Bula do Biktarvy

Biktarvy é um comprimido único para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-1) em adultos e pacientes pediátricos, 6 anos ou mais e com peso corporal de pelo menos 25 kg, sem quaisquer mutações evidentes, presentes ou passadas, associadas a resistência à classe dos inibidores da integrase (enzima codificada pelo HIV-1 que é necessária para a replicação viral), entricitabina ou tenofovir.

Biktarvy contém três substâncias ativas:

• Bictegravir, um medicamento antirretroviral conhecido como inibidor da integrase;
• Entricitabina, um medicamento antirretroviral conhecido como um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (INTR);
• Tenofovir alafenamida, um medicamento antirretroviral conhecido como um inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa de (INtTR).

Biktarvy diminui a quantidade de HIV no seu corpo. Isto irá melhorar o seu sistema imunológico e diminuir o risco de desenvolver doenças associadas à infecção pelo HIV.

Não tome Biktarvy:

• Se for alérgico ao bictegravir, entricitabina, tenofovir alafenamida ou a qualquer dos outros ingredientes deste medicamento (listados na composição do medicamento);
• Se você estiver tomando algum desses medicamentos:
  • Rifampicina, um medicamento usado para tratar infecções bacterianas, tais como a tuberculose;
  • Dofetilida, um remédio usado para tratar distúrbios do ritmo do batimento cardíaco;
  • Erva-de-São-João (Hypericum perforatum), um fitoterápico usado para tratar depressão e ansiedade, ou produtos que a contenham.

Se qualquer uma destas situações se aplicar a você, não tome Biktarvy e informe imediatamente o seu médico.

Sempre tome este medicamento conforme orientação de seu médico. Caso tenha alguma dúvida fale com seu médico ou farmacêutico.

Dose recomendada é:

Adultos e crianças de 6 anos ou mais, pesando pelo menos 25 kg

• Um comprimido uma vez ao dia com ou sem alimentos.

Não pare de tomar Biktarvy sem falar com o seu médico. Parar o Biktarvy pode afetar seriamente o funcionamento futuro do tratamento. Se Biktarvy for interrompido por qualquer motivo, fale com o seu médico antes de reiniciar o tratamento com Biktarvy comprimidos.

Quando o seu suprimento de Biktarvy estiver acabando, entre em contato com o seu médico. Isto é muito importante porque a quantidade de vírus pode começar a aumentar se o medicamento for interrompido, mesmo que por um curto período de tempo. A doença pode então tornar-se mais difícil de tratar.

Se você tem tanto a infecção pelo HIV quanto a hepatite B, é especialmente importante não interromper seu tratamento com Biktarvy sem falar primeiro com seu médico. Você pode precisar de exames de sangue por vários meses depois de interromper o tratamento. Em alguns pacientes com doença hepática avançada ou cirrose, não é recomendado interromper o tratamento, uma vez que isto pode levar ao agravamento da hepatite, o que pode ser fatal.

Informe o seu médico imediatamente sobre sintomas novos ou não habituais após parar o tratamento, particularmente os sintomas que associa à infecção por hepatite B.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Populações especiais

Idoso

Há dados limitados sobre o uso de Biktarvy em pacientes com 65 anos ou mais. Nenhum ajuste de dose de Biktarvy é necessário em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal (pacientes com a função dos rins reduzida)

Não é necessário um ajuste posológico de Biktarvy com uma depuração da creatinina (exame usado para avaliar a função dos rins) (CrCl) estimada ≥ 30 mL/min.

Biktarvy não deve ser iniciado em pacientes com uma depuração de creatinina estimada < 30 mL/min, já que os dados disponíveis sobre a utilização de Biktarvy nesta população são limitados.

Pacientes com insuficiência hepática (pacientes com a função do fígado reduzida)

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh Classe A) ou moderada (Child Pugh Classe B). Biktarvy não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C), assim, Biktarvy não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes pediátricos

Não há dados disponíveis para fazer recomendação de dose em pacientes pediátricos pesando menos de 25 kg e com menos de 6 anos de idade.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser aberto, partido ou mastigado.

É importante que não se esqueça de tomar nenhuma dose de Biktarvy.

Se você perder uma dose:

• Se você perceber que se passaram menos de 18 horas do horário em que você costuma tomar Biktarvy, deve tomar o comprimido o mais rápido possível. Em seguida tome a próxima dose no horário usual;
• Se você perceber que já se passaram 18 horas ou mais do horário que você normalmente toma Biktarvy, espere e tome a próxima dose no horário usual.

Se você vomitar em menos de 1 hora após tomar Biktavry, tome outro comprimido. Se vomitar mais de 1 hora depois de tomar Biktarvy, não precisa tomar outro comprimido até o próximo no horário usual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não é uma cura da infecção pelo HIV. Enquanto estiver tomando Biktarvy você ainda pode desenvolver infecções ou outras doenças associadas com a infecção pelo HIV.

Fale com o seu médico antes de tomar Biktarvy:

• Se você tem problemas no fígado ou um histórico de doença do fígado, incluindo hepatite. Pacientes com doença no fígado, incluindo hepatite B ou C crônica, que são tratados com antirretrovirais, apresentam um risco maior de complicações graves e potencialmente fatais no fígado. Se você tem hepatite B, o seu médico irá considerar cuidadosamente o melhor regime de tratamento para você.
• Se você tem hepatite B, os problemas do fígado podem piorar depois de parar de tomar Biktarvy.

Não pare de tomar Biktarvy se você tem hepatite B. Converse antes com o seu médico.

Enquanto você estiver tomando Biktarvy

Assim que começar a tomar Biktarvy, fique atento a:

• Sinais de inflamação ou infecção;
• Dores nas articulações, rigidez ou problemas nos ossos.

Se observar quaisquer destes sintomas, informe o seu médico imediatamente.

Existe a possibilidade que você possa ter problemas renais ao tomar Biktarvy durante um longo período de tempo. É possível que no futuro, usuários de Biktarvy no longo prazo tenham problemas renais.

