• Desequilíbrio eletrolítico, em particular hipocalemia;
• Prolongamento congênito do intervalo QT;
• Utilização de medicamentos que podem causar bradicardia pronunciada (< 55 bpm), hipocalemia, diminuição da condução intracardíaca ou prolongamento do intervalo QT.

Acidente vascular cerebral

Em estudos clínicos randomizados versus placebo, realizados em uma população de pacientes idosos com demência e tratados com certos fármacos antipsicóticos atípicos, foi observado um aumento de três vezes no risco da ocorrência de eventos cerebrovasculares. O mecanismo pelo qual ocorre este aumento não é conhecido. Um aumento do risco com outros fármacos antipsicóticos ou com outra população de pacientes não pode ser excluído. A amissulprida deve ser usada com cautela em pacientes com fatores de risco para acidentes vasculares cerebrais.

Pacientes idosos com demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência, tratados com medicamentos antipsicóticos, estão sob risco de óbito aumentado. A análise de 17 estudos placebo-controlados (duração modal de 10 semanas), majoritariamente em pacientes utilizando medicamentos antipsicóticos atípicos, revelou um risco de óbito entre 1,6 a 1,7 vezes maior em pacientes tratados com o medicamento do que em pacientes tratados com placebo. Durante o curso de um típico ensaio controlado por 10 semanas, a taxa de óbito em pacientes tratados com o medicamento foi de aproximadamente 4,5%, comparado com a taxa de aproximadamente 2,6% no grupo recebendo placebo. Embora os casos de óbito em ensaios clínicos com antipsicóticos atípicos sejam variados, a maioria dos óbitos parece ter ocorrido por problemas de natureza cardiovascular (exemplo: insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (exemplo: pneumonia).

Estudos observacionais sugerem que, similarmente aos medicamentos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. Não está claro o quanto este achado de mortalidade aumentada pode ser atribuído ao medicamento antipsicótico ao invés de a algumas características dos pacientes.

Tromboembolismo venoso

Casos de tromboembolismo venoso, algumas vezes fatais, foram reportados com medicamentos antipsicóticos. Portanto, Amissulprida deve ser utilizado com cautela em pacientes com fatores de riscos para tromboembolismo.

Câncer de mama

A amissulprida pode aumentar os níveis de prolactina. Portanto, ela deve ser usada com cautela e os pacientes com histórico ou histórico familiar de câncer de mama devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com amissulprida.

Tumor benigno de hipófise

A amissulprida pode aumentar os níveis de prolactina. Casos de tumores hipofisários benignos como prolactinoma foram observados durante a terapia com amissulprida.Em caso de níveis muito elevados de prolactina ou sinais clínicos de tumor de hipófise (como alterações no campo visual e dor de cabeça), um exame de imagem da hipófise deve ser realizado. Se o diagnóstico de tumor de hipófise for confirmado, o tratamento com amissulprida deve ser interrompido.

Resultados de Eficácia

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A amissulprida e a amineptina oral apresentaram eficácia semelhante no tratamento de pacientes com distimia primária (DSM-III-R) e índices menores de 21 na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) e ambos os tratamentos foram superiores ao placebo (Boyer et al, 1999a). Os pacientes incluídos receberam um tratamento de 3 meses de amissulprida 50 miligramas (mg)/dia (n = 101), amineptina 200 mg/dia (n = 107) ou placebo (n = 105). As taxas de respostas (“melhorada” ou “muito melhorada”) na Escala de Impressão Clínica Global (CGI) foram 63%, 64% e 33% para amissulprida, amineptina e placebo, respectivamente (p <0,0001, tanto para o medicamento quanto para o placebo). As reduções a partir do período basal nos índices de MADRS foram -8,6 para amissulprida, -8,2 para amineptina e -3,8 para placebo (p < 0,0001, tanto para o medicamento quanto para placebo). Pelo menos um evento adverso foi relatado por 55% no grupo recebendo amissulprida, 62% no grupo recebendo amineptina e 44% nos grupos de controle. Os pacientes tratados com amissulprida e placebo apresentaram perfis de segurança semelhantes, exceto para os eventos adversos endócrinos, mais frequentes com amissulprida (galactorreia e distúrbios menstruais, 8 de 73 mulheres). Trinta e cinco pacientes deixaram o estudo devido à falta de eficácia (amissulprida-5, amineptina-9, placebo-11) ou eventos adversos (amissulprida-3, amineptina-6 e placebo-1).

