Bula do BeneFix

BeneFix^® (alfanonacogue) está indicado para o controle e prevenção de episódios hemorrágicos e para prevenção de atividades rotineiras e cirúrgicas de pacientes com hemofilia B (deficiência congênita [adquirida antes do nascimento] de fator IX ou doença de Christmas), incluindo controle e prevenção de sangramento em procedimentos cirúrgicos.

BeneFix^® contém alfanonacogue, que é o fator IX de coagulação recombinante (isto é, produzido por engenharia genética e isento de plasma humano) antihemorrágico, que participa do processo de coagulação do sangue.

Como a atividade do fator IX está ausente ou bastante reduzida em pacientes com hemofilia B, pode ser necessário instituir terapia de reposição desse fator para controlar e prevenir sangramentos.

Com a administração de BeneFix^®, os níveis e atividade do fator IX no sangue aumentam, possibilitando a correção temporária do defeito de coagulação e resultando em controle da hemorragia ou sangramento.

BeneFix^® é contraindicado em pacientes com história conhecida de hipersensibilidade (reação alérgica) a qualquer componente da fórmula ou a proteínas de hamster.

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento da hemofilia B.

O tratamento com todos os produtos com fator IX, inclusive o BeneFix^®, requer ajuste de dose individualizado.

A dose e a duração do tratamento com todos os produtos com fator IX dependem da gravidade da deficiência desse fator, da localização e extensão da hemorragia e da condição clínica do paciente.

Para garantir que o nível de atividade pretendido do fator IX seja atingido, aconselha-se um monitoramento detalhado utilizando o teste laboratorial da atividade do fator IX, particularmente em intervenções cirúrgicas.

O número de unidades de fator IX administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), em conformidade com o padrão atual da OMS para produtos com fator IX. Isso significa que uma Unidade Internacional (UI) de atividade do fator IX equivale à quantidade de fator IX em um mL de plasma humano normal.

A farmacocinética deve ser avaliada regularmente em todos os pacientes e a dose deve ser devidamente ajustada.

O texto para o cálculo da dose encontra-se abaixo:

Pacientes > 15 anos

Em pacientes > 15 anos, em média, uma UI de BeneFix^® por quilograma de peso corporal aumentou a atividade de fator IX circulante em 0,8 ± 0,2 (intervalo de 0,4 a 1,4) UI/dL. O método de estimativa da dose é ilustrado no exemplo a seguir.

Se você estima um aumento médio de 0,8 UI/dL de fator IX por UI/kg administrado por peso corporal, então:

*Recíproco da recuperação observada (IU/kg por IU/dL).

Pacientes < 15 anos

Em pacientes <15 anos, em média, uma UI de BeneFix^® por quilograma de peso corporal aumentou a atividade de fator IX circulante em 0,7 + 0,3 (intervalo 0,2 a 2,1 UI/dL e mediana de 0,6 UI/dL por UI/kg). O método de estimativa da dose é ilustrado no exemplo a seguir.

Se você estima um aumento médio de 0,7 UI/dL de fator IX por UI/kg administrado por peso corporal, então:

*Recíproco da recuperação observada (IU/kg por IU/dL).

Posologia para Episódios de Sangramento e Cirurgia

No caso dos eventos hemorrágicos mencionados na tabela a seguir, a atividade do fator IX não deve ficar abaixo do nível de atividade plasmática fornecido (em % do valor normal ou em UI/dL) no período correspondente.

Tabela 1: Guia de dose para o controle e prevenção de episódios de sangramento e cirurgia

Tipo de Hemorragia	Atividade do Fator IX Circulante Necessário (em % ou UI/dL)	Intervalo Posológico (horas)	Duração do Tratamento (dias)
Menor Hemartroses (sangramentos articulares) não-complicadas, músculo superficial ou tecido mole	20-30	12-24	1-2
Moderada Intramuscular ou em tecido mole com dissecção, membranas mucosas, extrações de dente ou hematúria (sangramento urinário)	25-50	12-24	Tratar até cessar a hemorragia e começar a cicatrização; cerca de 2 a 7 dias
Maior Faringe, retrofaringe, retroperitônio, sistema nervoso central, cirurgia	50-100	12-24	7-10

Adaptado de: Roberts and Eberst.

