Bula do Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir é indicado para o tratamento de adultos infetados com o vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (VIH-1) sem evidência atual ou passada de resistência viral à classe dos inibidores da integrase, à emtricitabina ou ao tenofovir.

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Coadministração com rifampicina e hipericão (Hypericum perforatum).

Via oral.

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir pode ser tomado com ou sem alimentos.

Os comprimidos revestidos por película não devem ser mastigados, esmagados ou divididos.

A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infeção por VIH.

Posologia do Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir

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Um comprimido tomado uma vez por dia.

Doses esquecidas

Se o doente se esquecer de uma dose de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir no período de 18 horas após a hora em que é habitualmente administrada, o doente deve tomar Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir logo que possível e continuar com o esquema de administração habitual. Se o doente se esquecer de uma dose de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir e tiverem decorrido mais de 18 horas, o doente não deve tomar a dose esquecida e deve continuar simplesmente com o esquema de administração habitual.

Se o doente vomitar no espaço de 1 hora após tomar Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir, deve tomar outro comprimido. Se um doente vomitar mais de 1 hora após tomar Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir, não necessita de tomar outra dose de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir até à próxima dose programada habitual.

Idosos

Existem dados limitados sobre a utilização de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Não é necessário um ajuste posológico de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes idosos.

Compromisso renal

Não é necessário um ajuste posológico de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes com uma depuração da creatinina (ClCr) estimada ≥ 30 ml/min.

Não se recomenda iniciar Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes com uma ClCr estimada inferior a 30 ml/min pois os dados disponíveis sobre a utilização de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir nesta população são insuficientes.

Compromisso hepático

Não é necessário um ajuste posológico de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh) ou moderado (Classe B de Child-Pugh). Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh), portanto, a utilização de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não é recomendada em doentes com compromisso hepático grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em crianças com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

A avaliação das reações adversas baseia-se em dados da segurança de todos os estudos de Fase 2 e 3 com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir e da experiência pós-comercialização. As reações adversas notificadas mais frequentemente nos estudos clínicos em doentes sem experiência terapêutica prévia que tomaram Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir durante 144 semanas foram cefaleias (5%), diarreia (5%) e náuseas (4%).

Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas da Tabela 2 estão indicadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas conforme se segue: frequentes (≥ 1/100, < 1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabela 2: Lista tabelada das reações adversas¹

Frequência	Reação adversa
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes	Anemia2
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes	Depressão, sonhos anormais
Pouco frequentes	Comportamento suicida, ansiedade, perturbações do sono
Doenças do sistema nervoso
Frequentes	Cefaleias, tonturas
Doenças gastrointestinais
Frequentes	Diarreia, náuseas
Pouco frequentes	Vômitos, dor abdominal, dispepsia, flatulência
Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes	Hiperbilirrubinemia
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes	Angioedema3,4, erupção cutânea, prurido, urticária4
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes	Artralgia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes	Fadiga

1 Com exceção do angioedema, anemia e urticária (ver nota de rodapé 2, 3 e 4), todas as reações adversas foram identificadas em estudos clínicos com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. As frequências foram obtidas a partir dos estudos clínicos de Fase 3 com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes sem experiência terapêutica prévia durante 144 semanas (GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490).
2 Esta reação adversa não foi observada nos estudos clínicos com medicamentos contendo emtricitabina+tenofovir alafenamida mas foi identificada em estudos clínicos ou na experiência pós-comercialização da emtricitabina quando utilizada com outros antirretrovíricos.
3 Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização de medicamentos contendo emtricitabina.
4 Esta reação adversa foi identificada através da vigilância pós-comercialização de medicamentos contendo tenofovir alafenamida.

Descrição de reações adversas selecionadas

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretrovírica.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Também foram notificadas doenças autoimunes (como a doença de Graves e a hepatite autoimune); contudo, o tempo até ao início notificado é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é desconhecida.

Alterações na creatinina sérica

Foi demonstrado que o bictegravir aumenta a creatinina sérica devido à inibição da secreção tubular da creatinina, no entanto, estas alterações não são consideradas como sendo clinicamente relevantes, uma vez que não refletem uma alteração da taxa de filtração glomerular. Ocorreram aumentos da creatinina sérica às 4 semanas de tratamento e esta permaneceu estável durante 144 semanas. Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, a mediana (Q1, Q3) da creatinina sérica aumentou 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) e 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] µmol/l) desde o início do estudo até à semana 144 nos grupos de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamida, respetivamente. Não ocorreram descontinuações devido a acontecimentos adversos renais durante 144 semanas nos doentes que receberam Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir nos estudos clínicos.

Alterações na bilirrubina

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, foram observados aumentos da bilirrubina total em 17% dos doentes sem experiência terapêutica prévia que receberam Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir durante 144 semanas. Os aumentos foram principalmente de Grau 1 (12%) e Grau 2 (4%) (≥1,0 a 2,5 x limite superior do normal [LSN]) e não foram associados a reações adversas hepáticas ou outras anomalias laboratoriais relacionadas com o fígado. Cinco doentes que receberam Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir tiveram aumentos da bilirrubina de Grau 3 (1%) que não foram considerados como estando relacionados com o medicamento do estudo. Não ocorreram descontinuações devido a acontecimentos adversos hepáticos durante 144 semanas nos estudos clínicos de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir.

Outras populações especiais

Doentes coinfetados com hepatite B

Em 16 doentes adultos coinfetados pelo VIH/VHB que receberam Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir (8 doentes adultos com VIH/VHB sem experiência terapêutica prévia do estudo GS-US-380-1490; 8 doentes adultos com VIH/VHB suprimidos do Estudo GS-US-380-1878), o perfil de segurança de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir foi semelhante ao de doentes com monoinfeção pelo VIH-1.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

Se ocorrer sobredosagem, o doente deve ser monitorizado para pesquisa de toxicidade. O tratamento de uma sobredosagem com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais, assim como a observação do estado clínico do doente.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. Como o bictegravir apresenta uma ligação elevada às proteínas plasmáticas, é pouco provável que seja removido de forma significativa por hemodiálise ou por diálise peritoneal. A emtricitabina pode ser removida por hemodiálise, a qual remove aproximadamente 30% da dose de emtricitabina, durante um período de diálise de 3 horas, iniciada 1,5 horas após a administração da dose de emtricitabina. O tenofovir é removido de forma eficaz por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%.

Desconhece-se se a emtricitabina ou o tenofovir podem ser eliminados por diálise peritoneal

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos contendo tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, lamivudina ou adefovir dipivoxil utilizados para o tratamento da infeção pelo VHB.