Pacientes com insuficiência renal (pacientes com a função dos rins reduzida)

Biktarvy não deve ser iniciado em pacientes com uma depuração de creatinina (exame usado para avaliar a função dos rins) inferior a 30 mL/min, já que os dados disponíveis sobre a utilização de Biktarvy nesta população são limitados.

Crianças e adolescentes

Não utilize este medicamento em crianças com menos de 6 anos de idade e pesando menos que 25 kg. O uso de Biktarvy em crianças com menos de 6 anos de idade e pesando menos que 25 kg ainda não foi estudado.

Foi reportada perda de massa óssea em algumas crianças dos 6 aos 12 anos de idade que receberam um dos medicamentos (tenofovir alafenamida) contidos em Biktarvy. Os efeitos na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fraturas em crianças são incertos. Seu médico monitorará a saúde óssea de sua criança conforme necessário.

Gravidez e Amamentação

Se você estiver grávida ou amamentando, achar que possa estar grávida ou está planejando ficar grávida, fale com seu médico antes de tomar este medicamento.

Informe imediatamente o seu médico se ficar grávida e pergunte sobre os potenciais benefícios e riscos da sua terapia anti-retroviral para você e para sua criança.

Se você tomou Biktarvy durante a gravidez, o seu médico pode solicitar regularmente exames de sangue e outros testes de diagnóstico para monitorar o desenvolvimento da sua criança. Nas crianças cujas mães tomaram inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRN) durante a gravidez, o benefício da proteção contra o HIV foi superior ao risco de efeitos colaterais.

Não amamente durante o tratamento com Biktarvy. Isto porque alguns dos princípios ativos deste medicamento passam para o leite materno. A amamentação não é recomendada em mulheres que vivem com HIV porque a infecção pelo HIV pode ser transmitida ao bebê pelo leite materno. Se você estiver amamentando ou pensando em amamentar, converse com seu médico o mais rápido possível.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos Sobre a Capacidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito de Biktarvy na habilidade de dirigir ou usar máquinas. Biktarvy pode causar tontura. Se sentir tontura enquanto estiver tomando Biktarvy, não dirija ou ande de bicicleta e não utilize quaisquer ferramentas ou máquinas.

Excipientes

Esse medicamento contém menos de 1mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, essencialmente "livre de sódio".

Como todos os medicamentos, este também pode causar efeitos colaterais, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Possíveis reações adversas

Informe imediatamente ao seu médico:

• Quaisquer sinais de inflamação ou infecção. Em alguns pacientes com infecção avançada pelo HIV (AIDS) e histórico de infecções oportunistas (infecções que ocorrem em pessoas com um sistema imunológico fraco), podem ocorrer sinais e sintomas de inflamação decorrentes de infecções prévias logo após iniciar o tratamento anti-HIV. Acredita-se que estes sintomas sejam devidos a uma melhora na resposta imune do corpo humano, possibilitando ao organismo combater as infecções que podem estar presentes sem sintomas evidentes;
• Doenças autoimunes, quando o sistema imunológico ataca os tecidos saudáveis do corpo humano, também podem ocorrer após começar a tomar medicamentos para tratar a infecção pelo HIV. As doenças autoimunes podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento. Fique atento para quaisquer sintomas de infecção ou outros sintomas, tais como:
  • Fraqueza muscular;
  • Fraqueza que começa nas mãos e nos pés e que progride para o tronco;
  • Palpitações, tremores ou hiperatividade (estado de agitação).

Se você observar as reações adversas descritas acima ou quaisquer sintomas de inflamação ou infecção, informe imediatamente ao seu médico.

Se você tem hepatite B, os problemas do fígado podem piorar depois de parar de tomar Biktarvy. É importante não parar de tomar Biktarvy sem antes falar com o seu médico.

Reações adversas muito comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Depressão;
• Sonhos anormais;
• Dor de cabeça;
• Tontura;
• Diarreia;
• Sentir-se enjoado (nausea);
• Cansaço (fadiga).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Anemia;
• Vômito;
• Dor de estômago;
• Problemas com a digestão, resultando em desconforto após as refeições (dispepsia);
• Gases (flatulência);
• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta (angioedema);
• Coceira (prurido);
• Rash;
• Erupções na pele (urticária);
• Dores nas articulações (artralgia);
• Pensamentos suicidas e tentativa de suicídio (particularmente em pacientes que tiveram depressão ou problemas de saúde mental anteriormente);
• Ansiedade;
• Desordens do sono.

Exames de sangue também podem mostrar:

• Níveis altos no sangue das substâncias chamadas bilirrubina e/ou creatinina sérica.

Reações Adversas raras (podem afetar até 1 em 1000 pessoas)

• Síndrome de Stevens-Johnson (SDS) é uma condição grave com risco de vida que geralmente começa com sintomas semelhantes ao da gripe. Alguns dias depois, outros sintomas aparecem:
  • Pele vermelha ou roxa dolorida que parece queimada e descama;
  • Bolhas na pele, boca, nariz e órgãos genitais;
  • Olhos vermelhos, doloridos e lacrimejantes.

Caso alguma dessas reações adversas se tornar grave, informe o seu médico.

Outras reações que podem ser observadas durante o tratamento do HIV

A frequência das seguintes reações adversas é desconhecida (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Problemas nos ossos. Alguns pacientes tratados com associações de medicamentos antirretrovirais, tais como Biktarvy, podem desenvolver uma doença óssea chamada osteonecrose (morte do tecido ósseo causada pela perda da irrigação de sangue no osso). Tomar este tipo de medicamentos por um período prolongado, tomar corticosteroides, consumir bebidas alcoólicas, ter um sistema imunológico muito fraco e estar com excesso de peso, podem ser alguns dos muitos fatores de risco para o desenvolvimento desta doença.