Posologia para Tratamento Profilático

Em um estudo clínico de profilaxia secundária de rotina, a dose média para pacientes adultos previamente tratados foi de 40 UI/kg (intervalo de 13 a 78 UI/kg) em intervalos de 3 ou 4 dias. Em pacientes mais jovens, pode ser necessário utilizar intervalos posológicos mais curtos ou doses mais altas.

População idosa

Os estudos clínicos do BeneFix^® não incluíram números suficientes de indivíduos acima de 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Assim como com todos os pacientes recebendo o BeneFix^®, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser individualizada.

Reconstituição

Lave sempre as mãos antes de realizar os seguintes procedimentos. Uma técnica asséptica (ou seja, limpa e livre de germes) deve ser utilizada durante todo o procedimento de reconstituição. Todos os componentes utilizados na reconstituição e administração deste medicamento devem ser utilizados o mais rapidamente possível após a abertura de seus recipientes esterilizados para minimizar a exposição desnecessária à atmosfera.

BeneFix^® é administrado por infusão intravenosa (IV) após reconstituição com o diluente fornecido (cloreto de sódio 0,234%) na seringa preenchida.

1. Permita que o frasco-ampola de BeneFix^® liofilizado e a seringa preenchida de diluente atinjam a temperatura ambiente.
2. Remova a tampa plástica tipo flip-top do frasco-ampola de BeneFix^® para expor a porção central da tampa de borracha.
   
3. Limpe a parte superior do frasco com o lenço umedecido com álcool fornecido, ou utilize outra solução antiséptica e deixe secar. Após a limpeza, não toque na tampa de borracha com a mão nem permita que ela toque em qualquer superfície.
4. Retire a tampa da embalagem plástica transparente do adaptador do frasco. Não remova o adaptador da embalagem.
5. Coloque o frasco numa superfície plana. Enquanto segura a embalagem com o adaptador, posicione o adaptador do frasco-ampola sobre o frasco-ampola. Pressione firmemente a embalagem até que o adaptador se encaixe na parte superior do frasco, com o grampo do adaptador penetrando na tampa de borracha do frasco. Deixe a embalagem do adaptador no lugar.
   
6. Segure a haste do êmbolo como mostrado na figura. Evite o contato com o cabo da haste do êmbolo. Conecte a extremidade rosqueada da haste do êmbolo ao êmbolo da seringa de diluente, empurrando e girando firmemente.
   
7. Remova a tampa de plástico inviolável da ponta da seringa preenchida de diluente, dobrando a tampa para cima e para baixo para quebrar a perfuração. Não toque no interior da tampa ou na ponta da seringa. Coloque a tampa do seu lado em uma superfície limpa em um local onde seria menos provável de se tornar ambientalmente contaminado.
   
8. Remova a embalagem para distanciá-la do adaptador e a descarte.
   
9. Coloque o frasco numa superfície plana. Conecte a seringa preenchida de diluente ao adaptador do frasco, inserindo a ponta na abertura do adaptador enquanto pressiona e gira firmemente a seringa no sentido horário até que a conexão esteja segura.
   
10. Lentamente pressione a haste do êmbolo para injetar todo o diluente no frasco de BeneFix^®.
    
11. Sem retirar a seringa, gire suavemente o conteúdo do frasco até o pó estar dissolvido.
12. Inspecione a solução final antes da administração para assegurar que não há partículas. A solução deve aparecer límpida e incolor.
    Nota: Se você usar mais de um frasco de BeneFix^® por perfusão, reconstituir cada frasco seguindo as instruções anteriores.
13. Assegure que a haste do êmbolo da seringa ainda esteja totalmente pressionada e inverta o frasco. Tire lentamente a solução para a seringa.
    Nota: Se você preparou mais de um frasco de BeneFix^®, retire a seringa preenchida de diluente do adaptador do frasco, deixando o adaptador do frasco ligado ao frasco. Rapidamente anexe uma seringa com bico luer-lock grande e aspire de volta o conteúdo reconstituído segundo as instruções acima. Repita este procedimento com cada frasco por vez. Não desconecte as seringas preenchidas de diluente ou seringa com bico luer-lock grande até que esteja pronto para conectar a seringa com bico luer-lock grande ao próximo adaptador do frasco.
    
14. Retire a seringa do adaptador do frasco, puxando e girando-a no sentido anti-horário. Descarte o frasco com o adaptador conectado.
    Nota: Se a solução não for utilizada de imediato, a tampa da seringa deve ser cuidadosamente recolocada. Não toque na ponta da seringa ou na parte interna da tampa.

