Bula do Brivlera

Brivlera é indicado como terapia adjuvante (combinado a outros medicamentos antiepilépticos) no tratamento de crises focais com ou sem generalização secundária em pacientes com 16 anos ou mais, e diagnóstico de epilepsia.

A molécula de brivaracetam se liga a uma proteína (SV2A) nos neurônios. Acredita-se que a ligação a esta proteína é o mecanismo de ação principal para a ação anticonvulsivante de brivaracetam.

Você não deve utilizar Brivlera se tiver alergia ao princípio ativo brivaracetam ou a qualquer um dos excipientes presentes neste medicamento.

Comprimido revestido

Engolir os comprimidos de Brivlera com quantidade suficiente de líquido. Brivlera pode ser ingerido durante as refeições ou em jejum. A dose diária deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O médico irá prescrever a apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com suas condições.

Brivlera é um medicamento de uso contínuo e o seu médico irá determinar a duração do tratamento.

Dosagem

A dose inicial recomendada é de 50mg/dia ou 100mg/dia com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais eventos adversos. Com base na sua resposta individual, as doses podem ser ajustadas entre 50mg/dia a 200mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.

Idosos

Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados. Seu médico irá avaliar a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento renal. Devido à ausência de dados, a administração de Brivlera não é recomendada caso você possua uma doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise.

Comprometimento do fígado

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento do fígado, pois pode ser necessário diminuir sua dose. Uma dose inicial de 25mg duas vezes ao dia deve ser considerada. Uma dose máxima de 75mg duas vezes ao dia é a recomendada para todos os estágios de comprometimento do fígado.

Descontinuação

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual com 50mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento com uma dose de 20mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução oral

A solução oral não requer diluição antes da administração.

Brivlera pode ser tomado antes, durante ou depois das refeições. A dose diária recomendada deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite.

O médico irá prescrever a apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com suas condições.

Brivlera é um medicamento de uso contínuo e o seu médico irá determinar a duração do tratamento.

Dosagem

A dose inicial recomendada é de 50mg/dia (2,5mL duas vezes ao dia) ou 100mg/dia (5mL duas vezes ao dia) com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais eventos adversos. Com base na sua resposta individual, as doses podem ser ajustadas entre 50mg/dia (2,5mL duas vezes ao dia) a 200mg/dia (10mL duas vezes ao dia). Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.

Idosos

Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados. Seu médico irá avaliar a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento renal. Devido à ausência de dados, a administração de Brivlera não é recomendada caso você possua uma doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise.

Comprometimento do fígado

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento do fígado, pois pode ser necessário diminuir sua dose. Uma dose inicial de 25mg duas vezes ao dia (equivalente a 2,5mL duas vezes ao dia) deve ser considerada. Uma dose máxima de 75mg duas vezes ao dia (equivalente a 7,5mL duas vezes ao dia) é a recomendada para todos os estágios de comprometimento do fígado.

Descontinuação

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual com 50mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento com uma dose de 20mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável

A dose diária deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite. Após a administração intravenosa, você pode sentir um gosto amargo na boca.

O médico irá prescrever a apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com suas condições.

Brivlera solução injetável é de uso restrito a hospitais. A administração deve ser realizada em ambiente hospitalar por profissionais da saúde, o qual aplicará técnicas apropriadas para administração.

Para administração do medicamento, o profissional da saúde deverá aspirar do frasco-ampola o conteúdo com uma seringa de pelo menos 5mL. Para retirar o medicamento da ampola, a seringa deverá ser preparada primeiramente acoplando a ela uma agulha apropriada. O frasco-ampola deverá ser aberto cuidadosamente e, segurando em uma mão o frasco-ampola previamente aberto e em outra a seringa, o conteúdo correspondente a ser administrado deverá ser aspirado.

Em seguida, o profissional da saúde deverá administrar o medicamento conforme orientação abaixo:

• Brivlera pode ser administrado em bolus intravenoso sem diluição ou por infusão intravenosa. No caso da administração por bolus intravenoso, a taxa de injeção sugerida é de 50mg/minuto, a qual corresponde a 12 segundos para uma injeção de 10mg (1mL/12 segundos). No caso da administração por infusão intravenosa, o medicamento deve ser diluído com diluente compatível e administrado como infusão intravenosa de 15 minutos.

Brivlera solução injetável é fisicamente compatível quando misturado com os seguintes diluentes e outras medicações comumente coadministradas em pacientes com epilepsia:

Diluentes

• Solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução para injetáveis de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução para injetáveis Ringer lactato.

