Beyfortus 100mg/mL, caixa com 1 seringa preenchida com 1mL de solução de uso intramuscular + 2 agulhas

Beyfortus é um medicamento administrado por injeção para proteger recém-nascidos e bebês com menos de 2 anos de idade contra o vírus sincicial respiratório (VSR). Beyfortus contém o ingrediente ativo nirsevimabe, que é um anticorpo que se liga à proteína que o VSR precisa para penetrar nas células humanas impedindo assim a infecção.

O VSR é um vírus respiratório comum que geralmente causa sintomas leves (doença do tipo resfriado), mas pode causar doenças graves, incluindo bronquiolite (inflamação das pequenas vias aéreas do pulmão) e pneumonia (infecção dos pulmões) que pode levar à hospitalização ou mesmo morte. O vírus geralmente é mais comum durante o inverno (conhecido como estação do VSR).

Beyfortus deve ser administrado por um profissional de saúde habilitado com uma injeção no músculo. Geralmente é administrado na parte externa da coxa.

Algumas apresentações de Beyfortus são comercializadas com agulhas de tamanhos diferentes. No momento do uso, o profissional de saúde deverá decidir sobre qual das duas agulhas será utilizada, levando em consideração características do paciente, como tamanho e gordura corporal.

Beyfortus deve ser administrado antes do início da temporada do VSR. Se o bebê nascer durante a temporada de VSR, Beyfortus deve ser administrado após o nascimento.

A dose recomendada é:

• 50 mg para recém-nascidos e bebês com peso inferior a 5 kg e 100 mg para bebês com peso igual ou superior a 5 kg na sua primeira temporada do VSR.
• 200 mg para bebês vulneráveis à doença grave por VSR em sua segunda temporada de VSR (administradas como 2 injeções de 100 mg/mL contendo 1 mL).

Se o bebê ou a criança for submetido a uma operação do coração (cirurgia cardíaca), deverá receber uma dose extra de Beyfortus após a operação.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não se aplica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe o seu médico ou procure ajuda médica imediatamente se notar algum sinal de reação alérgica, como:

• Dificuldade em respirar ou engolir.
• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta.
• Coceira intensa na pele, com erupção cutânea avermelhada ou saliências na pele.

Fale com o seu médico antes de dar Beyfortus ao bebê ou à criança:

• Se ele tiver um baixo número de plaquetas no sangue (células que ajudam na coagulação do sangue), um problema de hemorragia ou faz hematomas com facilidade ou se estiver tomando um medicamento anticoagulante (para prevenir a formação de coágulos sanguíneos).

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todos os apresentem.

Os efeitos colaterais podem incluir:

Reação incomum (pode ocorrer em até 1 a cada 100 pacientes que utilizam este medicamento)

• Erupção cutânea.
• Reação no local da injeção (ou seja, vermelhidão, inchaço e dor no local da injeção).
• Febre.

Se detectar quaisquer efeitos colaterais não mencionados nesta bula, informe o seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

• Solução injetável de 100 mg/mL de nirsevimabe em embalagem com 1 seringa preenchida contendo 1 mL de solução.
• Solução injetável de 100 mg/mL de nirsevimabe em embalagem com 1 seringa preenchida contendo 1 mL de solução e duas agulhas separadas de tamanhos diferentes.
• Solução injetável de 100 mg/mL de nirsevimabe em embalagem com 1 seringa preenchida contendo 0,5 mL de solução.
• Solução injetável de 100 mg/mL de nirsevimabe em embalagem com 1 seringa preenchida contendo 0,5 mL de solução e duas agulhas separadas de tamanhos diferentes.

Todas as agulhas são estéreis e para uso único.

Via intramuscular.

Uso pediátrico.

Beyfortus

• Cada 1,0 mL da solução injetável contém 100 mg de nirsevimabe (100 mg/mL).
• Cada 0,5 mL da solução injetável contém 50 mg de nirsevimabe (100 mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de histidina monoidratado, cloridrato de arginina, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

A experiência de superdosagem com nirsevimabe é muito limitada.