Bictegravir

O bictegravir é um substrato do CYP3A e da UGT1A1. A coadministração de bictegravir e medicamentos que induzem potentemente o CYP3A e a UGT1A1, tais como a rifampicina ou o hipericão, pode diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de bictegravir, o que pode resultar numa perda do efeito terapêutico de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir e no desenvolvimento de resistência e, por conseguinte, a coadministração é contraindicada. A coadministração de bictegravir e medicamentos que inibem potentemente o CYP3A e a UGT1A1, tais como o atazanavir, pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de bictegravir e, por conseguinte, a coadministração não é recomendada.

O bictegravir é um substrato da gp-P e da BCRP. A relevância clínica desta característica não está estabelecida. Por conseguinte, recomenda-se precaução quando bictegravir é associado com medicamentos conhecidos por inibirem a gp-P e/ou a BCRP (p. ex., macrólidos, ciclosporina, verapamilo, dronedarona, glecaprevir/pibrentasvir) (ver também a tabela a seguir).

O bictegravir inibe o transportador de catiões orgânicos 2 (OCT2) e o transportador de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas 1 (MATE1) in vitro. A coadministração de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir com a metformina, um substrato do OCT2 e do MATE1, não resultou num aumento clinicamente significativo da exposição à metformina. Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir pode ser coadministrado com substratos do OCT2 e do MATE1.

O bictegravir não é inibidor ou indutor do CYP in vivo.

Emtricitabina

Estudos de interação medicamentosa in vitro e de farmacocinética clínica demonstraram que o potencial para a ocorrência de interações mediadas pelo CYP envolvendo a emtricitabina e outros medicamentos é baixo. A coadministração de emtricitabina com medicamentos que são eliminados por secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações da emtricitabina e/ou do medicamento coadministrado. Os medicamentos que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações da emtricitabina.

Tenofovir alafenamida

O tenofovir alafenamida é transportado pela glicoproteína P (gp-P) e pela proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). A coadministração de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir com medicamentos que afetam fortemente a atividade da gp-P e da BCRP pode levar a alterações na absorção do tenofovir alafenamida. Prevê-se que os medicamentos que induzem a atividade da gp-P (p. ex., rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) diminuam a absorção do tenofovir alafenamida, resultando na diminuição da concentração plasmática do tenofovir alafenamida, o que pode levar à perda do efeito terapêutico de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir e ao desenvolvimento de resistência. A coadministração de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir com outros medicamentos que inibem a atividade da gp-P e da BCRP pode aumentar a absorção e a concentração plasmática do tenofovir alafenamida.

O tenofovir alafenamida não é um inibidor ou indutor do CYP3A in vivo.

Outras interações

As interações entre Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir ou os seus componentes individuais e medicamentos coadministrados estão indicadas na Tabela 1 a seguir (um aumento é indicado como “↑”, uma diminuição como “↓” e sem alteração como “↔”; todos os limites sem efeito estão entre 70%-143%).

Tabela 1: Interações entre Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir ou os seus componentes individuais e outros medicamentos