Outras medicações

• Lacosamida;
• Valproato;
• Fenitoína e fosfenitoína;
• Clonazepam e Diazepam;
• Midazolam e lorazepam;
• Propofol.

Após diluição, Brivlera solução injetável é estável por até 24 horas (até 6 horas em coadministração com fenitoína e até 14 horas com fosfenitoína), mantido em bolsas de PVC ou poliolefina em temperatura de até 25ºC. Do ponto de vista de microbiologia, o produto deve ser utilizado imediatamente após a diluição. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do profissional da saúde.

Dosagem

A dose inicial recomendada é de 50 mg/dia (2,5 mL duas vezes ao dia) ou 100 mg/dia (5 mL duas vezes ao dia) com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais eventos adversos. Com base na sua resposta individual, as doses podem ser ajustadas entre 50 mg/dia (2,5 mL duas vezes ao dia) a 200 mg/dia (10 mL duas vezes ao dia). Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

Não existe experiência clínica com administração em um período superior a 4 dias.

A duração do tratamento ficará a critério médico.

O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.

Idosos

Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados. Seu médico irá avaliar a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento renal. Devido à ausência de dados, a administração de Brivlera não é recomendada caso você possua uma doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise.

Comprometimento do fígado

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento do fígado, pois pode ser necessário diminuir sua dose. Uma dose inicial de 25mg duas vezes ao dia (equivalente a 2,5mL duas vezes ao dia) deve ser considerada. Uma dose máxima de 75mg duas vezes ao dia (equivalente a 7,5mL duas vezes ao dia) é a recomendada para todos os estágios de comprometimento do fígado.

Descontinuação

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual com 50mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento a uma dose de 20mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido / Solução oral

Caso tenha se esquecido de tomar Brivlera:

• Contatar o seu médico se você se esqueceu de tomar uma ou mais doses. Se você esquecer uma dose por algumas horas, tome-a assim que você se lembrar. Tome a próxima dose no horário em que você normalmente tomaria. Se não estiver certo do que fazer, pergunte a seu médico ou farmacêutico.

Não tome uma dose em dobro para compensar um comprimido que você se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

Brivlera solução injetável é de uso restrito a hospitais. A administração deve ser realizada em ambiente hospitalar por profissionais da saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido / Solução oral / Solução injetável

Ideação e comportamento suicidas

Um número pequeno de pessoas tratadas com medicamentos antiepilépticos como o brivaracetam apresentou pensamentos de autoagressão ou suicidas. Se a qualquer momento você tiver estes pensamentos, contate imediatamente o seu médico.

Transtornos psiquiátricos

Seu médico deverá ser imediatamente informado nos casos de surgimento de transtornos psiquiátricos como agressividade, agitação, irritabilidade, depressão, transtornos psicóticos e ansiedade.

Comprometimento hepático (do fígado)

Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de doses caso você tenha comprometimento hepático.

Descontinuação do tratamento

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Nos casos de ocorrência de eventos adversos graves a descontinuação rápida pode ser considerada.

Uso durante a gravidez

Informe seu médico imediatamente se você estiver grávida ou planejando engravidar. Seu médico irá decidir se você deve ou não receber Brivlera.

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não é recomendado amamentar seu bebê durante o tratamento com Brivlera, uma vez que Brivlera passa para o leite materno. Caso você esteja amamentando, informe seu médico imediatamente. Ele irá decidir se você deve ou não receber Brivlera.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos a respeito da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Como o tratamento com Brivlera pode causar sonolência e outros sintomas no sistema nervoso, não dirija veículos ou use máquinas perigosas até que esteja acostumado com os efeitos de Brivlera sobre sua habilidade em realizar estas atividades.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Nos casos de ocorrência de reações de hipersensibilidade (alergia) seu médico deverá ser imediatamente consultado, uma vez que reações de hipersensibilidade graves podem levar à morte.

Abuso

Um estudo conduzido com brivaracetam não demonstrou um potencial para abuso, no entanto este potencial ainda não pode ser completamente excluído.

Dependência

Não existiu evidência de potencial dependência física ou uma síndrome de retirada com Brivlera, mas fique atento e converse com seu médico.

Exclusivo Comprimido revestido

Este medicamento contém lactose.

Exclusivo Solução oral

Este medicamento contém sódio (sal). Caso você esteja em uma dieta restritiva de sódio, consulte seu médico sobre o uso desse medicamento.