Os sinais de osteonecrose são:

• Rigidez das articulações;
• Dores nas articulações (especialmente no quadril, joelho e ombro);
• Dificuldade em se movimentar.

Se você observar qualquer um destes sintomas, informe ao seu médico.

Durante a terapia de HIV, pode haver um aumento no peso e nos níveis de um tipo de gordura denominada lipídio e de um tipo de açúcar denominado glicose no sangue. Isto está parcialmente ligado à recuperação da saúde e ao estilo de vida e, no caso dos lipídios do sangue, às vezes, aos próprios medicamentos para o HIV. Seu médico testará essas alterações.

População pediátrica

A segurança de Biktarvy foi avaliada em 50 pacientes virologicamente suprimidos com idades entre 12 a < 18 anos (pesando ≥ 35 kg) durante 48 semanas e em 50 pacientes virologicamente suprimidos com idades entre 6 a < 12 anos (pesando ≥ 25 kg) durante 24 semanas em um estudo clínico aberto (GS-US-380-1474). Nesse estudo, a segurança de Biktarvy foi similar a em adultos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 50 mg + 200 mg + 25 mg

Frascos contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos, com peso corpóreo de pelo menos 25 kg.

Cada comprimido revestido contém:

Bictegravir sódico	50 mg (52,5 mg de bictegravir sódico equivalem a 50 mg de bictegravir)
Entricitabina	200 mg
Hemifumarato de tenofovir alafenamida	25 mg (28,04 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida equivalem a 25 mg de tenofovir alafenamida)

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.

Caso você ingira acidentalmente mais do que a dose recomendada de Biktarvy, pode ter um maior risco de ter possíveis reações adversas com este medicamento.

Contate imediatamente seu médico ou o serviço de emergência do hospital mais próximo para orientação. Leve com você o frasco dos comprimidos para que possa descrever facilmente o que tomou.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe a seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Biktarvy pode interagir com outros medicamentos. Como resultado, as quantidades de Biktarvy ou dos outros medicamentos no seu sangue podem mudar. Isto pode fazer com que os seus medicamentos parem de funcionar corretamente ou piorar quaisquer eventos adversos. Em alguns casos, o seu médico pode precisar ajustar a sua dose ou verificar os níveis dos medicamentos no seu sangue.

Medicamentos que nunca devem ser administrados com Biktarvy:

• Rifampicina, um medicamento usado para tratar infecções bacterianas, tais como a tuberculose;
• Dofetilida, um remédio usado para tratar distúrbios do ritmo de tratamento do batimento cardíaco;
• Erva-de-São-João (Hypericum perforatum), um fitoterápico usado para tratar depressão e ansiedade, ou produtos que a contenham.

Se você estiver tomando qualquer um desses medicamentos, não tome Biktarvy e informe imediatamente o seu médico.

Converse com seu médico se você estiver tomando:

• Medicamentos usados no tratamento do HIV e/ou hepatite B, contendo:
  • Adefovir dipivoxila, atazanavir, bictegravir, entricitabina, lamivudina, tenofovir alafenamida ou tenofovir desoproxila.
• Antibióticos, usados para tratar infecções bacterianas, contendo:
  • Azitromicina, claritromicina, rifabutina ou rifapentina.
• Medicamentos antivirais usados para tratar a hepatite C, contendo:
  • Boceprevir e telaprevir.
• Anticonvulsivantes usados para tratar epilepsia, contendo:
  • Carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital ou fenitoína.
• Imunossupressores, usados para controlar a resposta imune do seu organismo após um transplante, contendo:
  • Ciclosporina.
• Medicamentos para tratamento de úlcera do aparelho digestivo contendo:
  • Sucralfato.

Informe ao seu medico se você estiver fazendo uso destes medicamentos. Não interrompa o tratamento sem consultar o seu medico.

Consulte seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando:

• Antiácidos para tratar úlceras do estômago, azia ou refluxo ácido, contendo hidróxido de alumínio e / ou de magnésio;
• Suplementos minerais ou vitamínicos contendo magnésio ou ferro.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de tomar Biktarvy caso você esteja tomando qualquer um desses medicamentos:

• Antiácidos ou suplementos com magnésio: você precisará tomar o Biktarvy pelo menos 2 horas antes dos antiácidos ou suplementos contendo alumínio e/ou magnésio. Ou você pode tomar Biktarvy com alimentos duas horas após.
• Suplementos contendo ferro: você precisará tomar o Biktarvy pelo menos 2 horas antes de suplementos contendo ferro, ou você pode tomá-los juntamente com alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Características Farmacológicas 

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistémico; antivirais para o tratamento de infeções por VIH, associações, código ATC: J05AR20.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O bictegravir é um inibidor da transferência de cadeia da integrase (ITI) que se liga ao local ativo da integrase e bloqueia a etapa de transferência da cadeia da integração do ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que é essencial para o ciclo de replicação do VIH. O bictegravir possui atividade contra o VIH-1 e o VIH-2.

A emtricitabina é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (INTR) e um análogo da 2’-desoxicitidina. A emtricitabina é fosforilada por enzimas celulares para formar a emtricitabina trifosfato. A emtricitabina trifosfato inibe a replicação do VIH por incorporação no ADN viral através da transcriptase reversa (TR) do VIH, resultando na terminação da cadeia de ADN. A emtricitabina possui atividade contra o VIH-1, o VIH-2 e o VHB.

O tenofovir alafenamida é um inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa (INtTR) e um pró-fármaco fosfonamidato do tenofovir (análogo da 2’-desoxiadenosina monofosfato). O tenofovir alafenamida é permeável nas células e, devido a um aumento da estabilidade plasmática e ativação intracelular através de hidrólise pela catepsina A, o tenofovir alafenamida é mais eficaz do que o tenofovir disoproxil em concentrar o tenofovir nas células mononucleares do sangue periférico (CsMSP) (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e nos macrófagos. O tenofovir intracelular é subsequentemente fosforilado dando origem ao metabolito farmacologicamente ativo tenofovir difosfato. O tenofovir difosfato inibe a replicação do VIH por incorporação no ADN viral através da TR do VIH, o que resulta na terminação da cadeia de ADN. O tenofovir possui atividade contra o VIH-1, o VIH-2 e o VHB.