Não existe tratamento específico para uma superdosagem com nirsevimabe. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser monitorado quanto à ocorrência de reações adversas e receber tratamento sintomático apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Beyfortus não é conhecido por interagir com outros medicamentos. No entanto, informe o seu médico, se o seu o bebê ou a criança estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Beyfortus pode ser administrado concomitante com as demais vacinas do calendário infantil.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se o bebê ou a criança está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde do bebê ou da criança.

Resultados de Eficácia

A eficácia e a segurança de nirsevimabe foram avaliadas em dois estudos multicêntricos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (D5290C00003 e MELODY) para a prevenção de infecção do trato respiratório inferior (ITRI) por VSR com necessidade de atendimento médico (AM) em bebês a termo e prematuros (Idade Gestacional [IG] ≥ 29 semanas) entrando em sua primeira temporada de VSR. A segurança e farmacocinética (PK) de nirsevimabe também foram avaliadas em um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por palivizumabe (MEDLEY) em bebês com maior risco de doença grave por VSR, incluindo bebês extremamente prematuros (IG < 29 semanas) e bebês com DPC da prematuridade, ou DCC hemodinamicamente significativa, entrando em sua primeira temporada de VSR, e crianças com DPC ou DCC entrando em sua segunda temporada de VSR.

A segurança e a PK de nirsevimabe também foram avaliadas em um estudo multicêntrico aberto, não controlado, de dose única (MUSIC) em crianças imunocomprometidas ≤ 24 meses de idade.

Eficácia contra Infecção do trato respiratório inferior por VSR com necessidade de atendimento médico (ITRI por VSR AM), hospitalização decorrente de ITRI por VSR AM e ITRI por VSR AM muito grave em bebês a termo e prematuros (D5290C00003 e MELODY)

O estudo D5290C00003 randomizou um total de 1.453 recém-nascidos muito e moderadamente prematuros (IG ≥ 29 a < 35 semanas) entrando em sua primeira temporada de VSR (2:1) para receber uma dose única intramuscular (IM) de 50 mg de nirsevimabe ou placebo. Na randomização, 20,3% tinham IG ≥ 29 a < 32 semanas; 79,7% tinham IG ≥ 32 a < 35 semanas; 52,4% eram do sexo masculino; 72,2% eram brancos; 17,6% eram de origem africana; 1,0% eram asiáticos; e 59,5% pesavam < 5 kg. A idade média era de 2,8 meses (intervalo: 0,1 a 11,9 meses); 53,2% tinham ≤ 3,0 meses; 32,6% tinham > 3,0 a ≤ 6,0 meses e 14,2% tinham > 6,0 meses de idade.

O estudo MELODY (Coorte primária) randomizou um total de 1.490 bebês a termo e prematuros tardios (IG ≥ 35 semanas) entrando em sua primeira temporada de VSR (2:1) para receber uma dose única IM de nirsevimabe (50 mg de nirsevimabe se < 5 kg de peso ou 100 mg de nirsevimabe se ≥ 5 kg de peso no momento da administração) ou placebo. Na randomização, 14,0% tinham IG ≥ 35 a < 37 semanas; 86,0% tinham IG ≥ 37 semanas; 51,6% eram do sexo masculino; 53,5% eram brancos; 28,4% eram de origem africana; 3,6% eram asiáticos; e 40,0% pesavam < 5 kg. A idade média era de 2,60 meses (variação: 0,03 a 11,10 meses); 57,9% tinham ≤ 3,0 meses; 32,1% tinham > 3,0 a ≤ 6,0 meses e 10,0% tinham > 6,0 meses de idade. O estudo MELODY continuou a recrutar bebês após a análise primária e, o total de 3.012 bebês (todos os indivíduos) foram randomizados para receber nirsevimabe (2.009) ou placebo (1.003). Na randomização, 12,0% tinhaIG ≥ 35 a < 37 semanas; 88,0% tinham IG ≥ 37 semanas; 52,3% eram do sexo masculino; 52,9% eram brancos; 14,5% eram de origem africana; 5,3% eram asiáticos; e 39,6% pesavam < 5 kg. A média de idade foi de 2,53 meses (variação: 0,00 a 14,00 meses); 59,0% tinham ≤ 3,0 meses; 31,8% tinham > 3,0 a ≤ 6,0 meses e 9,1% tinham > 6,0 meses de idade.