Brivlera contém sorbitol em sua formulação. Se você tem intolerância à frutose não deve utilizar este medicamento.

A solução oral contém metilparabeno em sua formulação, que pode causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Exclusivo Solução injetável

Este medicamento contém sódio (sal). Caso você esteja em uma dieta restritiva de sódio, consulte seu médico sobre o uso desse medicamento.

Não existem dados de estudos com a administração desse medicamento em condições como o estado de mal epiléptico e o uso nessa situação não é recomendado.

Comprimido revestido / Solução oral / Solução injetável

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sonolência ou tontura.

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Gripe.
• Fadiga (muito cansaço).
• Vertigem.
• Convulsão.
• Náusea, vômitos, constipação.
• Diminuição do apetite.
• Depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia, infecções no nariz e garganta (sintomas de gripe), tosse.
• Exclusivo Solução injetável: Dor ou desconforto no local da injeção.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Agressividade, agitação.
• Hipersensibilidade (reação alérgica).
• Neutropenia (disfunção do sangue caracterizada por uma diminuição do número de neutrófilos, um tipo de célula branca no sangue).
• Ideia suicida.
• Distúrbios psicóticos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Exclusivo Solução injetável

Os eventos adversos descritos acima foram observados em ensaios clínicos realizados com a formulação de comprimidos de brivaracetam. Os eventos adversos com a formulação injetável foram geralmente similares àqueles observados com a formulação em comprimidos.

Os eventos adversos específicos para a forma farmacêutica injetável são mencionados abaixo:

Administração intravenosa

• Alguns eventos adversos adicionais, específicos para a forma injetável de Brivlera, foram observados em estudos de segurança, como exemplo a diminuição do paladar, euforia, sensação de embriaguez e dor no local da aplicação.

Comprimido revestido

• 10 mg em embalagens com 14, comprimidos;
• 25 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos;
• 50 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos;
• 75 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos;
• 100 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Solução oral 10 mg

Embalagem com 1 frasco de vidro âmbar com 300 mL de solução oral (10 mg/mL), 1 seringa de 10 mL e 1 adaptador para seringa.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Solução injetável 10 mg/mL

Embalagem com 10 frascos-ampola com 5 mL de solução injetável (10 mg/mL).

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

10 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

25 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico preto.

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:

50 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de 75 mg contém:

75 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho e óxido férrico preto.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

100 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico preto.

Cada mL da solução oral contém:

10 mg de brivaracetam.

Excipientes: citrato de sódio, ácido cítrico, carmelose sódica, metilparabeno, sucralose, sorbitol, glicerol, essência de framboesa e água purificada.

Cada mL da solução injetável contém:

10 mg de brivaracetam.

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Sintomas

Há experiência clínica limitada com a superdose de brivaracetam em humanos. Sonolência e tontura foram reportadas por um paciente recebendo dose única de 1400 mg de brivaracetam.

Controle da superdose

Não há antídoto específico para superdose de brivaracetam. No tratamento de uma superdose o médico irá adotar práticas médicas de monitoramento, tais como oxigenação adequada, monitoramento cardíaco e de sinais vitais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Comprimido revestido / Solução oral / Solução injetável

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver usando, se tiver usado recentemente ou se for utilizar quaisquer outros medicamentos.

Uso concomitante com levetiracetam

É possível que haja ausência de benefício de Brivlera em indivíduos que utilizam levetiracetam concomitantemente.

Efeitos de outros medicamentos sobre Brivlera

A administração conjunta com rifampicina (usado no tratamento de infecções bacterianas) leva à redução das concentrações de brivaracetam no sangue. Sua dose pode ser alterada pelo médico.

As concentrações plasmáticas de Brivlera podem aumentar quando co-administradas com alguns medicamentos como por exemplo, fluconazol e fluvoxamina, por isso seu médico deverá ser informado sobre qualquer medicamento que esteja fazendo uso.

Outros medicamentos, como a erva de São João, que aumentam o metabolismo de substâncias, podem diminuir a concentração de brivaracetam no seu sangue. Portanto, seu médico deve ser avisado se você estiver utilizando ou tiver utilizado recentemente a erva de São João.

Efeitos de brivaracetam em outros medicamentos

Brivlera pode aumentar as concentrações sanguíneas de alguns medicamentos, como por exemplo lanzoprazol, omeprazol e diazepam, portanto informe seu médico se estiver usando um desses medicamentos.