Atividade antiviral in vitro

A atividade antiviral do bictegravir contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi analisada em linhagens celulares linfoblastoides, CsMSP, monócitos/macrófagos primários e linfócitos T CD4+. Os valores da concentração efetiva 50% (CE₅₀) para o bictegravir encontravam-se no intervalo de < 0,05 nM a 6,6 nM. A CE95 ajustada para as proteínas do bictegravir foi de 361 nM (0,162 µg/ml) para o VIH-1 do tipo selvagem. O bictegravir apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra o grupo do VIH-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G (os valores da CE₅₀ variaram de < 0,05 nM a 1,71 nM) e demonstrou atividade contra o VIH-2 (CE50 = 1,1 nM).

A atividade antiviral de emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi analisada em linhagens celulares linfoblastoides, na linhagem celular MAGI CCR5 e nas CsMSP. Os valores da CE₅₀ para a emtricitabina encontravam-se no intervalo de 0,0013 µM a 0,64 µM. A emtricitabina apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra os subtipos A, B, C, D, E, F e G do VIH-1 (os valores da CE₅₀ variaram de 0,007 µM a 0,075 µM) e demonstrou atividade contra o VIH-2 (os valores da CE50 variaram de 0,007 µM a 1,5 µM).

A atividade antiviral de tenofovir alafenamida contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 subtipo B foi analisada em linhagens celulares linfoblastoides, CsMSP, monócitos/macrófagos primários e linfócitos T CD4+. Os valores da CE₅₀ para o tenofovir alafenamida encontravam-se no intervalo de 2,0 nM a 14,7 nM. O tenofovir alafenamida apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra todos os grupos do VIH-1 (M, N, O), incluindo os subtipos A, B, C, D, E, F e G (os valores da CE₅₀ variaram de 0,10 nM a 12,0 nM) e demonstrou ter atividade contra o VIH-2 (os valores da CE50 variaram de 0,91 nM a 2,63 nM).

Resistência

In vitro

Foram selecionados isolados de VIH-1 com suscetibilidade diminuída ao bictegravir em culturas celulares. Numa seleção emergiram as substituições de aminoácidos M50I e R263K e a suscetibilidade fenotípica ao bictegravir foi reduzida 1,3; 2,2 e 2,9 vezes para a M50I, R263K e M50I + R263K, respetivamente. Numa segunda seleção emergiram as substituições de aminoácidos T66I e S153F e a suscetibilidade fenotípica ao bictegravir alterou-se 0,4; 1,9 e 0,5 vezes para a T66I, S153F e T66I + S153F, respetivamente.

Foram selecionados isolados de VIH-1 com suscetibilidade diminuída à emtricitabina em culturas celulares e que tinham mutações M184V/I na TR do VIH-1.

Foram selecionados isolados de VIH-1 com suscetibilidade diminuída ao tenofovir alafenamida em culturas celulares e que tinham a mutação K65R na TR do VIH-1; para além disso, observou-se transitoriamente uma mutação K70E na TR do VIH-1. Os isolados do VIH-1 com a mutação K65R apresentam sensibilidade diminuída de baixo nível ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Estudos de seleção de resistência a fármacos in vitro com tenofovir alafenamida não demonstraram o desenvolvimento de alto nível de resistência após cultura prolongada.

Em doentes sem experiência terapêutica prévia (estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490) e virologicamente suprimidos (estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878), nenhum doente a receber Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir apresentou VIH-1 com resistência genotípica ou fenotípica emergente do tratamento com bictegravir, emtricitabina ou ao tenofovir alafenamida na população de análise da resistência final (n = 11) com ARN VIH-1 ≥ 200 cópias/ml aquando da confirmação da falência virológica, na semana 48 ou na altura da descontinuição precoce do medicamento do estudo (todos os estudos) ou na semana 96 ou na semana 144 (apenas para estudos em doentes sem experiência terapêutica prévia). No momento da entrada no estudo, um doente sem experiência terapêutica prévia tinha mutações preexistentes associadas a resistência a ITI (Q148H e G140S) e ARN VIH-1 < 50 cópias/ml da semana 4 à semana 144. Além disso, 6 doentes tinham a mutação preexistente associada a resistência a ITI T97A. Todos os doentes tinham ARN VIH-1 < 50 cópias/ml na semana 144 ou na última visita.

Resistência cruzada

A suscetibilidade ao bictegravir foi testada contra 64 isolados clínicos resistentes a ITI (20 com uma única substituição e 44 com 2 ou mais substituições). Destes, todos os isolados com mutações únicas ou duplas sem a Q148H/K/R e 10 dos 24 isolados com a Q148H/K/R com substituições adicionais associadas a resistência a ITI tinham uma suscetibilidade ≤ 2,5 vezes diminuída ao bictegravir; foi encontrada uma suscetibilidade > 2,5 vezes diminuída ao bictegravir em 14 dos 24 isolados com substituições G140A/C/S e Q148H/R/K na integrase. Destes, 9 dos 14 isolados tinham mutações adicionais em L74M, T97A ou E138A/K. Num estudo separado, mutantes dirigidos ao local com a G118R e T97A+G118R tinham uma suscetibilidade 3,4 e 2,8 vezes diminuída ao bictegravir, respetivamente. A relevância destes dados de resistência cruzada in vitro para a prática clínica permanece por estabelecer.

O bictegravir demonstrou atividade antiviral equivalente contra clones mutantes de VIH-1: 5 resistentes a inibidores não nucleosídeos da transcriptase inversa (INNTR), 3 resistentes a INTR e 4 resistentes a inibidores da protease (IP), comparativamente com a estirpe selvagem.