Medicamento por áreas terapêuticas/possível mecanismo de interação	Efeitos sobre os níveis dos medicamentos. Alteração média em percentagem das AUC, Cmáx, Cmín	Recomendação respeitante à coadministração com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir
Medicamentos à base de plantas
Hipericão (Hypericum perforatum) (Indução de CYP3A, UGT1A1 e gp-P)	Interação não estudada com nenhum dos componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. A coadministração pode reduzir as concentrações plasmáticas do bictegravir e do tenofovir alafenamida	A coadministração com hipericão é contraindicada, devido ao efeito do hipericão no componente bictegravir de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir.
Anti-infeciosos
Antimicobacterianos
Rifampicina (600 mg uma vez por dia), Bictegravir1 (Indução de CYP3A, UGT1A1 e gp-P)	Bictegravir: AUC: ↓ 75%; Cmáx: ↓ 28%. Interação não estudada com o tenofovir alafenamida. A coadministração de rifampicina pode diminuir as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida	A coadministração é contraindicada devido ao efeito da rifampicina no componente bictegravir de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir
Rifabutina (300 mg uma vez por dia), Bictegravir1 (Indução de CYP3A e gp-P)	Bictegravir: AUC: ↓ 38%; Cmín: ↓ 56%; Cmáx: ↓ 20%. Interação não estudada com tenofovir alafenamida. A coadministração de rifabutina pode diminuir as concentrações plasmáticas do tenofovir alafenamida	A coadministração não é recomendada devido à diminuição esperada do tenofovir alafenamida
Rifapentina (Indução de CYP3A e gp-P)	Interação não estudada com nenhum dos componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. A coadministração de rifapentina pode diminuir as concentrações plasmáticas do bictegravir e do tenofovir alafenamida	A coadministração não é recomendada
Agentes antivirais contra o VIH-1
Atazanavir (300 mg uma vez por dia), Cobicistate (150 mg uma vez por dia), Bictegravir1 (Inibição de CYP3A, UGT1A1 e gp-P/BCRP)	Bictegravir: AUC: ↑ 306%; Cmáx: ↔	A coadministração não é recomendada
Atazanavir (400 mg uma vez por dia), Bictegravir1 (Inibição de CYP3A e UGT1A1)	Bictegravir: AUC: ↑ 315%; Cmáx: ↔
Agentes antivirais contra contra o vírus da hepatite C
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg uma vez por dia), Bictegravir/Emtricitabina/ Tenofovir alafenamida2	Bictegravir: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔	Não é necessário ajuste posológico com a coadministração
	Emtricitabina: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
	Tenofovir alafenamida: AUC: ↔; Cmáx: ↔
	Ledipasvir: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
	Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmáx: ↔
	Metabolito do sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400/100/100+ 100 mg3 uma vez por dia), Bictegravir/Emtricitabina/ Tenofovir alafenamida (Inibição da gp-P/BCRP)	Bictegravir: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔	Não é necessário ajuste posológico com a coadministração
	Emtricitabina: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
	Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 57%; Cmáx: ↑ 28%
	Sofosbuvir: AUC: ↔; Cmáx: ↔
	Metabolito do sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
	Velpatasvir: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
	Voxilaprevir: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
Antifúngicos
Voriconazol (300 mg duas vezes por dia), Bictegravir1 (Inibição de CYP3A)	Bictegravir: AUC: ↑ 61%; Cmáx: ↔	Não é necessário ajuste posológico com a coadministração
Itraconazol; Posaconazol (Inibição da gp-P/BCRP)	Interação não estudada com nenhum dos componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. A coadministração de itraconazol ou posaconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas do bictegravir
Macrólidos
Azitromicina; Claritromicina (Inibição da gp-P)	Interação não estudada. A coadministração de azitromicina ou claritromicina pode aumentar as concentrações plasmáticas do bictegravir	Recomenda-se precaução devido ao efeito potencial destes agentes no componente bictegravir de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir
Anticonvulsivantes
Carbamazepina (titulada de 100 mg até 300 mg duas vezes por dia), Emtricitabina/tenofovir alafenamida4 (Indução de CYP3A, UGT1A1 e gp-P)	Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ 54%; Cmáx: ↓ 57%. Interação não estudada com o bictegravir. A coadministração de carbamazepina pode diminuir as concentrações plasmáticas do bictegravir	A coadministração não é recomendada
Oxcarbazepina; Fenobarbital; Fenitoína (Indução de CYP3A, UGT1A1 e gp-P)	Interação não estudada com qualquer um dos componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. A coadministração de oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína pode diminuir as concentrações plasmáticas do bictegravir e do tenofovir alafenamida	A coadministração não é recomendada
Antiácidos, suplementos e medicamentos tamponados
Suspensão antiácida contendo magnésio/alumínio (dose única de 20 ml5), Bictegravir (Quelação com catiões polivalentes)	Bictegravir (suspensão antiácida 2 horas antes, em jejum): AUC: ↓ 52%; Cmáx: ↓ 58%	Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não deve ser tomado simultaneamente com suplementos contendo magnésio e/ou alumínio devido à substancial diminuição esperada da exposição ao bictegravir. Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir deve ser administrado, pelo menos, 2 horas antes ou com alimentos 2 horas depois de antiácidos contendo magnésio e/ou alumínio
	Bictegravir (suspensão antiácida após 2 horas, em jejum): AUC: ↔; Cmáx: ↔
	Bictegravir (administração simultânea, em jejum): AUC: ↓ 79%; Cmáx: ↓ 80%
	Bictegravir (administração simultânea com alimentos): AUC: ↓ 47%; Cmáx: ↓ 49%
Fumarato ferroso (dose única de 324 mg), Bictegravir (Quelação com catiões polivalentes)	Bictegravir (administração simultânea, em jejum): AUC: ↓ 63%; Cmáx: ↓ 71%	Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir deve ser administrado, pelo menos, 2 horas antes de suplementos de ferro ou tomado juntamente com alimentos
	Bictegravir (administração simultânea com alimentos): AUC: ↔; Cmáx: ↓ 25%
Carbonato de cálcio (dose única de 1.200 mg), Bictegravir (Quelação com catiões polivalentes)	Bictegravir (administração simultânea, em jejum): AUC: ↓ 33%; Cmáx: ↓ 42%	Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir e suplementos contendo cálcio podem ser tomados simultaneamente, independentemente da ingestão de alimentos
	Bictegravir (administração simultânea com alimentos): AUC: ↔; Cmáx: ↔
Sucralfato (Quelação com catiões polivalentes)	Interação não estudada com nenhum dos componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. A coadministração pode diminuir as concentrações plasmáticas do bictegravir	A coadministração não é recomendada
Antidepressivos
Sertralina (dose única de 50 mg), Tenofovir alafenamida6	Tenofovir alafenamida: AUC: ↔; Cmáx: ↔	Não é necessário ajuste posológico com a coadministração
	Sertralina: AUC: ↔; Cmáx: ↔
	Não são de esperar interações com bictegravir e emtricitabina
Imunossupressores
Ciclosporina (via IV ou oral) (Inibição da gp-P)	Interação não estudada com nenhum dos componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir. Prevê-se que a coadministração de ciclosporina (via IV ou oral) aumente as concentrações plasmáticas do bictegravir e do tenofovir alafenamida	A coadministração com ciclosporina (via IV ou oral) não é recomendada. Se a associação for necessária, recomenda-se a monitorização clínica e biológica, especialmente da função renal
Antidiabéticos orais
Metformina (500 mg duas vezes por dia), Bictegravir/Emtricitabina/ Tenofovir alafenamida (Inibição do OCT2/MATE1)	Metformina: AUC: ↑ 39%; Cmín: ↑ 36%; Cmáx: ↔	Não é necessário ajuste posológico com a coadministração em doentes com função renal normal. Em doentes com compromisso renal moderado, deve ser considerada monitorização cuidadosa ao iniciar a coadministração de bictegravir com metformina, devido ao risco acrescido de acidose láctica nestes doentes. Deve ser considerado o ajuste posológico da metformina quando necessário
Contraceptivos orais
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg uma vez por dia)/ Etinilestradiol (0,025 mg uma vez por dia), Bictegravir1	Norelgestromina: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔	Não é necessário ajuste posológico com a coadministração
	Norgestrel: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg uma vez por dia)/ Etinilestradiol (0,025 mg uma vez por dia), Emtricitabina/ Tenofovir alafenamida4	Etinilestradiol: AUC: ↔; Cmín: ↔; Cmáx: ↔

¹ Este estudo foi efetuado utilizando uma dose única de 75 mg de bictegravir.
² Este estudo foi efetuado utilizando 75/200/25 mg de bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida uma vez por dia.
³ Estudo efetuado com 100 mg de voxilaprevir adicionais para atingir as exposições ao voxilaprevir esperadas nos doentes infetados pelo VHC.
⁴ Este estudo foi efetuado utilizando 200/25 mg de emtricitabina/tenofovir alafenamida uma vez por dia.
⁵ A concentração máxima de antiácido continha 80 mg de hidróxido de alumínio, 80 mg de hidróxido de magnésio e 8 mg de simeticone por ml.
⁶ Este estudo foi efetuado utilizando 150/150/200/10 mg de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida uma vez por dia.

Com base em estudos de interação medicamentosa realizados com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir ou os componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir, não se esperam interações medicamentosas clinicamente significativas com: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenona, famciclovir, famotidina, fluticasona, metadona, naloxona, norbuprenorfina, omeprazol ou rosuvastatina.

Embora uma supressão virológica efetiva com terapêutica antirretrovírica tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Devem ser tomadas precauções para prevenir a transmissão de acordo com as orientações nacionais.

Doentes coinfetados pelo VIH e o vírus da hepatite B ou C

Os doentes com hepatite B ou C crónica em tratamento com terapêutica antirretrovírica têm um risco acrescido de sofrerem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.

Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes coinfetados pelo VIH-1 e vírus da hepatite C (VHC).