Manipulação

Reconstitua o pó liofilizado de BeneFix^® para injeção com o diluente fornecido (cloreto de sódio 0,234%) na seringa preenchida. Uma vez que o diluente foi injetado no frasco, gire gentilmente o frasco até dissolver completamente o pó. Após a reconstituição, a solução é aspirada de volta para a seringa e aplicada via infusão. A solução deve ser límpida e incolor.

A solução deve ser descartada se houver partículas visíveis ou descoloração. O produto não contém conservante e a solução reconstituída deve ser utilizada dentro de 3 horas após a reconstituição.

A solução reconstituída pode ser armazenada em temperatura ambiente até a administração e deve ser administrada em até 3 horas após a reconstituição.

Administração

BeneFix^® é administrado por via intravenosa após a reconstituição do pó liofilizado para solução injetável com o diluente fornecido. A administração do produto deve durar vários minutos. A velocidade de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente.

1. Conectar a seringa à extremidade do bico luer do equipo de infusão fornecido.
2. Aplicar um torniquete e preparar o local da injeção limpando bem a pele com o lenço umedecido com álcool fornecido no kit.
   
3. Realizar punção venosa. Inserir a agulha do equipo de infusão na veia e retirar o torniquete. O produto BeneFix^® reconstituído deve ser administrado por via intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente.
   

BeneFix^® reconstituído não deve ser administrado por equipo de infusão ou recipiente com outros medicamentos.

Após a conclusão do tratamento com BeneFix^®, remova o conjunto de infusão e descarte. Dispor de toda a solução não utilizada, frasco(s) vazio(s), as agulhas e seringas usadas em um recipiente adequado para descarte de resíduos que possam ferir outros se não manipulados e descartados devidamente.

A segurança e eficácia da administração por infusão contínua não foram estabelecidas.

BeneFix^® deve ser administrado utilizando o conjunto fornecido no kit, o diluente na seringa preenchida fornecida ou uma seringa de plástico descartável, única e estéril. Além disso, a solução deve ser retirada do frasco utilizando o adaptador de frasco.

Após a reconstituição, o produto deve ser utilizado em um prazo máximo de 3 horas. A solução reconstituída pode ser armazenada em temperatura ambiente até a administração.

Nota: É importante limitar a quantidade de sangue que retorna ao equipo de infusão. Não deve entrar sangue na seringa. Se ocorrer aglutinação de eritrócitos (células vermelhas) no equipo ou na seringa, desprezar todo o material (equipo, seringa e solução de BeneFix^®) e reiniciar a administração com uma nova embalagem.

Se alguma reação suspeita de hipersensibilidade for percebida e parecer estar relacionada à administração do BeneFix^®, a taxa de infusão deve ser diminuída ou a infusão deve ser interrompida.

Não há estudos dos efeitos de BeneFix^® administrado por vias não recomendadas. Portanto, para segurança e eficácia desta apresentação, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso haja o esquecimento da utilização no horário estabelecido, BeneFix^® pode ser administrado fora do intervalo estabelecido. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve-se desconsiderar a dose esquecida e administrar apenas a próxima dose. Neste caso, o paciente não deve receber dose duplicada. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fique atento aos sinais e sintomas iniciais das reações de hipersensibilidade (reação alérgica), incluindo urticária (alergia da pele), urticária generalizada, calafrios (arrepios), rubor (vermelhidão), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), sensação de aperto no peito, laringoespasmo (inchaço da glote frequente em reações alérgicas), broncoespasmo (chiado no peito), dispneia (falta de ar), chiados, desmaio, hipotensão (pressão baixa), taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), visão turva e anafilaxia (reação alérgica grave).

Se ocorrerem reações alérgicas ou anafiláticas (reação alérgica grave), interrompa a administração de BeneFix^® e entre em contato com o seu médico imediatamente e/ou procure atendimento de emergência imediato, dependendo do tipo e gravidade da reação.

Foi relatada síndrome nefrótica (falha das células do rim em reter moléculas como a proteína) após a indução de tolerância imunológica (processo pelo qual as células de defesa não atacam um corpo estranho) com produtos com fator IX em pacientes com hemofilia B com inibidores do fator IX e história de reações alérgicas ao fator IX. A segurança e a eficácia do uso de BeneFix^® para indução de tolerância imunológica ainda não foram estabelecidas.