Os vírus resistentes à emtricitabina com a substituição M184V/I apresentaram resistência cruzada à lamivudina, mas retiveram a sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e à zidovudina.

As mutações K65R e K70E resultam numa suscetibilidade diminuída ao abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, mas retêm a sensibilidade à zidovudina. O VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação T69S com inserção dupla ou com um complexo de mutações Q151M, incluindo a K65R apresentou suscetibilidade diminuída ao tenofovir alafenamida.

Dados clínicos

A eficácia e a segurança de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em adultos infetados pelo VIH-1, sem experiência terapêutica prévia baseiam-se em dados de 48 semanas e de 144 semanas de dois estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com controlo ativo, o GS-US-380-1489 (n = 629) e o GS-US-380-1490 (n = 645).

A eficácia e a segurança de Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos baseiam-se em dados de 48 semanas de um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com controlo ativo, o GS-US-380-1844 (n=563) e de um estudo aleatorizado, em regime aberto, controlado com controlo ativo, o GS-US-380-1878 (n=577).

Doentes com infeção pelo VIH-1 sem experiência terapêutica prévia

No estudo GS-US-380-1489, os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para receberem bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida (B/F/TAF) (n = 314) ou abacavir/dolutegravir/lamivudina (600/50/300 mg) (n = 315) uma vez por dia. No estudo GS-US-380-1490, os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para receberem B/F/TAF (n = 320) ou dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamida (50+200/25 mg) (n = 325) uma vez por dia.

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, a média da idade era de 35 anos (intervalo 18-77), 89% eram do sexo masculino, 58% eram caucasianos, 33% eram negros e 3% eram asiáticos. Vinte e quatro por cento (24%) dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A prevalência dos diferentes subtipos foi comparável entre os três grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 11% eram de outros subtipos que não o subtipo B. O ARN VIH-1 plasmático inicial médio era de 4,4 log10 cópias/ml (intervalo 1,3-6,6). A contagem inicial média de células CD4+ era de 460 células/mm3 (intervalo 0-1.636) e 11% tinham contagens de células CD4+ inferiores a 200 células/mm³ . Dezoito por centro dos doentes tinham cargas virais iniciais superiores a 100.000 cópias/ml. Em ambos os estudos, os doentes foram estratificados segundo o ARN VIH-1 inicial (igual ou inferior a 100.000 cópias/ml, superior a 100.000 cópias/ml a igual ou inferior a 400.000 cópias/ml ou superior a 400.000 cópias/ml), por contagem de células CD4+ (inferior a 50 células/μl, 50-199 células/μl ou igual ou superior a 200 células/μl) e por região (EUA ou fora dos EUA).

Os resultados do tratamento dos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 às 48 semanas e às 144 semanas estão apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados virológicos agrupados dos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 nas semanas 48^a e 144^b

	Semana 48			Semana 144
	B/F/TAF (n = 634)c	ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d	DTG + F/TAF (n = 325)e	B/F/TAF (n = 634)c	ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d	DTG + F/TAF (n = 325)e
ARN VIH-1 < 50 cópias/ml	91%	93%	93%	82%	84%	84%
Diferença entre tratamentos (IC 95%) B/F/TAF vs. Comparador	-	-2,1% (-5,9% a 1,6%)	-1,9% (-5,6% a 1,8%)	-	-2,7% (-7,8% a 2,4%)	-1,9% (-7,0% a 3,1%)
ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/mlf	3%	3%	1%	3%	3%	3%
Sem dados virológicos na janela da semana 48 ou 144	6%	4%	6%	16%	13%	13%
Medicamento do estudo descontinuado devido a um AA ou morteg	<1%	1%	1%	2%	2%	3%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razões e último ARN VIH-1 disponível < 50 cópias/mlh	4%	3%	4%	13%	11%	9%
Falta de dados durante a janela embora em tratamento com o medicamento do estudo	2%	<1%	1%	1%	<1%	1%
Proporção (%) de doentes com ARN VIH-1 < 50 cópias/ml por subgrupo
Por carga viral inicial ≤ 100.000 cópias/ml > 100.000 cópias/ml	92% 87%	94% 90%	93% 94%	82% 79%	86% 74%	84% 83%
Por contagem inicial de células CD4+ < 200 células/mm3 ≥ 200 células/mm3	90% 91%	81% 94%	100% 92%	80% 82%	69% 86%	91% 83%
ARN VIH-1 < 20 cópias/ml	85%	87%	87%	78%	82%	79%

ABC = abacavir.
DTG = dolutegravir.
3TC = lamivudina.
F/TAF = emtricitabina/tenofovir alafenamida.
a A janela da semana 48 encontrava-se entre o dia 295 e 378 (inclusive).
b A janela da semana 144 encontrava-se entre o dia 967 e 1050 (inclusive).
c Agrupado do estudo GS-US-380-1489 (n = 314) e do estudo GS-US-380-1490 (n = 320).
d Estudo GS-US-380-1489.
e Estudo GS-US-380-1490.
f Inclui doentes que tinham ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48 ou da semana 144; doentes que descontinuaram precocemente devido a falta ou perda de eficácia (n = 0); doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento adverso (AA), morte ou falta ou perda de eficácia (B/F/TAF n = 12 e 15; ABC/DTG/3TC n = 2 e 7; DTG+F/TAF n = 3 e 6, nas semanas 48 e 144, respetivamente) e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
g Inclui doentes que descontinuaram devido a um AA ou morte em qualquer ponto de tempo ao longo de toda a janela de tempo desde o Dia 1 se resultasse na ausência de dados virológicos em tratamento durante a janela especificada.
h Inclui doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia; por exemplo, retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

B/F/TAF foi não inferior em atingir o ARN VIH-1 < 50 cópias/ml na semana 48 e na semana 144 em comparação com abacavir/dolutegravir/lamivudina e com dolutegravir + emtricitabina/ tenofovir alafenamida, respetivamente. Os resultados do tratamento entre os grupos de tratamento foram semelhantes nos subgrupos de idade, sexo, raça, carga viral inicial, contagem inicial de células CD4+ e região.