Em estudo randomizado, duplo-cego e controlado comparando amissulprida e haloperidol em 199 pacientes com esquizofrenia, um maior número de indivíduos abandonou precocemente o estudo no grupo do haloperidol em comparação ao grupo da amissulprida (44% vs 26%, p<0,001), por uma maior taxa de eventos adversos. A amissulprida se mostrou tão eficaz quanto o haloperidol em reduzir o score total na escala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) (–27,3 vs –21,9) (teste de não-inferioridade; P < 0,001). Na escala PANSS (Positive and Negative subscales of the Positive and Negative Syndrome Scale) a amissulprida se mostrou similar ao haloperidol em melhorar os sintomas positivos e superior em relação ao sintomas negativos (–10,5 vs –7,2; P = 0,01). O percentual de respondedores (“melhor ou muito melhor”) na escala Escala de Impressão Clínica Global (CGI) foi significativamente maior no grupo da amissulprida (71% vs 47%; P < 0,001). Carrière P et al. 2000. (71% vs 47%; P < 0,001).

Referências Bibliográficas:

1-Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, et al: Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiology 1999; 39:25-32.
2- Carrière P. Bonhome T. Lempèrère T. Amilsupride has a superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry 2000 ; 15 : 321-9

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

A amissulprida é um neuroléptico pertencente à classe das benzamidas substituídas e que se caracteriza por sua rapidez de ação e por seu perfil terapêutico bipolar, com atividade sobre sintomas tanto positivos quanto negativos. No homem, a amissulprida liga-se seletivamente e com elevada afinidade aos receptores dopaminérgicos subtipos D2 e D3, sendo desprovida de afinidade para os receptores subtipos D1, D4 e D5. Em estudos com animais, em doses elevadas, a amissulprida bloqueia os receptores de dopamina localizado nas estruturas límbicas, de preferência àquelas do corpo estriado.

Ao contrário de neurolépticos clássicos e atípicos, a amissulprida não tem afinidade por receptores de serotonina, a- adrenérgicos, H1 da histamina e colinérgicos. Além disso, a amissulprida não se liga a sítios a.

Em animais, nas doses recomendadas para o tratamento da distimia, a amissulprida bloqueia preferencialmente os receptores pré-sinápticos D2 e D3, induzindo a liberação de dopamina e produzindo uma intensificação da transmissão dopaminérgica, a qual é responsável por sua ação desinibitória e atividade do tipo antidepressiva. Este perfil farmacológico explica a eficácia clínica de Amissulprida contra ambos os sintomas negativos e positivos da esquizofrenia.

Propriedades Farmacocinéticas

No homem, a amissulprida apresenta dois picos de absorção, sendo o primeiro atingido rapidamente (1 hora após a ingestão) e o segundo entre 3 a 4 horas após a administração. As concentrações plasmáticas correspondentes são de 39 ± 3 e 54 ± 4 ng/mL após uma dose de 50 mg. O volume de distribuição é de 5,8 L/kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (16%), não havendo suspeita de interações medicamentosas. A biodisponibilidade absoluta é de 48%. A amissulprida é fracamente metabolizada, tendo sido identificados dois metabólitos inativos que correspondem a aproximadamente 4% da dose. A amissulprida não se acumula e sua farmacocinética permanece inalterada após a administração de doses repetidas.

A meia-vida de eliminação é de cerca de 12 horas após administração oral. A amissulprida é eliminada na urina sob forma inalterada e a depuração renal é da ordem de 330 mL/min. Alimentos não interferem no perfil farmacocinético da amissulprida. A amissulprida é muito pouco dialisável. Uma vez que a amissulprida é fracamente metabolizada, não deve ser necessária a redução da dose na presença de insuficiência hepática. Em pacientes com idade superior a 65 anos, as alterações na farmacocinética da amissulprida são secundárias (AUC + 10%) e devem-se provavelmente a uma modificação da função renal.

• Bula do Profissional do Medicamento Socian^®.

Fadiga, Psicose