No caso de reações alérgicas graves medidas hemostáticas (medidas para deter o sangramento) alternativas devem ser consideradas.

Há risco potencial de trombose (entupimento de uma veia) e coagulação intravascular. Em virtude do possível risco de complicações tromboembólicas (formações de coágulos), deve-se ter cuidado ao administrar este produto a pacientes com doença hepática (do fígado), pacientes no pós-operatório, neonatos ou pacientes com risco de fenômeno tromboembólico ou coagulação intravascular disseminada. Em cada um desses casos, o benefício do tratamento com BeneFix^® deve ser avaliado em relação ao risco dessas complicações.

Os pacientes que apresentarem reações alérgicas devem ser avaliados quanto à presença de inibidor (anticorpo neutralizador de atividade) pois os pacientes com inibidores do fator IX podem correr maior risco de anafilaxia com uma exposição futura ao fator IX.

Informações preliminares sugerem que pode existir uma relação entre a presença de mutações importantes no gene do fator IX (destruição ou perda de parte dos genes) e risco aumentado de formação de inibidor e de reações de hipersensibilidade aguda. Desta forma, os pacientes que sabidamente apresentam mutações com deleção de parte do gene do fator IX devem ser observados atentamente quanto a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda, particularmente durante as fases iniciais da primeira exposição ao produto.

Como existe a possibilidade de reações alérgicas com os concentrados de fator IX, as administrações iniciais (aproximadamente 10-20) de fator IX devem ser realizadas sob supervisão médica em locais que dispõem de recursos médicos adequados para tratamento de reações alérgicas.

A segurança e eficácia da administração de BeneFix^® por infusão contínua não foram estabelecidas. Houve relatos pós-comercialização de eventos trombóticos (obstruções de algum tipo de veia ou artéria), incluindo síndrome de veia cava superior com risco de morte em recém-nascidos criticamente doentes, ao receber infusão contínua de BeneFix^® através de um cateter venoso central.

Gravidez

Estudos de reprodução e lactação em animais não foram conduzidos com o BeneFix^®. Não existe experiência suficiente com o uso dos produtos com fator IX em mulheres grávidas. Portanto, o fator IX deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se a indicação for clara.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não existe experiência suficiente com o uso dos produtos com fator IX em mulheres lactantes.

Portanto, o fator IX deve ser administrado a mulheres em fase de amamentação apenas se a indicação for clara.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas

Com base no perfil farmacodinâmico e farmacocinético e nas reações adversas reportadas, o BeneFix^® tem pouca ou nenhuma influência na capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Uso em Crianças

Foram avaliadas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos previamente tratados e previamente não tratados. Para informações posológicas em crianças, veja também o item "Como usar o Benefix? – Posologia para Tratamento Profilático".

Uso em Idosos

Os estudos clínicos de BeneFix^® não incluíram números suficientes de indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos para determinar se eles respondem de modo diferente dos indivíduos mais jovens. Assim como ocorre com qualquer paciente tratado com BeneFix^®, a escolha da dose em pacientes idosos deve ser individualizada.

Compatibilidades, Incompatibilidades

Como não existem estudos de incompatibilidade, BeneFix^® reconstituído não deve ser administrado por cateter venoso ou recipiente com outros medicamentos. Utilize apenas o conjunto de infusão fornecido. Pode ocorrer falha de tratamento como consequência da aderência do fator IX de coagulação humano na superfície interna de certos equipamentos de infusão.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Estão listadas abaixo as reações adversas notificadas em estudos clínicos de pacientes previamente tratados e de pacientes previamente não tratados e identificados na pós-comercialização.

As frequências são baseadas em todos os eventos emergentes de tratamento de casualidade em estudos clínicos agrupados com 287 indivíduos.

• Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça incluindo enxaqueca, dor de cabeça sinusal; tosse incluindo tosse produtiva; vômito; pirexia (febre).
• Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): inibição do fator IX; hipersensibilidade (reação alérgica) incluindo alergia a medicamentos, angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele), broncoespasmo (chiado), respiração ofegante, dispneia (falta de ar) e espasmo da laringe; tontura, disgeusia (alterações no paladar), flebite (inflamação da veia); hipotensão (pressão baixa) incluindo diminuição da pressão arterial; vermelhidão incluindo rubor, sensação de calor, pele quente; náusea; rash (erupção cutânea)incluindo rash macular, papular, maculopapular; urticária; desconforto no peito incluindo dor e aperto no peito; reação no local da infusão incluindo dor no local da injeção, desconforto no local da infusão; dor no local da infusão incluindo irritação no local da infusão, eritema no local da infusão.
• Reação Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): celulite no local da infusão (inflamação do tecido gorduroso sob a pele no local da infusão); sonolência, tremor, deficiência visual incluindo escotoma cintilante e visão turva; taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos) incluindo aumento da frequência cardíaca, taquicardia sinusal; dificuldade respiratória; infarto renal; calafrios.
• Frequência não conhecida (não pode haver uma estimativa a partir dos dados disponíveis): reação anafilática (reação alérgica severa); síndrome da veia cava superior; trombose venosa profunda (formação de um coágulo de sangue em uma veia profunda); trombose (obstrução de uma veia); tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos); resposta terapêutica inadequada; recuperação inadequada do fator IX.

Caso ocorra qualquer reação de hipersensibilidade adversa suspeita que se considere relacionada à administração de BeneFix^®, consulte os itens "Como usar o Benefix?" e "Quais cuidados devo ter ao usar o Benefix?".

Os pacientes com hemofilia B podem desenvolver anticorpos neutralizadores (inibidores).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

BeneFix^® 250 UI, 500 UI ou 1000 UI, pó liofilizado para solução injetável, em embalagens contendo 1 frasco-ampola + 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente + 1 adaptador do frasco-ampola (para reconstituição) + 1 conjunto de infusão + 2 lenços umedecidos com álcool + 1 curativo + 1 gaze.

Via de administração: intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de BeneFix^® contém:

250 UI, 500 UI ou 1000 UI de alfanonacogue.

Excipientes: L-histidina, glicina, sacarose, polissorbato 80 e ácido clorídrico.
Diluente: água para injeção (solução de cloreto de sódio 0,234%).

Não foram relatados sintomas de superdose com os produtos com fator IX de coagulação recombinante.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações de produtos com fator IX de coagulação recombinante com outros medicamentos.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

Interferências com Exames Laboratoriais e Testes Diagnósticos

Foi observada correção temporária de tempo de tromboplastina parcial (TTPa) anormal; nenhum efeito sobre TTPa normal foi observado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Em 4 estudos clínicos de alfanonacogue, um total de 128 indivíduos (56 pacientes previamente tratados, 9 indivíduos participantes apenas no estudo cirúrgico, e 63 pacientes não tratados previamente) receberam mais de 28 milhões de UI administrados durante um período de até 64 meses. Os estudos incluíram 121 indivíduos HIV-negativos e 7 indivíduos HIV-positivos.

Cinquenta e seis pacientes previamente tratados receberam aproximadamente 20,9 milhões de UI de alfanonacogue em dois estudos clínicos. O número médio de dias de exposição foi 83,5. Estes pacientes previamente tratados foram tratados sob demanda ou profilaticamente durante episódios hemorrágicos e foram acompanhados durante um intervalo médio de 24 meses (intervalo de 1 a 29 meses, média de 23,4 ± 5,34 meses).

Cinquenta e cinco destes pacientes previamente tratados receberam uma média de 42,8 UI/kg (variação de 6,5 a 224,6 UI/kg, média de 46,6 ± 23,5 UI/kg) por infusão; para os episódios hemorrágicos. Todos os indivíduos foram avaliados quanto à eficácia. Um indivíduo interrompeu o estudo após um mês de tratamento devido a episódios de sangramento difíceis de controlar; ele não tinha um inibidor detectável. A dose desse indivíduo não tinha sido adequadamente titulada. Os outros 55 indivíduos restantes foram tratados com sucesso. Episódios hemorrágicos (sem relatos quanto a sua gravidade) como hemartroses, sangramento em partes moles e músculo foram tratados com sucesso.