As características demográficas e basais foram comparáveis entre o grupo com nirsevimabe e placebo em ambos os estudos.

O desfecho primário para o D5290C00003 e o MELODY (Coorte primária) foi a incidência de infecção do trato respiratório inferior com necessidade de atendimento médico (incluindo hospitalização) causada pelo VSR confirmada por RT-PCR (ITRI por VSR AM caracterizada predominantemente como bronquiolite ou pneumonia, até 150 dias após a administração. Os sinais de ITRI foram definidos por um dos seguintes achados no exame físico indicando envolvimento do trato respiratório inferior (por exemplo, roncos, estertores, crepitações ou sibilos); e pelo menos um sinal de gravidade clínica (aumento da frequência respiratória, hipoxemia, hipóxia aguda ou insuficiência respiratória apneia de início recente, aleteonasal, retrações, gemidos ou desidratação devido à dificuldade respiratória). Nirsevimabe demonstrou eficácia em ambos os ensaios individuais em bebês a termo e prematuros (IG ≥29 semanas) entrando em sua primeira temporada de VSR, Tabela 1.

Tabela 1: Eficácia em bebês a termo e prematuros contra ITRI por VSR AM até 150 dias após a dose, D5290C00003 e MELODY (Coorte primária)

^a Com base na redução do risco relativo versus placebo. Multiplicidade pré-especificada controlada.

As análises de subgrupo do desfecho primário de eficácia por idade gestacional, sexo, raça e região mostraram resultados consistentes com a população geral.

A incidência de hospitalização em lactentes com ITRI por VSR AM e ITRI por VSR AM muito grave foram avaliadas. A internação por VSR foi definida como internação por ITRI com teste de VSR positivo, ou piora do quadro respiratório e teste de VSR positivo em paciente já hospitalizado. ITRI por VSR AM muito grave foi definida como ITRI por VSR AM com hospitalização e necessidade de oxigênio suplementar ou fluidos intravenosos (IV). A eficácia de nirsevimabe nos estudos D5290C00003 e o MELODY (todos os indivíduos) em bebês a termo e prematuros (IG ≥ 29 semanas) entrando em sua primeira temporada de VSR contra ITRI por VSR AM com hospitalização e ITRI por VSR AM muito grave são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia em bebês a termo e prematuros contra ITRI por VSR AM com hospitalização e ITRI por VSR AM muito grave até 150 dias após a dose, D5290C00003 e MELODY (Todos os indivíduos)

^a Com base na redução do risco relativo versus placebo.
^b Multiplicidade pré-especificada controlada; valor p <0,001.
^c Pré-especificado após a revelação dos resultados da coorte primária, sem controle de multiplicidade.
^d Não é controlado por multiplicidade.

No D5290C00003 os bebês que receberam a dose recomendada (50 mg se peso corporal < 5 kg no momento da administração), a eficácia de nirsevimabe contra ITRI por VSR AM, ITRI por VSR AM com hospitalização e ITRI por VSR AM muito grave em bebês muito e moderadamente prematuros (IG ≥ 29 a < 35 semanas) foi de 86,2% (IC 95% 68,0, 94,0), 86,5% (IC 95% 53,5, 96,1) e 100,0% (IC 95% 79,7, não avaliado), respectivamente.