Brivlera também pode diminuir as concentrações sanguíneas de outros medicamentos, a exemplo de efavirenz, por isso você deve sempre conversar com seu médico sobre o uso concomitante com outros medicamentos.

Outros medicamentos antiepilépticos

Os seguintes medicamentos antiepilépticos não demonstraram interação com Brivlera:

• Lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato e ácido valpróico.

Informe ao seu médico se estiver utilizando fenitoína ou carbamazepina uma vez que seu médico deverá monitorar se você apresenta possíveis reações adversas decorrentes de aumentos das concentrações desses medicamentos no sangue.

Estudos in vitro mostraram que o brivaracetam não deve ser significativamente afetado pelo canabidiol.

Seu médico irá avaliar se o uso concomitante com outros medicamentos antiepilépticos requer ajuste de dose.

Contraceptivos orais

A ocorrência de interações clinicamente significativas entre Brivlera e contraceptivos orais contendo etinilestradiol e levonorgestrel não é esperada.

Consumo de bebidas alcóolicas

A ingestão de bebidas alcoólicas não é recomendada durante o tratamento com Brivlera. O consumo de bebidas alcóolicas durante o tratamento com Brivlera pode aumentar os efeitos do álcool, o deixando menos alerta e retardando seus reflexos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Exclusivo Comprimido revestido / Solução oral

Alimentos

A absorção de Brivlera não é alterada pela alimentação.

Solução Oral / Comprimido

A extensão de absorção de brivaracetam não é alterada pela alimentação.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de brivaracetam na terapia adjuvante de crises focais com ou sem generalização secundária foi estabelecida em 3 estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cego, placebo controlados, de dose fixa (Estudo N01252, N01253 e N01358), os quais incluíram 1550 pacientes^{1, 2, 3}. Os pacientes envolvidos apresentavam crises focais não controladas adequadamente com 1 ou 2 fármacos antiepilépticos (FAEs) concomitantes. Em cada um desses estudos, 72% a 86% dos pacientes estavam tomando 2 ou mais FAEs concomitantes com ou sem estimulação do nervo vago.

Os FAEs mais frequentes utilizados pelos pacientes no momento da inclusão no estudo foram: carbamazepina (40,7%), lamotrigina (25,3%), valproato (20,5%), oxcarbazepina (16,0%), topiramato (13,5%), fenitoína (10,3%) e levetiracetam (9,8%)⁷ . A frequência de crises mediana basal nos três estudos foi de 9 crises por 28 dias. Os pacientes apresentavam uma duração média de epilepsia de aproximadamente 23 anos.

Todos os ensaios tiveram um período de referência de 8 semanas, durante o qual foi necessário que os pacientes apresentassem pelo menos 8 crises focais. O período de referência foi seguido por um período de tratamento de 12 semanas. Não houve período de titulação nesses estudos. O estudo N01252 comparou doses de Brivaracetam 50mg/dia e 100mg/dia com placebo. O estudo N01253 comparou uma dose de Brivaracetam 50mg/dia com placebo. O estudo N01358 comparou doses de Brivaracetam 100mg/dia e 200mg/dia com placebo. Brivaracetam foi administrado em doses igualmente divididas duas vezes ao dia. Após o término do tratamento com Brivaracetam, o tratamento foi descontinuado gradualmente ao longo de 1, 2 e 4 semanas para pacientes que receberam 25, 50 e 100mg duas vezes ao dia, respectivamente.

O desfecho primário de eficácia nos estudos N01252 e N01253 foi o percentual de redução na frequência de crises focais em 7 dias em relação ao placebo, enquanto o desfecho primário para o estudo N01358 foi o percentual de redução na frequência de crises focais em 28 dias em relação ao placebo. O critério para significância estatística para todos os 3 estudos foi p <0,05. A tabela abaixo apresenta o desfecho primário de eficácia do percentual de alteração na frequência das crises em relação ao placebo, baseado em cada desfecho de eficácia de frequência de crises em 7 ou 28 dias definido pelo protocolo do estudo.

Percentual de redução na frequência de crises focais em relação ao placebo (Estudo N01252, N01253 e N01358):

	Percentual de redução em relação ao placebo(%)
ESTUDO N01252a
Placebo(n=100)	-------
50 mg/dia (n=99)	6,5
100 mg/dia(n=100)	11,7
ESTUDO N01253a
Placebo(n=96)	-------
50 mg/dia	12,8*
(n=101)
ESTUDO N01358b
Placebo	------
(n=259)
100 mg/dia	22,8*
(n=252)
200 mg/dia	23,2*
(n= 249)

* Estatisticamente significante baseado no procedimento teste com alfa = 0.05.
^a Baseado na frequência de crises em 7 dias.
^b Baseado na frequência de crises em 28 dias.