Nos estudos GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, o aumento médio na contagem de células CD4+ desde o início do estudo até à semana 144 foi de 288, 317 e 289 células/mm3 nos grupos agrupados de B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamida, respetivamente.

Doentes com infeção pelo VIH-1 com supressão virológica

No estudo GS-US-380-1844, avaliou-se a eficácia e a segurança da mudançade de um regime de dolutegravir + abacavir/lamivudina ou abacavir/dolutegravir/lamivudina para B/F/TAF num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, realizado em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) (n = 563). Os doentes tinham de estar estavelmente suprimidos (ARN VIH-1 < 50 cópias/ml) com o seu regime inicial durante, pelo menos, 3 meses antes da entrada no estudo. Os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para mudarem para B/F/TAF no início do estudo (n = 282) ou para permaneceram no seu regime antirretrovírico inicial (n = 281). Os doentes tinham uma média de idade de 45 anos (intervalo 20-71), 89% eram do sexo masculino, 73% eram caucasianos e 22% eram negros. Dezassete por cento dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A prevalência dos diferentes subtipos de VIH-1 foi comparável entre os grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 5% eram de outros subtipos que não o subtipo B. A contagem média inicial de células CD4+ era de 723 células/mm³ (intervalo 124-2.444).

No estudo GS-US-380-1878, avaliou-se a eficácia e a segurança da mudança de abacavir/lamivudina ou emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) mais atazanavir ou darunavir (potenciado com cobicistate ou ritonavir) para B/F/TAF num estudo aleatorizado, em regime aberto, realizado em adultos infetados pelo VIH-1 virologicamente suprimidos (n = 577). Os doentes tinham de estar estavelmente suprimidos com o seu regime inicial durante, pelo menos, 6 meses antes da entrada no estudo e não podiam ter sido tratados anteriormente com qualquer ITI. Os doentes foram aleatorizados segundo um rácio 1:1 para mudarem para B/F/TAF (n = 290) ou para permaneceram no seu regime antirretrovírico inicial (n = 287). Os doentes tinham uma média de idade de 46 anos (intervalo 20-79), 83% eram do sexo masculino, 66% eram caucasianos e 26% eram negros. Dezanove por cento dos doentes foram identificados como hispânicos/latinos. A contagem média inicial de células CD4+ era de 663 células/mm3 (intervalo 62-2.582). A prevalência dos diferentes subtipos era comparável entre os grupos de tratamento, com predominância do subtipo B em ambos os grupos; 11% eram de outros subtipos que não o subtipo B. Os doentes foram estratificados segundo o seu regime de tratamento anterior. Na fase de seleção, 15% dos doentes estavam a receber abacavir/lamivudina mais atazanavir ou darunavir (potenciado com cobicistate ou ritonavir) e 85% dos doentes estavam a receber emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato mais atazanavir ou darunavir (potenciado com cobicistate ou ritonavir).

Os resultados do tratamento dos estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 até à Semana 48 estão apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Resultados virológicos dos estudos GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 na semana 48^a

	Estudo GS-US-380-1844		Estudo GS-US-380-1878
	B/F/TAF (n = 282)	ABC/DTG/3T C (n = 281)	B/F/TAF (n = 290)	Regime inicial à base de ATV ou DRV (n = 287)
ARN VIH-1 < 50 cópias/ml	94%	95%	92%	89%
Diferença entre tratamentos (IC 95%)	-1,4% (-5,5% a 2,6%)		3,2% (-1,6% a 8,2%)
ARN VIH-1 ≥ 50 cópias/mlb	1%	< 1%	2%	2%
Diferença entre tratamentos (IC 95%)	0,7% (-1,0% a 2,8%)		0,0% (-2,5% a 2,5%)
Sem dados virológicos na janela da semana 48	5%	5%	6%	9%
Medicamento do estudo descontinuado devido a um AA ou morte e último ARN VIH-1 disponível < 50 cópias/ml	2%	1%	1%	1%
Medicamento do estudo descontinuado devido a outras razões e último ARN VIH-1 disponível < 50 cópias/mlc	2%	3%	3%	7%
Falta de dados durante a janela embora em tratamento com o medicamento do estudo	2%	1%	2%	2%

ABC = abacavir.
ATV = atazanavir.
DRV = darunavir.
DTG = dolutegravir.
3TC = lamivudina.
a A janela da semana 48 encontrava-se entre o dia 295 e 378 (inclusive).
b Inclui doentes que tinham ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48; doentes que descontinuaram precocemente devido a falta ou perda de eficácia; doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de falta ou perda de eficácia e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
c Inclui doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia; por exemplo, retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.

B/F/TAF foi não inferior em relação ao regime de controlo em ambos os estudos. Os resultados do tratamento entre os grupos de tratamento foram semelhantes nos subgrupos de idade, sexo, raça e região.

No estudo GS-US-380-1844, a alteração média na contagem de células CD4+ desde o início do estudo até à semana 48 foi de -31 células/mm3 nos doentes que mudaram para B/F/TAF e de 4 células/mm3 nos doentes que permaneceram no regime abacavir/dolutegravir/lamivudina. No estudo GS-US-380- 1878, a alteração média na contagem de células CD4+ desde o início do estudo até à semana 48 foi de 25 células/mm³ nos doentes que mudaram para B/F/TAF e de 0 células/mm3 nos doentes que permaneceram no seu regime inicial.