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir contém tenofovir alafenamida, que é ativo contra o vírus da hepatite B (VHB).

A descontinuação do tratamento com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes coinfetados pelo VIH e VHB pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite. Os doentes coinfetados pelo VIH e VHB que descontinuaram o tratamento com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir, devem ser cuidadosamente monitorizados com acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a paragem do tratamento.

Doença hepática

A segurança e a eficácia de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em doentes com doenças hepáticas significativas subjacentes não foram estabelecidas.

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica ativa, têm uma frequência aumentada de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretrovírica combinada (TARC) e devem ser monitorizados de acordo com a prática clínica. Se nestes doentes existir evidência de agravamento da doença hepática, deve ser considerada a paragem ou descontinuação do tratamento.

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretrovírica pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular.

Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Disfunção mitocondrial após exposição in utero

Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia, neutropenia) e perturbações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente afeções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se presentemente se estas afeções neurológicas são transitórias ou permanentes. Estes resultados devem ser tidos em consideração em qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleosídeos e nucleótidos que apresentem sinais clínicos graves de etiologia desconhecida, especialmente sinais neurológicos. Estes resultados não afetam as recomendações nacionais atuais sobre a utilização da terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas para prevenção da transmissão vertical do VIH.

Síndrome de Reativação Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. Os exemplos relevantes incluem a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

A ocorrência de doenças autoimunes (como a doença de Graves e a hepatite autoimune) também foi notificada no enquadramento de reativação imunológica; contudo, o tempo notificado até ao início é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Infeções oportunistas

Os doentes devem ser informados de que Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir ou qualquer outra terapêutica antirretrovírica não cura a infeção pelo VIH e que podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção pelo VIH. Por conseguinte, os doentes devem permanecer sob observação clínica cuidadosa por médicos com experiência no tratamento de doentes com doenças associadas à infeção pelo VIH.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a TARC, apesar de a etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Nefrotoxicidade

Não se pode excluir um risco potencial de nefrotoxicidade resultante da exposição crónica a níveis baixos de tenofovir devido à administração de tenofovir alafenamida.

Coadministração com outros medicamentos

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não deve ser coadministrado simultaneamente com antiácidos contendo magnésio/alumínio ou suplementos de ferro em jejum. Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir deve ser administrado, pelo menos, 2 horas antes ou com alimentos 2 horas depois de antiácidos contendo magnésio e/ou alumínio. Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir deve ser administrado, pelo menos, 2 horas antes de suplementos de ferro ou tomado juntamente com alimentos.

Não se recomenda a coadministração de alguns medicamentos com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir: atazanavir, carbamazepina, ciclosporina (via IV ou oral), oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifapentina ou sucralfato.

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não deve ser coadministrado com outros medicamentos antirretrovíricos.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados sobre a utilização de bictegravir ou tenofovir alafenamida em mulheres grávidas são limitados ou inexistentes (menos de 300 resultados de gravidezes). Uma grande quantidade de dados em mulheres grávidas (mais de 1.000 gravidezes expostas) indicam ausência de toxicidade malformativa ou fetal/neonatal associada à emtricitabina.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos da emtricitabina no que respeita aos parâmetros de fertilidade, gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pósnatal. Os estudos em animais com bictegravir e tenofovir alafenamida, administrados separadamente, não demonstraram haver evidência de efeitos nefastos nos parâmetros de fertilidade, gravidez ou desenvolvimento fetal.

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se o bictegravir ou o tenofovir alafenamida são excretados no leite humano. A emtricitabina é excretada no leite humano. Em estudos em animais, o bictegravir foi detetado no plasma de crias de rato amamentadas, provavelmente devido à presença de bictegravir no leite, sem efeitos nas crias amamentadas. Em estudos em animais demonstrou-se que o tenofovir é excretado no leite.

Existe informação insuficiente sobre os efeitos de todos os componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em recém-nascidos/lactentes. Por este motivo, Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir não deve ser utilizado durante a amamentação.

Para evitar a transmissão do VIH ao lactente, recomenda-se que as mulheres infetadas pelo VIH não amamentem, em qualquer circunstância.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis referentes ao efeito de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir na fertilidade do ser humano. Estudos em animais não indicaram quaisquer efeitos do bictegravir, da emtricitabina ou do tenofovir alafenamida no acasalamento ou na fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser informados que foram descritas tonturas durante o tratamento com os componentes de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir.

Características Farmacológicas 

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistémico; antivirais para o tratamento de infeções por VIH, associações, código ATC: J05AR20.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O bictegravir é um inibidor da transferência de cadeia da integrase (ITI) que se liga ao local ativo da integrase e bloqueia a etapa de transferência da cadeia da integração do ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que é essencial para o ciclo de replicação do VIH. O bictegravir possui atividade contra o VIH-1 e o VIH-2.

A emtricitabina é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (INTR) e um análogo da 2’-desoxicitidina. A emtricitabina é fosforilada por enzimas celulares para formar a emtricitabina trifosfato. A emtricitabina trifosfato inibe a replicação do VIH por incorporação no ADN viral através da transcriptase reversa (TR) do VIH, resultando na terminação da cadeia de ADN. A emtricitabina possui atividade contra o VIH-1, o VIH-2 e o VHB.

O tenofovir alafenamida é um inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa (INtTR) e um pró-fármaco fosfonamidato do tenofovir (análogo da 2’-desoxiadenosina monofosfato). O tenofovir alafenamida é permeável nas células e, devido a um aumento da estabilidade plasmática e ativação intracelular através de hidrólise pela catepsina A, o tenofovir alafenamida é mais eficaz do que o tenofovir disoproxil em concentrar o tenofovir nas células mononucleares do sangue periférico (CsMSP) (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e nos macrófagos. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado dando origem ao metabolito farmacologicamente ativo tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a replicação do VIH por incorporação no ADN viral através da TR do VIH, o que resulta na terminação da cadeia de ADN. O tenofovir possui atividade contra o VIH-1, o VIH-2 e o VHB.

Atividade antiviral in vitro

A atividade antiviral do bictegravir contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi analisada em linhagens celulares linfoblastoides, CsMSP, monócitos/macrófagos primários e linfócitos T CD4+. Os valores da concentração efetiva 50% (CE₅₀) para o bictegravir encontravam-se no intervalo de < 0,05 nM a 6,6 nM. A CE95 ajustada para as proteínas do bictegravir foi de 361 nM (0,162 µg/ml) para o VIH-1 do tipo selvagem. O bictegravir apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra o grupo do VIH-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G (os valores da CE₅₀ variaram de < 0,05 nM a 1,71 nM) e demonstrou atividade contra o VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).