A Figura 1 abaixo demonstra a porcentagem de pacientes (excluindo aqueles recebendo levetiracetam concomitante) por categoria de redução a partir do basal na frequência de crises focais por 28 dias, considerando os 3 estudos4 . Indivíduos com aumento superior a 25% de crises focais são apresentados à esquerda como “Piores”. Pacientes com melhora na redução percentual a partir do basal na frequência de crises focais são apresentados nas 4 categorias à direita. As porcentagens de pacientes com pelo menos 50% de redução na frequência foram de: 20,3%, 34,2%, 39,5% e 37,8% para placebo, 50 mg/dia, 100 mg/dia e 200 mg/dia, respectivamente⁵ .

A respeito da taxa de pacientes que se tornaram livres de crises, os estudos clínicos evidenciam as seguintes taxas durante o período de tratamento de 12 semanas, em comparação a 0,5% (n=418) do grupo placebo:

• No grupo de 50mg/dia 4 pacientes de um total de 161 se tornaram livres de crises, dessa forma: 4/161 indivíduos (2,5%) ficaram livres de crises;
• No grupo de 100mg/dia 17 pacientes de um total de 332 se tornaram livres de crises, dessa forma: 17/332 indivíduos (5,1%) ficaram livres de crises;
• No grupo de 200mg/dia 10 pacientes de um total de 249 se tornaram livres de crises, dessa forma: 10/249 indivíduos (4,0%) ficaram livres de crises⁶ .

No estudo clínico N01252 e na avaliação agrupada considerando os três estudos uma redução na frequência de crises em relação ao placebo foi maior com a dose de 100mg/dia do que com a dose de 50mg/dia⁷.

Embora no geral, uma eficácia semelhante em brivaracetam 200mg/dia em comparação com 100mg/dia tenha sido demonstrada em desfechos de eficácia primários e secundários no estudo N01358 e na avaliação agrupada E1* considerando os três estudos, uma análise de subgrupo sugeriu que alguns indivíduos se beneficiaram da dose mais alta. Essa análise sugeriu uma tendência de efeito maior da dose de 200mg/dia quando comparada a dose de 100mg/dia em pacientes com crises parciais evoluindo para convulsões secundariamente generalizadas.

(*A análise agrupada E1 de três estudos consistiu em indivíduos incluídos nas análises primárias de eficácia para N01252, N01253 e N01358, mas excluíram sujeitos que receberam levetiracetam no momento da entrada no estudo para N01252 e N01253. A análise agrupada E1 incluiu 418 indivíduos com placebo e 903 indivíduos com brivaracetam e representa a melhor análise agrupada para avaliar a eficácia na população-alvo para essa indicação.)

Tratamento com levetiracetam

Nos estudos N01252 e N01253, levetiracetam foi administrado como FAE concomitante em cerca de 20% dos pacientes. No terceiro estudo, N01358, o levetiracetam não foi permitido como FAE concomitante⁸ .

Embora o número de indivíduos seja limitado, não foi observado benefício de brivaracetam versus placebo em pacientes recebendo levetiracetam concomitantemente. Não foram observados achados adicionais em relação à segurança e tolerabilidade⁹ .

No estudo N01358, uma análise de subgrupo em pacientes com exposição prévia ao levetiracetam sugere eficácia em relação ao placebo para doses de 100 mg/dia e 200 mg/dia. No entanto, o benefício observado foi menor quando comparado a pacientes nunca expostos ao levetiracetam¹⁰.

Populações especiais

Idosos

Os três estudos pivotais duplo-cego, placebo controlados incluíram 38 pacientes idosos com idades entre 65 e 80 anos. Embora os dados sejam limitados, a eficácia foi comparável à obtida em indivíduos mais jovens¹¹ .

População pediátrica

A eficácia e tolerabilidade de brivaracetam em pacientes com menos de 16 anos não foram estabelecidas.

Estudos abertos de extensão

Considerando todos os estudos, 81,7% dos pacientes que completaram os estudos randomizados foram incluídos em estudos abertos de longo prazo. A partir da admissão em estudos randomizados, 5,3%, 4,6% e 3,7% dos indivíduos expostos ao brivaracetam, respectivamente, por 6 meses (n=1500), por 12 meses (n=1188) e por 24 meses (n=847), apresentaram-se livres de crises¹².