Doentes coinfetados pelo VIH e VHB

O número de doentes coinfetados pelo VIH e VHB tratados com B/F/TAF é limitado. No estudo GS-US-380-1490, 8 doentes com coinfeção por VIH/VHB no início do estudo foram aleatorizados para receber B/F/TAF. Na semana 48, 7 doentes apresentavam supressão do VHB (ADN VHB < 29 UI/ml) e ARN VIH-1 < 50 cópias/ml. Um doente tinha dados em falta quanto ao ADN VHB na semana 48. Na semana 144, 5 doentes apresentavam supressão do VHB e ARN VIH-1 < 50 cópias/ml. Três doentes tinham dados em falta quanto ao ADN VHB na semana 144 (1 perdido para o seguimento desde a semana 48, 1 perdido para o seguimento depois da semana 72 e 1 perdido para o seguimento depois da semana 120).

No estudo GS-US-380-1878, na semana 48, 100% (8/8) dos doentes coinfetados por VIH/VHB no início do estudo no braço de B/F/TAF mantiveram ADN VHB < 29 UI/ml (em falta = análise excluída) e ARN VIH < 50 cópias/ml.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o tratamento da infeção humana pelo VIH-1 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O bictegravir é absorvido após administração oral com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 2,0-4,0 horas após a administração de B/F/TAF. Em relação ao estado de jejum, a administração de B/F/TAF com uma refeição com teor em gorduras moderado (~600 kcal, 27% de gordura) ou elevado (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento da AUC (24%) do bictegravir. Esta alteração modesta não é considerada como sendo clinicamente significativa e B/F/TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infetados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de doses múltiplas de bictegravir foram: C_max = 6,15 µg/ml (22,9%), AUC_tau = 102 µg•h/ml (26,9%) e C_vale = 2,61 µg/ml (35,2%).

A emtricitabina é rápida e extensamente absorvida após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 1,5-2,0 horas após a administração de B/F/TAF. A biodisponibilidade absoluta média da emtricitabina sob a forma de cápsulas de 200 mg foi de 93%. A exposição sistémica à emtricitabina não foi afetada quando a emtricitabina foi administrada com alimentos e B/F/TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infetados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de doses múltiplas de emtricitabina foram: C_max = 2,13 µg/ml (34,7%), AUC_tau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) e C_vale = 0,096 µg/ml (37,4%).

O tenofovir alafenamida é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 0,5-2,0 horas após a administração de B/F/TAF. Em relação ao estado de jejum, a administração de tenofovir alafenamida com uma refeição com teor em gorduras moderado (~600 kcal, 27% de gordura) ou elevado (~800 kcal, 50% de gordura) resultou num aumento da AUC_final de 48% e 63%, respetivamente. Estas alterações modestas não são consideradas como sendo clinicamente significativas e B/F/TAF pode ser administrado com ou sem alimentos.

Após a administração oral de B/F/TAF com ou sem alimentos em adultos infetados pelo VIH-1, os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de doses múltiplas de tenofovir alafenamida foram: C_max = 0,121 µg/ml (15,4%) e AUC_tau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).

Distribuição

A ligação in vitro do bictegravir às proteínas plasmáticas humanas foi > 99% (fração livre ~0,25%). A razão in vitro da concentração de bictegravir entre sangue e plasma humanos foi de 0,64.

A ligação in vitro da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi < 4% e independente da concentração dentro do intervalo 0,02 -200 µg/ml. Na concentração plasmática máxima, a razão das concentrações médias do fármaco entre plasma e sangue foi de ~1,0 e a razão das concentrações médias do fármaco entre sémen e plasma foi de ~4,0.

A ligação in vitro do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas é < 0,7% e é independente da concentração no intervalo de 0,01-25 µg/ml. A ligação ex-vivo de tenofovir alafenamida às proteínas plasmáticas humanas, em amostras recolhidas durante os estudos clínicos, foi de aproximadamente 80%.

Biotransformação

O metabolismo é a principal via de depuração do bictegravir no ser humano. Estudos de fenotipagem in vitro demonstraram que o bictegravir é metabolizado principalmente pelo CYP3A e a UGT1A1. Após a administração de uma dose oral única de [¹⁴C]-bictegravir, ~60% da dose nas fezes incluía o fármaco inalterado, o conjugado desfluoro-hidroxi-BIC-císteina e outros metabolitos oxidativos minor. Trinta e cinco por centro da dose foi recuperada na urina e consistia principalmente do glucurónido do bictegravir e de outros metabolitos oxidativos minor e dos seus conjugados de fase II. A depuração renal do fármaco inalterado foi mínima.

Após a administração de [₁₄C]-emtricitabina, a recuperação completa da dose de emtricitabina foi efetuada na urina (~86%) e nas fezes (~14%). Treze por cento da dose foi recuperada na urina sob a forma de três metabolitos putativos. A biotransformação da emtricitabina inclui a oxidação da fração tiol para formar os diastereoisómeros 3´-sulfóxido (~9% da dose) e a conjugação com o ácido glucurónico para formar o 2´-O-glucorónido (~4% da dose). Não foram identificados outros metabolitos.

O metabolismo é uma via de eliminação principal para o tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela catepsina A nas CsMSP (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos; e pela carboxilesterase-1 nos hepatócitos. In vivo, o tenofovir alafenamida é hidrolisado nas células, de modo a formar tenofovir (metabolito principal), o qual é fosforilado dando origem ao metabolito ativo tenofovir difosfato. Em estudos clínicos no ser humano, uma dose oral de 25 mg de tenofovir alafenamida resultou em concentrações de tenofovir difosfato > 4 vezes superiores nas CsMSP e concentrações > 90% inferiores de tenofovir no plasma em comparação com uma dose oral de 245 mg de tenofovir disoproxil.

Eliminação

O bictegravir é eliminado principalmente através de metabolismo hepático. A excreção renal do bictegravir intacto é uma via menor (~1% da dose). A semivida plasmática do bictegravir foi de 17,3 horas.

A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa. A semivida plasmática da emtricitabina foi de aproximadamente 10 horas.

O tenofovir alafenamida é eliminado após o metabolismo para tenofovir. O tenofovir alafenamida e o tenofovir têm uma semivida plasmática mediana de 0,51 e 32,37 horas, respetivamente. O tenofovir é eliminado do organismo pelos rins, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa. A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor em que menos de 1% da dose é eliminada na urina.