A atividade antiviral de emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi analisada em linhagens celulares linfoblastoides, na linhagem celular MAGI CCR5 e nas CsMSP. Os valores da CE₅₀ para a emtricitabina encontravam-se no intervalo de 0,0013 µM a 0,64 µM. A emtricitabina apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra os subtipos A, B, C, D, E, F e G do VIH-1 (os valores da CE₅₀ variaram de 0,007 µM a 0,075 µM) e demonstrou atividade contra o VIH-2 (os valores da CE50 variaram de 0,007 µM a 1,5 µM).

A atividade antiviral de tenofovir alafenamida contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 subtipo B foi analisada em linhagens celulares linfoblastoides, CsMSP, monócitos/macrófagos primários e linfócitos T CD4+. Os valores da CE₅₀ para o tenofovir alafenamida encontravam-se no intervalo de 2,0 nM a 14,7 nM. O tenofovir alafenamida apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra todos os grupos do VIH-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G (os valores da CE₅₀ variaram de 0,10 nM a 12,0 nM) e demonstrou ter atividade contra o VIH-2 (os valores da CE50 variaram de 0,91 nM a 2,63 nM).

Resistência

In vitro

Foram selecionados isolados de VIH-1 com suscetibilidade diminuída ao bictegravir em culturas celulares. Numa seleção emergiram as substituições de aminoácidos M50I e R263K e a suscetibilidade fenotípica ao bictegravir foi reduzida 1,3; 2,2 e 2,9 vezes para a M50I, R263K e M50I + R263K, respetivamente. Numa segunda seleção emergiram as substituições de aminoácidos T66I e S153F e a suscetibilidade fenotípica ao bictegravir alterou-se 0,4; 1,9 e 0,5 vezes para a T66I, S153F e T66I + S153F, respetivamente.

Foram selecionados isolados de VIH-1 com suscetibilidade diminuída à emtricitabina em culturas celulares e que tinham mutações M184V/I na TR do VIH-1.

Foram selecionados isolados de VIH-1 com suscetibilidade diminuída ao tenofovir alafenamida em culturas celulares e que tinham a mutação K65R na TR do VIH-1; para além disso, observou-se transitoriamente uma mutação K70E na TR do VIH-1. Os isolados do VIH-1 com a mutação K65R apresentam sensibilidade diminuída de baixo nível ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Estudos de seleção de resistência a fármacos in vitro com tenofovir alafenamida não demonstraram o desenvolvimento de alto nível de resistência após cultura prolongada.

Em doentes sem experiência terapêutica prévia (estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490) e virologicamente suprimidos (estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878), nenhum doente a receber Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir apresentou VIH-1 com resistência genotípica ou fenotípica emergente do tratamento com bictegravir, emtricitabina ou ao tenofovir alafenamida na população de análise da resistência final (n = 11) com ARN VIH-1 ≥ 200 cópias/ml aquando da confirmação da falência virológica, na semana 48 ou na altura da descontinuição precoce do medicamento do estudo (todos os estudos) ou na semana 96 ou na semana 144 (apenas para estudos em doentes sem experiência terapêutica prévia). No momento da entrada no estudo, um doente sem experiência terapêutica prévia tinha mutações preexistentes associadas a resistência a ITI (Q148H e G140S) e ARN VIH-1 < 50 cópias/ml da semana 4 à semana 144. Além disso, 6 doentes tinham a mutação preexistente associada a resistência a ITI T97A. Todos os doentes tinham ARN VIH-1 < 50 cópias/ml na semana 144 ou na última visita.

Resistência cruzada

A suscetibilidade ao bictegravir foi testada contra 64 isolados clínicos resistentes a ITI (20 com uma única substituição e 44 com 2 ou mais substituições). Destes, todos os isolados com mutações únicas ou duplas sem a Q148H/K/R e 10 dos 24 isolados com a Q148H/K/R com substituições adicionais associadas a resistência a ITI tinham uma suscetibilidade ≤ 2,5 vezes diminuída ao bictegravir; foi encontrada uma suscetibilidade > 2,5 vezes diminuída ao bictegravir em 14 dos 24 isolados com substituições G140A/C/S e Q148H/R/K na integrase. Destes, 9 dos 14 isolados tinham mutações adicionais em L74M, T97A ou E138A/K. Num estudo separado, mutantes dirigidos ao local com a G118R e T97A+G118R tinham uma suscetibilidade 3,4 e 2,8 vezes diminuída ao bictegravir, respetivamente. A relevância destes dados de resistência cruzada in vitro para a prática clínica permanece por estabelecer.

O bictegravir demonstrou atividade antiviral equivalente contra clones mutantes de VIH-1: 5 resistentes a inibidores não nucleosídeos da transcriptase inversa (INNTR), 3 resistentes a INTR e 4 resistentes a inibidores da protease (IP), comparativamente com a estirpe selvagem.

Os vírus resistentes à emtricitabina com a substituição M184V/I apresentaram resistência cruzada à lamivudina, mas retiveram a sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e à zidovudina.

As mutações K65R e K70E resultam numa suscetibilidade diminuída ao abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, mas retêm a sensibilidade à zidovudina. O VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação T69S com inserção dupla ou com um complexo de mutações Q151M, incluindo a K65R apresentou suscetibilidade diminuída ao tenofovir alafenamida.

Dados clínicos

A eficácia e a segurança de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em adultos infetados pelo VIH-1, sem experiência terapêutica prévia baseiam-se em dados de 48 semanas e de 144 semanas de dois estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com controlo ativo, o GS-US-380-1489 (n = 629) e o GS-US-380-1490 (n = 645).

A eficácia e a segurança de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos baseiam-se em dados de 48 semanas de um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com controlo ativo, o GS-US-380-1844 (n=563) e de um estudo aleatorizado, em regime aberto, controlado com controlo ativo, o GS-US-380-1878 (n=577).

Doentes com infeção pelo VIH-1 sem experiência terapêutica prévia

No estudo GS-US-380-1489, os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para receberem bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida (B/F/TAF) (n = 314) ou abacavir/dolutegravir/lamivudina (600/50/300 mg) (n = 315) uma vez por dia. No estudo GS-US-380-1490, os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para receberem B/F/TAF (n = 320) ou dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamida (50+200/25 mg) (n = 325) uma vez por dia.