Os dados de eficácia obtidos nesses estudos são limitados, uma vez que a maior causa de descontinuação de indivíduos nos estudos abertos foi devido à ausência de eficácia e uma seleção para aumento da eficácia com o tempo pode ter ocorrido.

Exclusivo Solução Oral: Dados de eficácia e segurança de brivaracetam solução oral foram extrapolados com base em estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa realizado entre comprimidos revestidos e solução oral.

Exclusivo Solução Injetável: Dados de eficácia e segurança de brivaracetam solução injetável foram extrapolados com base em estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa realizado entre comprimidos revestidos e solução injetável e informações adicionais de segurança foram fornecidas por um estudo de segurança.

Referências:

1. N01252, Ryvlin, P., et al., Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014. 55(1): p. 47-56., Module 2.5
2. N01253, Biton, V., et al., Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2014. 55(1): p57-66. Module 2.5
3. N01358, Klein, P., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adults patients with uncontrolled partial seizures focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia, 2015. 56(12): p. 1890-1898., Seq0000 Module 2.5
4. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia Tabela 8. Documento interno.
5. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia Tabela 6.1. Documento interno.
6. UCB Biopharma. Módulo 2.7.3, seção 3.2.1.3.3. Documento interno.
7. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252. Relatório do estudo clínico N01253. Relatório do estudo clínico N01358. Documento interno.
8. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252, tabela 7:7. Relatório do estudo clínico N01253, tabela 7:8. Documento interno.
9. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01252, seção 8.6.2.1. Relatório do estudo clínico N01253, seção 8.6.2.1. Documento interno.
10. UCB Biopharma. Relatório do estudo clínico N01358, seção 8.3.1.1. Documento interno.
11. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Segurança, Tabela 3.1.1.1. Documento interno.
12. UCB Biopharma. Módulo 5.3.5.3, Resumo Integrado de Eficácia, Tabela 10.4. Documento interno.

Características Farmacológicas

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O nome químico do princípio ativo é (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propiltetraidro-1H-pirrol-1-il] butanamida. A molécula de brivaracetam apresenta alta e seletiva afinidade pela proteína 2A da vesícula sináptica (SV2A) no cérebro. Acredita-se que a ligação à SV2A é o mecanismo de ação primário para a ação anticonvulsivante de brivaracetam.

Propriedades Farmacodinâmicas

Os dados pré-clínicos de farmacodinâmica sugerem um alto potencial e eficácia na supressão de crises focais em vários modelos animais de epilepsia.

Efeitos sobre o intervalo QT

O efeito de brivaracetam no prolongamento QTc foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, com controle positivo (moxifloxacino 400 mg), placebo-controlado, paralelo, de brivaracetam (150 mg/dia e 800 mg/dia, em duas administrações diárias) em 184 indivíduos saudáveis. Não houve evidência de prolongamento no intervalo QT relacionado ao brivaracetam.

Frequência de crises

Uma modelagem farmacocinética-farmacodinâmica demonstrou uma correlação estatisticamente significativa entre a concentração plasmática de Brivaracetam e a redução de frequência de crises em estudos clínicos confirmatórios no tratamento adjuvante de crises de início focal.

A EC50 de brivaracetam – concentração plasmática correspondente a 50% do efeito máximo – foi estimada em 0,57 mg/L. Esta concentração é ligeiramente superior à exposição mediana obtida após doses de brivaracetam de 50 mg/dia. Redução posterior da frequência de crises é obtida pelo aumento de dose a 100 mg/dia e atinge-se um platô a 200 mg/dia.

Propriedades Farmacocinéticas

Os comprimidos revestidos de brivaracetam, a solução oral e solução injetável apresentam a mesma ASC, enquanto a concentração plasmática máxima é ligeiramente superior após administração intravenosa. O brivaracetam exibe uma farmacocinética linear e independente do tempo, com baixa variabilidade intra e interindividual, e apresenta absorção completa, ligação proteica muito baixa, excreção renal após biotransformação extensiva e metabolitos farmacologicamente inativos.

O brivaracetam tem baixo potencial quanto às interações medicamentosas.