Uma análise conjunta de D5290C00003 (dose recomendada) e MELODY (coorte primária) foi especificada após a revelação dos dados de D5290C00003. A eficácia de nirsevimabe contra ITRI por VSR AM, ITRI por VSR AM com hospitalização e ITRI por VSR AM muito grave até 150 dias após a dose foi de 79,5% (95% CI 65,9, 87,7), 77,3% (95% CI 50,3, 89,7) e 86,0% (IC 95% 62,5, 94,8), respectivamente.

A gravidade dos novos casos em pacientes hospitalizados em decorrência de ITRI por VSR AM foi avaliada. A porcentagem de participantes que necessitaram de oxigênio suplementar foi de 44,4% (4/9) vs 81,0% (17/21), participantes que necessitaram de pressão positiva contínua nas vias aéreas [CPAP]/cânula nasal de alto fluxo [HFNC] foi de 11,1% (1/ 9) vs. 23,8% (5/21), e 0% (0/9) vs. 28,6% (6/21) participantes foram internados na unidade de terapia intensiva, para nirsevimabe vs placebo.

Eficácia contra ITRI por VSR AM em bebês e crianças vulneráveis à doença grave causada pelo VSR (MEDLEY e MUSIC)

O MEDLEY randomizou um total de 925 bebês com maior risco de doença grave causada pelo VSR, incluindo bebês com DPC ou DCC e bebês prematuros com IG < 35 semanas, entrando em sua primeira temporada de VSR. Os bebês receberam uma dose única IM (2:1) de nirsevimabe (50 mg de nirsevimabe se < 5 kg de peso ou 100 mg de nirsevimabe se ≥ 5 kg de peso no momento da administração), seguida de 4 doses IM uma vez por mês de placebo, ou 5 doses IM uma vez ao mês de 15 mg/kg de palivizumabe. Na randomização, 21,6% tinham IG < 29 semanas; 21,5% tinham IG ≥ 29 a < 32 semanas; 41,9% tinham IG ≥ 32 a < 35 semanas; 14,9% tinham IG ≥ 35 semanas. Desses bebês, 23,5% apresentavam DPC; 11,2% apresentavam DCC; 53,5% eram do sexo masculino; 79,2% eram brancos; 9,5% eram de origem africana; 5,4% eram asiáticos; e 56,5% pesavam < 5 kg. A idade média era de 3,46 meses (intervalo: 0,07 a 12,25 meses); 45,2% tinham ≤ 3,0 meses; 33,6% tinham > 3,0 meses a ≤ 6,0 meses e 21,2% tinham > 6,0 meses de idade.

As crianças com maior risco com DPC ou DCC com ≤ 24 meses de idade continuaram no estudo para uma segunda temporada de VSR. Os participantes da pesquisa que receberam nirsevimabe durante sua primeira temporada de VSR receberam uma segunda dose única de 200 mg de nirsevimabe entrando em sua segunda temporada de VSR (180) seguida de 4 doses IM uma vez por mês de placebo. Os participantes da pesquisa que receberam palivizumabe durante sua primeira temporada de VSR foram novamente randomizados 1:1 para o grupo com nirsevimabe ou palivizumabe entrando em sua segunda temporada de VSR. Os participantes do grupo de nirsevimabe (40) receberam uma única dose fixa de 200 mg seguida de 4 doses IM uma vez ao mês de placebo. Os participantes do grupo de palivizumabe (42) receberam 5 doses IM uma vez por mês de 15 mg/kg de palivizumabe. Destas crianças, 72,1% apresentavam DPC, 30,9% apresentavam DCC; 57,6% eram do sexo masculino; 85,9% eram brancos; 4,6% eram de origem africana; 5,7% eram asiáticos; e 2,3% pesavam < 7 kg. As características demográficas e basais foram comparáveis entre os grupos de nirsevimabe/nirsevimabe, palivizumabe/nirsevimabe e palivizumabe/palivizumabe.