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, a média da idade era de 35 anos (intervalo 18-77), 89% eram do sexo masculino, 58% eram caucasianos, 33% eram negros e 3% eram asiáticos. Vinte e quatro por cento (24%) dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A prevalência dos diferentes subtipos foi comparável entre os três grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 11% eram de outros subtipos que não o subtipo B. O ARN VIH-1 plasmático inicial médio era de 4,4 log10 cópias/ml (intervalo 1,3-6,6). A contagem inicial média de células CD4+ era de 460 células/mm3 (intervalo 0-1.636) e 11% tinham contagens de células CD4+ inferiores a 200 células/mm³ . Dezoito por centro dos doentes tinham cargas virais iniciais superiores a 100.000 cópias/ml. Em ambos os estudos, os doentes foram estratificados segundo o ARN VIH-1 inicial (igual ou inferior a 100.000 cópias/ml, superior a 100.000 cópias/ml a igual ou inferior a 400.000 cópias/ml ou superior a 400.000 cópias/ml), por contagem de células CD4+ (inferior a 50 células/μl, 50-199 células/μl ou igual ou superior a 200 células/μl) e por região (EUA ou fora dos EUA).

Os resultados do tratamento dos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 às 48 semanas e às 144 semanas estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados virológicos agrupados dos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 nas semanas 48^a e 144^b

	Semana 48			Semana 144
	B/F/TAF (n = 634)c	ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d	DTG + F/TAF (n = 325)e	B/F/TAF (n = 634)c	ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d	DTG + F/TAF (n = 325)e
ARN VIH-1 < 50 cópias/ml	91%	93%	93%	82%	84%	84%
Diferença entre tratamentos (IC 95%) B/F/TAF vs. Comparador	-	-2,1% (-5,9% a 1,6%)	-1,9% (-5,6% a 1,8%)	-	-2,7% (-7,8% a 2,4%)	-1,9% (-7,0% a 3,1%)
ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/mlf	3%	3%	1%	3%	3%	3%
Sem dados virológicos na janela da semana 48 ou 144	6%	4%	6%	16%	13%	13%
Medicamento do estudo descontinuado devido a um AA ou morteg	<1%	1%	1%	2%	2%	3%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razões e último ARN VIH-1 disponível < 50 cópias/mlh	4%	3%	4%	13%	11%	9%
Falta de dados durante a janela embora em tratamento com o medicamento do estudo	2%	<1%	1%	1%	<1%	1%
Proporção (%) de doentes com ARN VIH-1 < 50 cópias/ml por subgrupo
Por carga viral inicial ≤ 100.000 cópias/ml > 100.000 cópias/ml	92% 87%	94% 90%	93% 94%	82% 79%	86% 74%	84% 83%
Por contagem inicial de células CD4+ < 200 células/mm3 ≥ 200 células/mm3	90% 91%	81% 94%	100% 92%	80% 82%	69% 86%	91% 83%
ARN VIH-1 < 20 cópias/ml	85%	87%	87%	78%	82%	79%

ABC = abacavir.
DTG = dolutegravir.
3TC = lamivudina.
F/TAF = emtricitabina/tenofovir alafenamida.
a A janela da semana 48 encontrava-se entre o dia 295 e 378 (inclusive).
b A janela da semana 144 encontrava-se entre o dia 967 e 1050 (inclusive).
c Agrupado do estudo GS-US-380-1489 (n = 314) e do estudo GS-US-380-1490 (n = 320).
d Estudo GS-US-380-1489.
e Estudo GS-US-380-1490.
f Inclui doentes que tinham ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48 ou da semana 144; doentes que descontinuaram precocemente devido a falta ou perda de eficácia (n = 0); doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento adverso (AA), morte ou falta ou perda de eficácia (B/F/TAF n = 12 e 15; ABC/DTG/3TC n = 2 e 7; DTG+F/TAF n = 3 e 6, nas semanas 48 e 144, respetivamente) e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
g Inclui doentes que descontinuaram devido a um AA ou morte em qualquer ponto de tempo ao longo de toda a janela de tempo desde o Dia 1 se resultasse na ausência de dados virológicos em tratamento durante a janela especificada.
h Inclui doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia; por exemplo, retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

B/F/TAF foi não inferior em atingir o ARN VIH-1 < 50 cópias/ml na semana 48 e na semana 144 em comparação com abacavir/dolutegravir/lamivudina e com dolutegravir + emtricitabina/ tenofovir alafenamida, respetivamente. Os resultados do tratamento entre os grupos de tratamento foram semelhantes nos subgrupos de idade, sexo, raça, carga viral inicial, contagem inicial de células CD4+ e região.

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, o aumento médio na contagem de células CD4+ desde o início do estudo até à semana 144 foi de 288, 317 e 289 células/mm3 nos grupos agrupados de B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamida, respetivamente.

Doentes com infeção pelo VIH-1 com supressão virológica

No estudo GS-US-380-1844, avaliou-se a eficácia e a segurança da mudançade de um regime de dolutegravir + abacavir/lamivudina ou abacavir/dolutegravir/lamivudina para B/F/TAF num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, realizado em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) (n = 563). Os doentes tinham de estar estavelmente suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) com o seu regime inicial durante, pelo menos, 3 meses antes da entrada no estudo. Os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para mudarem para B/F/TAF no início do estudo (n = 282) ou para permaneceram no seu regime antirretrovírico inicial (n = 281). Os doentes tinham uma média de idade de 45 anos (intervalo 20-71), 89% eram do sexo masculino, 73% eram caucasianos e 22% eram negros. Dezassete por cento dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A prevalência dos diferentes subtipos de VIH-1 foi comparável entre os grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 5% eram de outros subtipos que não o subtipo B. A contagem média inicial de células CD4+ era de 723 células/mm³ (intervalo 124-2.444).

No estudo GS-US-380-1878, avaliou-se a eficácia e a segurança da mudança de abacavir/lamivudina ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) mais atazanavir ou darunavir (potenciado com cobicistate ou ritonavir) para B/F/TAF num estudo aleatorizado, em regime aberto, realizado em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos (n = 577). Os doentes tinham de estar estavelmente suprimidos com o seu regime inicial durante, pelo menos, 6 meses antes da entrada no estudo e não podiam ter sido tratados anteriormente com qualquer ITI. Os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para mudarem para B/F/TAF (n = 290) ou para permaneceram no seu regime antirretrovírico inicial (n = 287). Os doentes tinham uma média de idade de 46 anos (intervalo 20-79), 83% eram do sexo masculino, 66% eram caucasianos e 26% eram negros. Dezanove por cento dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A contagem média inicial de células CD4+ era de 663 células/mm3 (intervalo 62-2.582). A prevalência dos diferentes subtipos era comparável entre os grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 11% eram de outros subtipos que não o subtipo B. Os doentes foram estratificados segundo o seu regime de tratamento anterior. Na fase de seleção, 15% dos doentes estavam a receber abacavir/lamivudina mais atazanavir ou darunavir (potenciado com cobicistate ou ritonavir) e 85% dos doentes estavam a receber emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato mais atazanavir ou darunavir (potenciado com cobicistate ou ritonavir).