Exclusivo Solução Oral: Um estudo de bioequivalência de duas formulações diferentes (comprimidos e solução oral) de brivaracetam demonstrou que uma dose única de 5mL de solução oral de Brivaracetam (10mg/mL) é bioequivalente a uma dose única de 50 mg de Brivaracetam comprimido em indivíduos saudáveis. A bioequivalência entre a solução oral e o comprimido foi concluída, uma vez que foi atingido o intervalo de confiança de 80% a 125% para os parâmetros primários ASC, ASC (0 -t) e Cmax. Observou-se um tempo ligeiramente mais curto para atingir a concentração plasmática máxima da solução oral de Brivaracetam em comparação com o comprimido: o ponto médio estimado da diferença no Tmax foi de 0,25 h (15 min).

Exclusivo Solução Injetável: No estudo EP0007, foi avaliada a biodisponibilidade / bioequivalência de comprimidos de brivaracetam e injeção intravenosa de brivaracetam em voluntários sadios. Como esperado com base na via de administração, as concentrações plasmáticas de Brivaracetam 100 mg IV foram mais elevadas no primeiro período de amostragem pós-dose. As concentrações plasmáticas de Brivaracetam foram semelhantes para a dose de Brivaracetam 100mg comprimidos e IV em 1,5 horas, enquanto as concentrações plasmáticas foram aproximadamente metade para 50mg de brivaracetam. Brivaracetam 100mg IV foi bioequivalente aos comprimidos de Brivaracetam 50mg e 100mg com relação a ASCnorm (Brivaracetam 50mg 90% de IC: 0,9669 a 1,0092; Brivaracetam 100mg 90% de IC: 0,9504 a 0,9925), mas não para Cmax, que foi aproximadamente 20% maior que a formulação oral (Brivaracetam 50mg 90% IC: 1.1867 a 1.3863; Brivaracetam 100mg 90% IC: 1.1222 a 1.3136).

Absorção

Brivaracetam é rápida e completamente absorvido após administração oral. A farmacocinética é proporcional à dose de 10 mg a 600 mg. A mediana de t_max para comprimidos administrados sem ingestão concomitante de alimento é de 1 hora (faixa de t_max de 0,25 a 3 horas).

A ingestão concomitante de uma refeição com quantidade elevada de gorduras retardou a taxa de absorção de brivaracetam, permanecendo a extensão de absorção inalterada.

Distribuição

A molécula de brivaracetam é fracamente ligada (≤ 20%) às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição é de 0,5 L/kg, um valor próximo àquele do total de água corpórea.

Devido à sua lipofilicidade favorável (log P), resultando em alta permeabilidade celular, o brivaracetam penetra rapidamente no cérebro. É rápida e homogeneamente distribuído na maioria dos tecidos.

Em roedores, a razão de concentração cérebro-plasma se equilibra rapidamente, indicando rápida penetração a nível cerebral. A razão é próxima a 1, o que indica também ausência de transporte ativo.

Metabolismo

A molécula de brivaracetam é primariamente metabolizada através de hidrólise do grupo funcional amida para formar o ácido carboxílico correspondente e, secundariamente, por hidroxilação na cadeia lateral propílica. A hidrólise do grupo funcional amida levando a formação do metabólito ácido carboxílico (34% da dose na urina) é suportada pela amidase hepática e extra-hepática (E.C.3.5.1.4).

In vitro, a hidroxilação da molécula é mediada primariamente pelo citocromo CYP2C19. In vivo, em indivíduos que possuem mutações do CYP2C19, a produção do metabólito hidróxi é reduzida em 10 vezes, enquanto os níveis de brivaracetam inalterado aumentam em 22% ou 42% em indivíduos com um ou ambos os alelos mutados.

Um metabólito adicional (metabólito hidróxi ácido) é formado predominantemente pela hidroxilação da cadeia lateral propila no metabólito ácido carboxílico (principalmente pelo CYP2C9). Os 3 metabólitos são farmacologicamente inativos.

Eliminação

A molécula de brivaracetam é primariamente eliminada pelo metabolismo e excreção na urina. Mais de 95% da dose, incluindo os metabólitos, é excretada na urina em 72 horas após a administração.

Menos de 1% do brivaracetam é excretado nas fezes e menos de 10% é excretado in natura na urina.

A meia-vida terminal plasmática (t1/2) é de cerca de 9 horas.