A eficácia de nirsevimabe em bebês com maior risco de doença grave causada pelo VSR, incluindo bebês extremamente prematuros (IG < 29 semanas) e bebês com DPC ou DCC, e em crianças com DPC ou DCC ≤ 24 meses de idade entrando na segunda temporada de VSR está estabelecida por extrapolação da eficácia de nirsevimabe no D5290C00003 e no MELODY com base na exposição PK. No MEDLEY, a incidência de ITRI por VSR AM até 150 dias após a dose foi de 0,6% (4/616) no grupo de nirsevimabe e 1,0% (3/309) no grupo de palivizumabe. Não houve casos de ITRI por VSR AM até 150 dias na segunda temporada de VSR.

No MUSIC, a eficácia de nirsevimabe em bebês e crianças imunocomprometidas com ≤ 24 meses entrando em sua primeira ou segunda temporada de VSR que receberam a dose recomendada de nirsevimabe foi estabelecida por extrapolação da eficácia de nirsevimabe nos estudos D5290C00003 e no MELODY com base na exposição PK. Não houve casos de ITRI por VSR AM até 150 dias após a dose.

Duração da proteção

A duração mínima da proteção oferecida por uma dose única de nirsevimabe é de pelo menos 5 meses com base em dados clínicos e farmacocinéticos.

Referências Bibliográficas

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Domachowske JB, Khan AA, Esser MT, Jensen K, Takas T, Villafana T, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of MEDI8897, an Extended Half-life Single-dose Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-targeting Monoclonal Antibody Administered as a Single Dose to Healthy Preterm Infants. The Pediatric Infectious Disease Journal 2018;37(9):886-892 CRA.
Griffin MP, Khan AA, Esser MT, Jensen K, Takas T, Kankam MK et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of MEDI8897, the Respiratory Syncytial Virus Prefusion F-Targeting Monoclonal Antibody with an Extended Half-Life, in Healthy Adults. Antimicrob.
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Hammitt LL, Dagan R, Yuan Y, Cots MB, Bosheva M, Madhi S, et al, Nirsevimab for prevention of RSV in healthy late preterm and term infants. N Engl J Med. 2022;386:837-846.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Nirsevimabe é um anticorpo monoclonal IgG1κ humano neutralizante recombinante de ação prolongada contra a conformação de pré-fusão da proteína F do VSR que foi modificada com uma substituição tripla de aminoácidos (YTE) na região Fc para prolongar a meia-vida sérica. Nirsevimabe liga-se a um epítopo altamente conservado no sítio antigênico Ø na proteína de pré-fusão com constantes de dissociação KD = 0,12 nM e KD = 1,22 nM para cepas de VSR subtipo A e B, respectivamente. O nirsevimabe inibe a etapa essencial de fusão da membrana no processo de penetração viral, neutralizando o vírus e bloqueando a fusão célula a célula.

O potencial de proteção rápida foi avaliado em um modelo de rato de algodão de infecção por VSR usando uma versão não YTE de nirsevimabe (IG7). A administração intramuscular 1 dia antes da inoculação com VSR A ou B forneceu proteção completa da replicação viral nos tratos respiratórios superior e inferior.

Propriedades Farmacodinâmicas

Atividade antiviral

A atividade de neutralização de nirsevimabe contra o VSR em cultura celular foi medida em um modelo de dose-resposta usando células Hep-2 cultivadas. Nirsevimabe neutralizou isolados de VSR A e VSR B com valores médios de EC₅₀ de 3,2 ng/mL (intervalo de 0,48 a 15 ng/mL) e 2,9 ng/mL (intervalo de 0,3 a 59,7 ng/mL), respectivamente. Os isolados clínicos de VSR (70 VSR A e 49 VSR B) foram coletados entre 2003 e 2017 de indivíduos nos Estados Unidos, Austrália, Países Baixos, Itália, China e Israel e codificavam os polimorfismos de sequência F de VSR mais comuns encontrados entre as cepas circulantes.