Linearidade

A farmacocinética de doses múltiplas do bictegravir é proporcional à dose ao longo do intervalo de doses de 25 mg a 100 mg. A farmacocinética de doses múltiplas da emtricitabina é proporcional à dose ao longo do intervalo de doses de 25 mg a 200 mg. A exposição ao tenofovir alafenamida é proporcional à dose ao longo do intervalo de doses de 8 mg a 125 mg.

Outras populações especiais

Compromisso renal

Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do bictegravir, tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e indivíduos com compromisso renal grave (ClCr estimada < 30 ml/min). Não existem dados de farmacocinética do bictegravir ou tenofovir alafenamida em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 15 ml/min. A exposição sistémica média da emtricitabina foi mais elevada em doentes com compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) do que em indivíduos com função renal normal (11,8 µg•h/ml).

Compromisso hepático

Não se observaram alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do bictegravir em indivíduos com compromisso hepático moderado. A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em indivíduos com compromisso hepático; contudo, a emtricitabina não é significativamente metabolizada pelas enzimas hepáticas, pelo que o impacto do compromisso hepático deve ser limitado.

Não se observaram alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou do seu metabolito tenofovir em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave.

Idade, sexo e raça

A farmacocinética do bictegravir, da emtricitabina e do tenofovir não foi totalmente avaliada nos idosos (≥ 65 anos de idade). As análises populacionais utilizando dados de farmacocinética agrupados de estudos em adultos não identificaram quaisquer diferenças clinicamente relevantes devido à idade, sexo ou raça nas exposições do bictegravir, emtricitabina ou do tenofovir alafenamida.

Dados de segurança pré-clínica

O bictegravir não foi mutagénico nem clastogénico em estudos convencionais de genotoxicidade.

O bictegravir não foi carcinogénico num estudo de 6 meses em ratinhos transgénicos rasH2 (com doses até 100 mg/kg/dia nos machos e de 300 mg/kg/dia nas fêmeas, as quais resultaram em exposições de aproximadamente 15 e 23 vezes, nos machos e fêmeas, respetivamente, a exposição no ser humano com a dose humana recomendada) e nem num estudo de 2 anos em ratos (com doses até 300 mg/kg/dia), as quais resultaram em exposições de aproximadamente 31 vezes a exposição no ser humano.

Os estudos de bictegravir em macacos revelaram que o fígado é o principal órgão alvo da toxicidade.

Foi descrita toxicidade hepatobiliar num estudo de 39 semanas com uma dose de 1.000 mg/kg/dia, a qual resultou em exposições de aproximadamente 16 vezes a exposição no ser humano com a dose humana recomendada e que era parcialmente reversível após um período de recuperação de 4 semanas.

Estudos em animais com bictegravir não demonstraram evidência de teratogenicidade ou um efeito na função reprodutora. Na descendência de ratos e coelhos fêmea tratadas com bictegravir durante a gravidez, não se registaram efeitos toxicologicamente significativos nos parâmetros de avaliação do desenvolvimento.

Os dados não clínicos com a emtricitabina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. A emtricitabina tem demonstrado um baixo potencial carcinogénico no ratinho e no rato.

Os estudos não clínicos de tenofovir alafenamida no rato e no cão revelaram que o osso e o rim são os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da densidade mineral óssea no rato e no cão, com exposições de tenofovir, pelo menos, 43 vezes superiores às que são esperadas após a administração de B/F/TAF. Observou-se a presença de uma infiltração mínima de histiócitos no olho em cães com exposições de tenofovir alafenamida e de tenofovir aproximadamente 14 e 43 vezes superiores, respetivamente, às que são esperadas após a administração de B/F/TAF.

O tenofovir alafenamida não foi mutagénico nem clastogénico em estudos convencionais de genotoxicidade.

Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo peri/pós-natal no rato com o tenofovir disoproxil, uma vez que a exposição de tenofovir é menor no rato e no ratinho após a administração de tenofovir alafenamida, em comparação com o tenofovir disoproxil. Não se demonstraram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. Os estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não demonstraram alterações nos parâmetros de acasalamento, fertilidade, gravidez ou nos parâmetros fetais. No entanto, o tenofovir disoproxil reduziu o índice de viabilidade e o peso das crias num estudo de toxicidade peri/pós-natal com doses tóxicas maternas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Não use este medicamento após a data de validade informada no cartucho e frasco após o {VAL./EXP}. A data de vencimento refere-se ao último dia daquele mês.

Guarde-o em sua embalagem original para proteger da umidade. Mantenha o frasco bem fechado. Não use se o selo sobre a abertura do frasco estiver violado ou ausente.

Não jogue fora quaisquer medicamentos, seja nos encanamentos seja no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como jogar fora os medicamentos que já não utiliza. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos revestidos de Biktarvy são castanho-arroxeados, em forma de cápsula, com “GSI” gravado num dos lados e “9883” no outro lado do comprimido.

Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica (agente de secagem) que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger seus comprimidos. O dessecante de gel de sílica está contido em um sachê ou recipiente separado e não deve ser engolido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0929.0008

Farm. Resp.:
Denise Sunagawa
CRF/DF: 7129

Fabricado e embalado (embalagem primária) por:
Gilead Sciences Ireland UC, Cork, Irlanda

Ou

Fabricado por:
Rottendorf Pharma GmbH.
Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 – Ennigerloh, Alemanha

Ou

Embalado (embalagem secundária) por:
Rottendorf Pharma GmbH.
Am Fleigendahl 3, 59320 – Ennigerloh, Alemanha

Embalado (embalagem secundária) por:
AndersonBrecon, Inc., Rockford, IL, EUA

Importado por:
Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda.
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15º andar, Vila São Francisco
São Paulo, SP
CNPJ 15.670.288/0001-89

SAC
0800 7710744
sac@gilead.com

Venda sob prescrição médica.

Ou 

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.