Oitenta e oito por cento das infusões totais administradas para episódios de sangramento foram classificadas como geradoras de uma resposta "excelente" ou "boa". Oitenta e um por cento de todos os episódios de sangramento foram tratados com uma única infusão de alfanonacogue. Um indivíduo desenvolveu um inibidor transitório de baixa titulação (titulação máxima de 1,5 BU). Este indivíduo já havia recebido produtos derivados do plasma sem um histórico de desenvolvimento de inibidores. Ele foi capaz de continuar o tratamento com alfanonacogue sem aumento do inibidor ou anafilaxia, no entanto, foi necessário o aumento da frequência de administração de alfanonacogue; posteriormente, o inibidor do fator IX do indivíduo e seu efeito sobre a meia-vida de alfanonacogue foram resolvidos. Quarenta e um pacientes tiveram medidas de fibrinopeptídeo A e fragmento de protrombina 1 + 2 antes da infusão, 4 a 8 horas e 24 horas após a infusão. Vinte e nove dos indivíduos tiveram elevações em fibrinopeptídeo A com um valor máximo de 35,3 nmol/L (22 dos 29 indivíduos tiveram valores basais elevados). Dez dos indivíduos tinham fragmentos de protrombina 1 + 2 elevados com um valor máximo de 1,82 nmol/L (3 dos 10 indivíduos tiveram valores basais elevados).

Um total de 20 pacientes previamente tratados receberam alfanonacogue para profilaxia secundária (administração regular de terapia de reposição de fator IX para prevenir hemorragias em pacientes que já demonstraram evidência clínica de artropatia hemofílica ou doença articular) com alguma periodicidade; durante o estudo a média foi de 2,0 infusões por semana. Foi administrado alfanonacogue em 19 pacientes para profilaxia secundária de rotina (pelo menos duas vezes por semana) para um total de 345 pacientes-meses com um período médio de acompanhamento de 24 meses por indivíduo. A dose média utilizada por estes 19 indivíduos foi de 40,3 UI/kg, variando de 13 a 78 UI/kg. Um indivíduo adicional foi tratado semanalmente, utilizando uma dose média de 33,3 UI/kg, durante um período de 21 meses. Noventa e três por cento das respostas foram classificadas como "excelente" ou "eficaz". Estes 20 pacientes previamente tratados receberam um total de 2.985 infusões de alfanonacogue para profilaxia de rotina. Sete destes pacientes previamente tratados experimentaram um total de 26 episódios de sangramento espontâneos dentro de 48 horas após a infusão.

O controle de hemostasia foi avaliado no contexto cirúrgico. Trinta e seis procedimentos cirúrgicos foram realizados em 28 pacientes. Treze procedimentos cirúrgicos de pequeno porte foram realizados em 12 indivíduos, incluindo sete procedimentos odontológicos, uma biópsia da pele, uma remoção do cisto, uma vasectomia, uma remoção de nevus, e 2 remoções de unha encravada do pé. Vinte e três procedimentos cirúrgicos maiores foram realizados em 19 indivíduos, incluindo um transplante de fígado, uma esplenectomia, 3 herniorrafias inguinais, 11 procedimentos ortopédicos, um desbridamento em panturrilha e 6 extrações dentárias complicadas.

Vinte e três indivíduos foram submetidos a 27 procedimentos cirúrgicos com um regime de reposição de pulso. A dose média perioperatória (pré e intra-operatória) para esses procedimentos foi de 85 ± 32,8 UI/kg (variação de 25 a 154,9 UI/kg). A dose média total pós-operatória (hospitalar e ambulatorial) foi de 63,1 ± 22,0 UI/kg (variação de 28,6 a 129,0).

A cobertura total de alfanonacogue durante o período cirúrgico para os principais procedimentos variou de 4.230 a 385.800 UI. A dose no pré-operatório para os procedimentos principais variou de 75 a 155 UI/kg. Nove dos principais procedimentos cirúrgicos foram realizados em 8 indivíduos usando um regime de infusão contínua.

Após doses em bolus no pré-operatório (94,1 a 144,5 UI/kg), infusão contínua de alfanonacogue foi administrada a uma taxa média de 6,7 UI/kg/hr (variação das taxas médias: 4,3 a 8,6 UI/kg/hr, média de 6,4 ± 1,5 UI/kg/hr) para uma duração média de 5 dias (intervalo de 1 a 11 dias, média de 4,9 ± 3,1). Seis dos oito indivíduos que receberam infusão contínua de alfanonacogue para cirurgias de grande porte foram transferidos para os regimes de pulso intermitente na dose média de 56,3 UI/kg (intervalo 33,6 a 89,1 UI/kg, média de 57,8 ± 18,1 UI/ kg Desvio Padrão) por uma média de 3,5 dias de exposição (intervalo de 1 a 5 dias, com média de 3,3 ± 1,4 Desvio Padrão) durante o período pós-operatório.