Nirsevimabe demonstrou ligação “in vitro” a FcγRs humanos imobilizados (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB e FcγRIII) e atividade neutralizante equivalente em comparação com anticorpos monoclonais parentais, IG7 e IG7-TM (região Fc modificada para reduzir a ligação de FcR e a função efetora). Em um modelo de rato do algodão de infecção por VSR, IG7 e IG7-TM exibiram redução dependente da dose comparável na replicação de VSR nos pulmões e cornetos nasais, sugerindo fortemente que a proteção contra a infecção por VSR é dependente da atividade de neutralização de nirsevimabe em vez da função efetora mediada por Fc.

Resistência antiviral

Em culturas celulares

As variantes de escape foram selecionadas após três passagens na cultura de células das cepas A2 e B9320 do VSR na presença de nirsevimabe. As variantes recombinantes de VSR A que mostraram suscetibilidade reduzida ao nirsevimabe incluíram aquelas com substituições identificadas N67I:N208Y (103 vezes em comparação com a referência). As variantes recombinantes de VSR B que mostraram suscetibilidade reduzida ao nirsevimabe incluíram aquelas com substituições identificadas N208D (>90.000 vezes), N208S (>24.000 vezes), K68N:N201S (>13.000 vezes) ou K68N:N208S (>90.000 vezes). Todas as substituições associadas à resistência identificadas entre as variantes de escape de neutralização estavam localizadas no sítio de ligação de nirsevimabe (aminoácidos 62-69 e 196-212) e mostraram reduzir a afinidade de ligação à proteína F do VSR.

Em estudos de vigilância

Em estudos prospectivos, observacionais e globais de epidemiologia molecular (OUTSMART-RSV e INFORM-RSV), a diversidade genética das sequências da proteína F do VSR permaneceu baixa (a maioria dos aminoácidos no VSR A e VSR B > 99% conservados) e a prevalência de variantes que abrigam substituições associadas à resistência ao nirsevimabe tem sido rara ( 99%) em todas as posições no VSR A e em 22 das 25 posições no VSR B. Mutações de ocorrência concomitante I206M:Q209R no sítio de ligação que se tornaram prevalentes no VSR B desde 2017 mantêm a suscetibilidade total ao nirsevimabe (I206M:Q209R, alteração de 0,23 vezes). A substituição S211N que se expandiu em prevalência também mantém a suscetibilidade ao nirsevimabe, tanto individualmente (alteração de 1,2 vezes) quanto como substituições de ocorrência concomitante (I206M:Q209R:S211N, alteração de 0,5 vezes).

Em estudos clínicos

No MELODY, MEDLEY, MUSIC e em participantes da pesquisa que receberam a dose recomendada de 50 mg de nirsevimabe se tivessem <5 kg de peso no D5290C00003, nenhum participante da pesquisa com infecção do trato respiratório inferior pelo VSR com necessidade de atendimento médico (ITRI por VSR AM) ou qualquer definição de caso de VSR apresentou um isolado de VSR contendo uma substituição de consenso associada à resistência ao nirsevimabe em nenhum grupo de tratamento.

No D5290C00003 (participantes da pesquisa que receberam uma dose única de 50 mg de nirsevimabe), 2 de 40 participantes com infecções por VSR correspondentes a qualquer definição de caso apresentaram uma variante contendo substituições associadas à resistência ao nirsevimabe. As variantes do tipo B do VSR ocorreram em dois participantes da pesquisa que receberam a dose abaixo da recomendada de nirsevimabe e abrigaram substituições de ocorrência concomitante I64T:K68E:I206M:Q209R ou a substituição N208S que mostrou suscetibilidade reduzida ao nirsevimabe (IC₅₀ >ULOQ). As substituições associadas à resistência não foram identificadas como variantes principais em nenhum momento de amostragem nos estudos MELODY, MEDLEY ou MUSIC, inclusive após o dia 361, quando os títulos de nirsevimabe diminuíram.