Os resultados do tratamento dos estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 até à Semana 48 estão apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Resultados virológicos dos estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 na semana 48^a

	Estudo GS-US-380-1844		Estudo GS-US-380-1878
	B/F/TAF (n = 282)	ABC/DTG/3T C (n = 281)	B/F/TAF (n = 290)	Regime inicial à base de ATV ou DRV (n = 287)
ARN VIH-1 < 50 cópias/ml	94%	95%	92%	89%
Diferença entre tratamentos (IC 95%)	-1,4% (-5,5% a 2,6%)		3,2% (-1,6% a 8,2%)
ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/mlb	1%	< 1%	2%	2%
Diferença entre tratamentos (IC 95%)	0,7% (-1,0% a 2,8%)		0,0% (-2,5% a 2,5%)
Sem dados virológicos na janela da semana 48	5%	5%	6%	9%
Medicamento do estudo descontinuado devido a um AA ou morte e último ARN VIH-1 disponível < 50 cópias/ml	2%	1%	1%	1%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razões e último ARN VIH-1 disponível < 50 cópias/mlc	2%	3%	3%	7%
Falta de dados durante a janela embora em tratamento com o medicamento do estudo	2%	1%	2%	2%

ABC = abacavir.
ATV = atazanavir.
DRV = darunavir.
DTG = dolutegravir.
3TC = lamivudina.
a A janela da semana 48 encontrava-se entre o dia 295 e 378 (inclusive).
b Inclui doentes que tinham ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48; doentes que descontinuaram precocemente devido a falta ou perda de eficácia; doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de falta ou perda de eficácia e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
c Inclui doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia; por exemplo, retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

B/F/TAF foi não inferior em relação ao regime de controlo em ambos os estudos. Os resultados do tratamento entre os grupos de tratamento foram semelhantes nos subgrupos de idade, sexo, raça e região.

No estudo GS-US-380-1844, a alteração média na contagem de células CD4+ desde o início do estudo até à semana 48 foi de -31 células/mm3 nos doentes que mudaram para B/F/TAF e de 4 células/mm3 nos doentes que permaneceram no regime abacavir/dolutegravir/lamivudina. No estudo GS-US-380- 1878, a alteração média na contagem de células CD4+ desde o início do estudo até à semana 48 foi de 25 células/mm³ nos doentes que mudaram para B/F/TAF e de 0 células/mm3 nos doentes que permaneceram no seu regime inicial.

Doentes coinfetados pelo VIH e VHB

O número de doentes coinfetados pelo VIH e VHB tratados com B/F/TAF é limitado. No estudo GS-US-380-1490, 8 doentes com coinfeção por VIH/VHB no início do estudo foram aleatorizados para receber B/F/TAF. Na semana 48, 7 doentes apresentavam supressão do VHB (ADN VHB < 29 UI/ml) e ARN VIH-1 < 50 cópias/ml. Um doente tinha dados em falta quanto ao ADN VHB na semana 48. Na semana 144, 5 doentes apresentavam supressão do VHB e ARN VIH-1 < 50 cópias/ml. Três doentes tinham dados em falta quanto ao ADN VHB na semana 144 (1 perdido para o seguimento desde a semana 48, 1 perdido para o seguimento depois da semana 72 e 1 perdido para o seguimento depois da semana 120).

No estudo GS-US-380-1878, na semana 48, 100% (8/8) dos doentes coinfetados por VIH/VHB no início do estudo no braço de B/F/TAF mantiveram ADN VHB < 29 UI/ml (em falta = análise excluída) e ARN VIH < 50 cópias/ml.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento da infeção humana pelo VIH-1 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O bictegravir é absorvido após administração oral com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 2,0-4,0 horas após a administração de B/F/TAF. Em relação ao estado de jejum, a administração de B/F/TAF com uma refeição com teor em gorduras moderado (~600 kcal, 27% de gordura) ou elevado (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento da AUC (24%) do bictegravir. Esta alteração modesta não é considerada como sendo clinicamente significativa e B/F/TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infetados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de doses múltiplas de bictegravir foram: C_max = 6,15 µg/ml (22,9%), AUC_tau = 102 µg•h/ml (26,9%) e C_vale = 2,61 µg/ml (35,2%).

A emtricitabina é rápida e extensamente absorvida após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 1,5-2,0 horas após a administração de B/F/TAF. A biodisponibilidade absoluta média da emtricitabina sob a forma de cápsulas de 200 mg foi de 93%. A exposição sistémica à emtricitabina não foi afetada quando a emtricitabina foi administrada com alimentos e B/F/TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infetados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de doses múltiplas de emtricitabina foram: C_max = 2,13 µg/ml (34,7%), AUC_tau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) e C_vale = 0,096 µg/ml (37,4%).

O tenofovir alafenamida é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 0,5-2,0 horas após a administração de B/F/TAF. Em relação ao estado de jejum, a administração de tenofovir alafenamida com uma refeição com teor em gorduras moderado (~600 kcal, 27% de gordura) ou elevado (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento da AUC_final de 48% e 63%, respetivamente. Estas alterações modestas não são consideradas como sendo clinicamente significativas e B/F/TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infetados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de doses múltiplas de tenofovir alafenamida foram: C_max = 0,121 µg/ml (15,4%) e AUC_tau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).

Distribuição

A ligação in vitro do bictegravir às proteínas plasmáticas humanas foi > 99% (fração livre ~0,25%). A razão in vitro da concentração de bictegravir entre sangue e plasma humanos foi de 0,64.

A ligação in vitro da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi < 4% e independente da concentração dentro do intervalo 0,02 -200 µg/ml. Na concentração plasmática máxima, a razão das concentrações médias do fármaco entre plasma e sangue foi de ~1,0 e a razão das concentrações médias do fármaco entre sémen e plasma foi de ~4,0.

A ligação in vitro do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas é < 0,7% e é independente da concentração no intervalo de 0,01-25 µg/ml. A ligação ex-vivo de tenofovir alafenamida às proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os estudos clínicos, foi de aproximadamente 80%.