Embora os níveis de fator IX circulantes direcionados para restaurar e manter a hemostasia foram alcançados tanto com o regime de reposição de pulso quanto com o regime de infusão contínua, experiência em ensaios clínicos com infusão contínua de alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica na hemofilia B tem sido muito limitada para estabelecer a sua eficácia clínica e segurança. Indivíduos que receberam administração por infusão contínua de alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica também receberam infusões em bolus intermitentes do produto.

Entre os pacientes cirúrgicos, o aumento médio da atividade do fator IX circulante foi de 0,7 UI/dL por UI/kg infundida (intervalo de 0,3 a 1,2 UI/dL, média 0,8 ± 0,2 UI/dL por UI/kg). A eliminação média da meia-vida para os pacientes cirúrgicos foi de 19,4 horas (intervalo de 10 a 37 horas, média 21,3 ± 8,1 horas).

A hemostasia foi mantida durante todo o período cirúrgico, no entanto, um paciente necessitou de uma drenagem de hematoma em ferida cirúrgica local, e um outro paciente que recebeu alfanonacogue após uma extração de dente necessitou de intervenção cirúrgica adicional devido a uma coleção no local da extração. Não houve evidência clínica de complicações trombóticas em qualquer um dos sujeitos. Em sete indivíduos nos quais fibrinopeptídeo A e fragmento de protrombina 1 + 2 foram medidos antes da infusão, em 4 a 8 horas, e diariamente até 96 horas, não houve evidência de aumento significativo na ativação da coagulação. Dados de dois outros indivíduos foram considerados não avaliáveis.

Sessenta e três pacientes não tratados previamente receberam aproximadamente 6,2 milhões de UI de alfanonacogue em estudo aberto de eficácia e segurança acima de uma média de 89 dias de exposição. Estes pacientes não tratados previamente foram acompanhados durante um intervalo médio de 37 meses (intervalo de 4 a 64 meses, média de 38,1 ± 16,4 meses). Cinquenta e quatro destes pacientes não tratados previamente receberam uma dose média de 62,7 UI/kg (variação de 8,2 a 292,0 UI/kg, média de 75,6 ± 42,5 UI/kg) por infusão para episódios de sangramento. Dados relativos à gravidade dos episódios de sangramento não foram relatados. Noventa e quatro por cento das infusões administradas para iniciar o tratamento do sangramento foram classificadas como resposta "excelente" ou "boa".

Setenta e cinco por cento de todos os episódios de sangramento foram tratados com uma única infusão de alfanonacogue. Três destes 54 indivíduos não foram tratados com sucesso, incluindo um episódio em um indivíduo devido ao tempo de atraso da infusão e dose insuficiente, e em 2 indivíduos devido à formação de inibidor. Um indivíduo desenvolveu um inibidor de alta titulação (titulação máxima de 42 BU) no dia 7 da exposição. Um segundo indivíduo desenvolveu um inibidor de alta titulação (titulação máxima de 18 BU) após 15 dias de exposição. Ambos os indivíduos experimentaram manifestações alérgicas em associação temporal com o desenvolvimento de inibidores.

Trinta e dois pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue para a profilaxia de rotina. Vinte e quatro pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue pelo menos duas vezes por semana para um total de 2.587 infusões. A dose média por infusão foi de 72,5 ± 37,1 UI/kg, e a duração média da profilaxia foi de 13,4 ± 8,2 meses. Oito pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue uma vez por semana para um total de 571 infusões. A dose média por infusão foi 75,9 ± 17,9 UI/kg, e a duração média da profilaxia foi de 17,6 ± 7,4 meses. Cinco pacientes previamente não tratados experimentaram um total de 6 episódios de sangramento espontâneos dentro de 48 horas após a infusão.

Vinte e três pacientes previamente não tratados receberam alfanonacogue para profilaxia cirúrgica em 30 procedimentos cirúrgicos. Todos os procedimentos cirúrgicos foram de pequeno porte, exceto duas herniorrafias. A dose em bolus pré-operatória variou de 32,3 UI/kg para 247,2 UI/kg. A dose total perioperatória variou de 385 a 23.280 UI. Cinco dos procedimentos cirúrgicos foram realizados utilizando um esquema de infusão contínua de 3 a 5 dias. Experiência em ensaios clínicos de alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica na hemofilia B é muito limitada para estabelecer a eficácia clínica e segurança da administração do produto por infusão contínua.