Estão disponíveis dados mínimos que mostram que as variantes resistentes ao nirsevimabe podem ter resistência cruzada a outros anticorpos monoclonais com alvo na proteína F do VSR; palivizumabe manteve a potência de neutralização total contra substituições associadas resistentes identificadas no D5290C00003. Nirsevimabe manteve a atividade contra substituições associadas à resistência ao palivizumabe que abrigam o VSR recombinante identificadas em estudos de epidemiologia molecular e em variantes de escape de neutralização do palivizumabe.

Relação(ões) farmacocinética/farmacodinâmica

No D5290C00003 e no MELODY (Coorte primária) foi observada uma correlação positiva entre uma AUC sérica (com base no “clearance” no período basal) acima de 12,8 mg*dia/mL e uma incidência mais baixa de ITRI por VSR AM. O regime de dosagem recomendado constituído por uma dose IM de 50 mg ou 100 mg para bebês em sua primeira temporada de VSR e uma dose IM de 200 mg para crianças entrando em sua segunda temporada de VSR foi selecionado com base nesses resultados.

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, manuseio da amostra, momento da coleta da amostra, medicamentos concomitantes e a população pediátrica estudada. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra nirsevimabe com outros produtos pode ser enganosa.

No D5290C00003 e no MELODY foram detectados anticorpos anti-nirsevimabe em 148/2493 (5,9%) bebês que receberam uma dose única de nirsevimabe no regime de dosagem recomendado durante o período de 361 dias após à administração da dose e 110/2404 (4,6%) testaram positivo para anticorpos antidroga (ADA) contra o domínio YTE. No MELODY 26/1877 (1,4%) dos participantes da pesquisa testaram positivo para anticorpos neutralizantes do nirsevimabe. Para participantes da pesquisa que receberam uma dose única de nirsevimabe em sua primeira temporada de VSR no MEDLEY, anticorpos anti-nirsevimabe foram detectados em 32/587 (5,5%) dos bebês durante o período de 361 dias após a administração da dose. Anticorpos neutralizantes do nirsevimabe foram detectados em 2/564 (0,4%) dos bebês e 29/564 (5,1%) dos bebês com teste positivo para ADA contra o domínio YTE. Dos 180 participantes da pesquisa que receberam nirsevimabe em duas temporadas consecutivas de VSR, 8 participantes (4,4%) e 13 participantes (7,2%) tornaram-se positivos para ADA pela primeira vez, na primeira ou na segunda temporada de VSR, respectivamente. Apenas um participante testou ADA positivo em ambas as temporadas. Na segunda temporada de VSR, 8 participantes apresentaram ADA anti-YTE e um dos participantes também apresentou anticorpos neutralizantes. Para os participantes que receberam nirsevimabe em sua primeira ou segunda temporada de VSR no MUSIC, anticorpos anti-nirsevimabe foram detectados em 4/97 (4,1%) das crianças durante o período de 361 dias após a administração da dose. Anticorpos neutralizantes do nirsevimabe foram detectados em 0/97 (0,0%) das crianças e 4/97 (4,1%) das crianças testaram positivo para ADA contra o domínio YTE.

O desenvolvimento de ADA contra nirsevimabe parece não ter efeito clinicamente relevante em seu “clearance” (até 5 meses), na eficácia ou segurança.

Propriedades Farmacocinéticas (PK)

As propriedades PK do nirsevimabe são baseadas em dados de estudos individuais e análises PK populacionais. A PK do nirsevimabe foi proporcional à dose em crianças e adultos após a administração de doses IM clinicamente relevantes em uma faixa de dose de 25 mg a 300 mg.

Absorção

A meia-vida de absorção estimada após a administração IM foi de 1,7 dias, e a biodisponibilidade absoluta estimada foi de 84% com base na análise PK populacional. O tempo médio até a concentração máxima foi de 6 dias (intervalo de 1 a 28 dias).

Distribuição

Com base na análise PK populacional, o volume de distribuição central e periférico estimado de nirsevimabe foi de 216 mL e 261 mL, respectivamente, para uma criança pesando 5 kg.