Biotransformação

O metabolismo é a principal via de depuração do bictegravir no ser humano. Estudos de fenotipagem in vitro demonstraram que o bictegravir é metabolizado principalmente pelo CYP3A e a UGT1A1. Após a administração de uma dose oral única de [¹⁴C]-bictegravir, ~60% da dose nas fezes incluía o fármaco inalterado, o conjugado desfluoro-hidroxi-BIC-císteina e outros metabolitos oxidativos minor. Trinta e cinco por centro da dose foi recuperada na urina e consistia principalmente do glucurónido do bictegravir e de outros metabolitos oxidativos minor e dos seus conjugados de fase II. A depuração renal do fármaco inalterado foi mínima.

Após a administração de [₁₄C]-emtricitabina, a recuperação completa da dose de emtricitabina foi efetuada na urina (~86%) e nas fezes (~14%). Treze por cento da dose foi recuperada na urina sob a forma de três metabolitos putativos. A biotransformação da emtricitabina inclui a oxidação da fração tiol para formar os diastereoisómeros 3´-sulfóxido (~9% da dose) e a conjugação com o ácido glucurónico para formar o 2´-O-glucorónido (~4% da dose). Não foram identificados outros metabolitos.

O metabolismo é uma via de eliminação principal para o tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela catepsina A nas CsMSP (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos; e pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos. In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células, de modo a formar tenofovir (metabolito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabolito ativo tenofovir difosfato. Em estudos clínicos no ser humano, uma dose oral de 25 mg de tenofovir alafenamida resultou em concentrações de tenofovir difosfato > 4 vezes superiores nas CsMSP e concentrações > 90% inferiores de tenofovir no plasma em comparação com uma dose oral de 245 mg de tenofovir disoproxil.

Eliminação

O bictegravir é eliminado principalmente através de metabolismo hepático. A excreção renal do bictegravir intacto é uma via menor (~1% da dose). A semivida plasmática do bictegravir foi de 17,3 horas.

A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa. A semivida plasmática da emtricitabina foi de aproximadamente 10 horas.

O tenofovir alafenamida é eliminado após o metabolismo para tenofovir. O tenofovir alafenamida e o tenofovir têm uma semivida plasmática mediana de 0,51 e 32,37 horas, respetivamente. O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa. A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor em que menos de 1% da dose é eliminada na urina.

Linearidade

A farmacocinética de doses múltiplas do bictegravir é proporcional à dose ao longo do intervalo de doses de 25 mg a 100 mg. A farmacocinética de doses múltiplas da emtricitabina é proporcional à dose ao longo do intervalo de doses de 25 mg a 200 mg. A exposição ao tenofovir alafenamida é proporcional à dose ao longo do intervalo de doses de 8 mg a 125 mg.

Outras populações especiais

Compromisso renal

Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do bictegravir, tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e indivíduos com compromisso renal grave (ClCr estimada < 30 ml/min). Não existem dados de farmacocinética do bictegravir ou tenofovir alafenamida em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 15 ml/min. A exposição sistémica média da emtricitabina foi mais elevada em doentes com compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) do que em indivíduos com função renal normal (11,8 µg•h/ml).

Compromisso hepático

Não se observaram alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do bictegravir em indivíduos com compromisso hepático moderado. A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em indivíduos com compromisso hepático; contudo, a emtricitabina não é significativamente metabolizada pelas enzimas hepáticas, pelo que o impacto do compromisso hepático deve ser limitado.

Não se observaram alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou do seu metabolito tenofovir em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave.

Idade, sexo e raça

A farmacocinética do bictegravir, da emtricitabina e do tenofovir não foi totalmente avaliada nos idosos (≥ 65 anos de idade). As análises populacionais utilizando dados de farmacocinética agrupados de estudos em adultos não identificaram quaisquer diferenças clinicamente relevantes devido à idade, sexo ou raça nas exposições do bictegravir, emtricitabina ou do tenofovir alafenamida.

Dados de segurança pré-clínica

O bictegravir não foi mutagénico nem clastogénico em estudos convencionais de genotoxicidade.

O bictegravir não foi carcinogénico num estudo de 6 meses em ratinhos transgénicos rasH2 (com doses até 100 mg/kg/dia nos machos e de 300 mg/kg/dia nas fêmeas, as quais resultaram em exposições de aproximadamente 15 e 23 vezes, nos machos e fêmeas, respetivamente, a exposição no ser humano com a dose humana recomendada) e nem num estudo de 2 anos em ratos (com doses até 300 mg/kg/dia), as quais resultaram em exposições de aproximadamente 31 vezes a exposição no ser humano.

Os estudos de bictegravir em macacos revelaram que o fígado é o principal órgão alvo da toxicidade.

Foi descrita toxicidade hepatobiliar num estudo de 39 semanas com uma dose de 1.000 mg/kg/dia, a qual resultou em exposições de aproximadamente 16 vezes a exposição no ser humano com a dose humana recomendada e que era parcialmente reversível após um período de recuperação de 4 semanas.

Estudos em animais com bictegravir não demonstraram evidência de teratogenicidade ou um efeito na função reprodutora. Na descendência de ratos e coelhos fêmea tratadas com bictegravir durante a gravidez, não se registaram efeitos toxicologicamente significativos nos parâmetros de avaliação do desenvolvimento.

Os dados não clínicos com a emtricitabina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. A emtricitabina tem demonstrado um baixo potencial carcinogénico no ratinho e no rato.

Os estudos não clínicos de tenofovir alafenamida no rato e no cão revelaram que o osso e o rim são os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da densidade mineral óssea no rato e no cão, com exposições de tenofovir, pelo menos, 43 vezes superiores às que são esperadas após a administração de B/F/TAF. Observou-se a presença de uma infiltração mínima de histiócitos no olho em cães com exposições de tenofovir alafenamida e de tenofovir aproximadamente 14 e 43 vezes superiores, respetivamente, às que são esperadas após a administração de B/F/TAF.

O tenofovir alafenamida não foi mutagénico nem clastogénico em estudos convencionais de genotoxicidade.

Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri/pós-natal no rato com o tenofovir disoproxil, uma vez que a exposição de tenofovir é menor no rato e no ratinho após a administração de tenofovir alafenamida, em comparação com o tenofovir disoproxil. Não se demonstraram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não demonstraram alterações nos parâmetros de acasalamento, fertilidade, gravidez ou nos parâmetros fetais. No entanto, o tenofovir disoproxil reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias num estudo de toxicidade peri/pós-natal com doses tóxicas maternas.

• Conteúdo extraído da Agência Europeia de Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui para ler o conteúdo completo.