População pediátrica

A segurança e eficácia foram demonstradas em pacientes pediátricos previamente tratados ou não tratados. Consulte o item Posologia e modo de usar.

Para informações de dose relacionadas ao uso em crianças, consulte Posologia / Modo de usar.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Este medicamento contém fator IX de coagulação recombinante (alfanonacogue). Esse fator recombinante é uma glicoproteína de cadeia única com massa molecular aproximada de 55.000 Daltons que pertence à família das serinoproteases dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. O fator IX de coagulação recombinante é uma glicoproteína à base de DNA recombinante com características estruturais e funcionais equivalentes às do fator IX endógeno. O fator IX é ativado tanto pelo complexo fator VII/fator tecidual na via extrínseca, quanto pelo fator XIa na via intrínseca. O fator IX ativado, em combinação com o fator VIII ativado, ativa o fator X. Isso resulta na conversão da protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e ocorre a formação de um coágulo. A atividade do fator IX está ausente ou bastante reduzida em pacientes com hemofilia B, podendo ser necessário instituir terapia de reposição.

A hemofilia B é um distúrbio de coagulação sanguínea hereditária ligada ao sexo e devido à diminuição dos níveis de fator IX, resulta em hemorragia profusa nas articulações, músculos ou órgãos internos, tanto espontaneamente como em decorrência de trauma acidental ou cirúrgico. Com a terapia de reposição, os níveis plasmáticos do fator IX aumentam, possibilitando a correção temporária da deficiência do fator e a correção da tendência a episódios hemorrágicos.

Farmacocinética

Uma infusão única deste medicamento em pacientes (dados de base) com hemofilia B mostra valores médios de recuperação de ± desvio padrão, determinados pela idade, 0,78 ± 0,23 UI/dL/UI/kg (variação de 0,4 a 1,4 UI/dL por UI/kg) para indivíduos ≥15 anos de idade (n=37) e 0,68 ± 0,30 UI/dL por UI/kg (variação de 0,18 a 2,08 UI/dL por UI/kg) para indivíduos <15 anos de idade (n=56).

Em um estudo farmacocinético cruzado e randomizado, este medicamento reconstituído em 0,234% de diluente de cloreto de sódio mostrou-se ser farmacocineticamente equivalente ao este medicamento previamente comercializado (reconstituído com água estéril para injeção) em 24 pacientes previamente tratados (≥12 anos) a uma dose de 75 UI/kg. Além disso, os parâmetros farmacocinéticos foram acompanhados em 23 dos mesmos pacientes previamente tratados após a administração repetida deste medicamento por seis meses e se mostraram inalterados em comparação àquelas obtidos no início da avaliação.

Um resumo dos dados farmacocinéticos pode ser encontrado na Tabela 1:

Tabela 1: Estimativas dos parâmetros farmacocinéticos para o este medicamento (75 UI/kg) nos dados de base e no mês 6 em pacientes com hemofilia B previamente tratados
Parâmetro	Dados de base n = 24 Média ± DP	Mês 6 n = 23 Média ± DP
Cmax (UI/dL)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (UI∙hr/dL)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (hr)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (mL/hr/kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Recuperação (UI/dL/UI/kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18

Abreviações:
AUC∞ = área sob a curva de tempo de concentração de plasma a partir do tempo zero ao infinito.
C_max = concentração máxima. 
t_1/2 = meia-vida de eliminação do plasma.
CL = clearance.
DP = desvio padrão.

BeneFix^® deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8 ºC).

Deve-se evitar o congelamento para prevenir danos à seringa preenchida de diluente. BeneFix^®, quando reconstituído, contém polissorbato-80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de di-(2-etil-hexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC). Isto deve ser considerado durante a preparação e administração de BeneFix^®, incluindo o tempo de conservação em um recipiente de PVC após a reconstituição. É importante que as recomendações de Posologia e Administração sejam seguidas rigorosamente.

Após reconstituição, manter em temperatura ambiente por no máximo 3 horas. O medicamento reconstituído deve ser administrado dentro de 3 horas após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Massa branca essencialmente livre de material particulado claramente visível.

Após a reconstituição

Solução límpida, incolor e essencialmente livre de material particulado claramente visível.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.2110.0451

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP nº 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Wyeth Farma, S.A.
Madrid – Espanha

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.