Biotransformação

Nirsevimabe é um anticorpo monoclonal IgG1κ humano que é degradado por enzimas proteolíticas amplamente distribuídas no organismo e não metabolizado por enzimas hepáticas.

Eliminação

Como um anticorpo monoclonal típico, o nirsevimabe é eliminado por catabolismo intracelular e não há evidência de “clearance” mediado por alvo nas doses testadas clinicamente.

Com base na análise PK populacional, o “clearance” estimado ou depuração estimada de nirsevimabe foi de 3,42 mL/dia para uma criança pesando 5 kg e a meia-vida terminal foi de aproximadamente 71 dias.

Populações especiais

Raça

Com base na análise PK populacional, não houve efeito clinicamente relevante da raça na PK do nirsevimabe.

Comprometimento renal

Não foram realizados estudos clínicos para investigar o efeito do comprometimento renal na PK do nirsevimabe. Como um anticorpo monoclonal IgG típico, nirsevimabe não é eliminado por via renal devido ao seu grande peso molecular, não se espera que a alteração da função renal influencie o “clearance” do nirsevimabe.

Comprometimento hepático

Não foram realizados estudos clínicos para investigar o efeito do comprometimento hepático na PK do nirsevimabe. Como os anticorpos monoclonais IgG não são eliminados principalmente pela via hepática, não se espera que a alteração da função hepática influencie o “clearance” do nirsevimabe.

Bebês e crianças vulneráveis à doença grave causada pelo VSR

Não houve influência significativa da DPC ou DCC na PK do nirsevimabe com base na análise PK populacional. As concentrações séricas no dia 151 no MEDLEY foram comparáveis às do MELODY.

Em bebês nascidos extremamente prematuros (IG 80% dos bebês/crianças atingiram exposições ao nirsevimabe associadas à proteção do VSR após uma dose única.

As exposições séricas em crianças com estados imunocomprometidos (MUSIC) foram amplamente comparáveis às de bebês saudáveis no MELODY, no entanto foi observada uma grande variabilidade entre os participantes, com uma redução mais rápida nas concentrações séricas ao longo do tempo em 14 crianças. No MUSIC, 75% (72/96) dos bebês/crianças imunocomprometidos que entraram na primeira ou segunda temporada de VSR alcançaram exposições séricas ao nirsevimabe associadas à proteção ao VSR. Ao excluir as 14 crianças que apresentaram redução mais rápida nas concentrações séricas (9 das quais tinham uma indicação clara de uma condição de perda de proteína), 87% (71/82) alcançaram exposições ao nirsevimabe associadas à proteção ao VSR.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados achados significativos de um estudo de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus (níveis de dose de até 300 mg/kg IV ou 300 mg IM).

Os resultados de estudos de reatividade cruzada de tecidos contra painéis de tecidos humanos, incluindo tecidos juvenis, neonatais e fetais, não mostraram coloração de nenhum tecido humano, como esperado.

Beyfortus deve ser armazenado sob refrigeração (2°C a 8°C). Não congelar, agitar ou expor ao calor. Mantenha a seringa preenchida em sua embalagem original para proteger da luz.

Beyfortus pode ser mantido à temperatura ambiente (30°C) por um período máximo de 8 horas, período após o qual não deverá retornar para a refrigeração, e deverá ser descartado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Beyfortus é apresentado como uma solução límpida a opalescente, incolor a amarela. A seringa preenchida é feita de vidro Luer lock Tipo I siliconizada com uma rolha de êmbolo revestida com FluroTec.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.8326.0502

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP nº 40.796

Fabricado por:
Patheon Manufacturing Services LLC – Greenville – Estados Unidos

Embalado por:
Packaging Coordinators, LLC – Philadelphia – Estados Unidos
Ou
Sharp Packaging Services, LLC – Allentown – Estados Unidos
Ou
Sanofi Pasteur Inc. – Swiftwater – Estados Unidos

Registrado e Importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano - SP
CNPJ: 10.588.595/0010-92

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.