Populações especiais

Idosos

Em estudo envolvendo indivíduos idosos (65 a 79 anos; com depuração de creatinina de 53 a 98 mL/min/1,73 m2 ) recebendo brivaracetam na dose de 400 mg/dia (administrada duas vezes ao dia), a meia-vida plasmática foi de 7,9 horas e 9,3 horas nos grupos etários de 65 a 75 anos e com mais de 75 anos, respectivamente. A depuração de brivaracetam plasmático no estado de equilíbrio foi ligeiramente menor (0,76 mL/min/kg) que em indivíduos jovens do sexo masculino (0,83 mL/min/kg).

Não houve evidência clinicamente significativa que sugira a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Um estudo envolvendo indivíduos com comprometimento renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m² e não necessitando de diálise) revelou que a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de brivaracetam foi moderadamente elevada (+ 21%) em relação aos controles saudáveis, enquanto que as AUCs dos metabólitos ácido, hidróxi e hidróxiácido foram aumentadas em 3, 4 e 21 vezes, respectivamente. A depuração renal destes metabólitos inativos foi reduzida em 10 vezes. O metabólito hidróxiácido não evidenciou qualquer preocupação relacionada à segurança em estudos não clínicos. Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave. O brivaracetam não foi estudado em pacientes em tratamento com hemodiálise.

Comprometimento hepático

Um estudo de farmacocinética com indivíduos portadores de cirrose hepática (Child-Pugh graus A, B e C) demonstrou aumentos similares na exposição ao fármaco, independentemente da gravidade da doença (50%, 57% e 59%), em relação aos pares dos controles saudáveis. São recomendados ajustes de dose para pacientes com comprometimento hepático.

População pediátrica

O uso de brivaracetam não é recomendado em crianças menores de 16 anos, pois a segurança e eficácia não foram ainda estabelecidas nesta população.

Sexo

Existiram diferenças na ASC0-t e Cmáx entre indivíduos do sexo masculino e feminino, mas essas diferenças foram atribuídas ao peso corporal e não foram consideradas clinicamente significativas.

Etnia

A farmacocinética de brivaracetam não foi significativamente afetada pela etnia (Caucasiana, Asiática) em modelos de farmacocinética populacional de pacientes portadores de epilepsia.

Dados de segurança pré-clínica

Após administração aguda, a dose oral máxima não letal em ratos encontrada foi de 1000 mg/kg ou mais e o nível sem efeito de 500 mg/kg (ambos os sexos) foi identificado com base em sinais clínicos.

Nos estudos padrão de farmacologia de segurança, as avaliações dos sistemas nervoso central, cardíaco, respiratório e gastrointestinal demonstraram que os efeitos predominantes foram relacionados ao primeiro (em sua maioria depressão transitória do sistema nervoso central e atividade locomotora espontânea reduzida). Estes efeitos foram vistos em múltiplos (maiores que 50 vezes) da dose farmacologicamente ativa de 2 mg/kg, isto é, a partir de 100 mg/kg. Em adição, o brivaracetam não afetou as funções de aprendizado e de memória, como demonstrado pela ausência de alteração de potenciação de longo prazo em fatias do hipocampo de ratos e através da inexistência de efeito sobre o teste labirinto de Morris em ratos normais e em ratos com estimulação da amígdala até a dose de 21 mg/kg.

Não foram observadas alterações hepáticas adversas em ratos e macacos após administração crônica de brivaracetam com exposição muito superior (5 a 42 vezes) à exposição humana média na dose clínica de 200 mg/dia. Em cães, a administração de brivaracetam resultou em alterações hepáticas adversas, principalmente porfiria, em nível de exposição próximo à exposição humana média na dose clínica de 200 mg/dia. Entretanto, dados de toxicologia acumulados sobre o brivaracetam e acerca de um composto estruturalmente relacionado indicaram que as alterações hepáticas em cães desenvolveram-se através de mecanismos não relevantes para os humanos.

A genotoxicidade foi avaliada in vitro em células bacterianas e de mamífero e in vivo em ratos e camundongos. O brivaracetam não demonstrou evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade.

Estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos foram realizados. Os achados em ratos não indicaram qualquer potencial oncogênico. Os achados em camundongos (aumento na incidência de tumores hepatocelulares em machos apenas) são considerados como o resultado de um mecanismo de ação não-genotóxico relacionado à indução de enzima hepática semelhante à do fenobarbital, um conhecido fenômeno típico em roedores.

Brivaracetam não afetou a fertilidade de machos ou fêmeas e não apresentou potencial teratogênico em ratos ou coelhos. Embriotoxicidade foi observada em coelhos com a dose materna tóxica de brivaracetam. Em ratas, foi demonstrado que o fármaco atravessa prontamente a placenta e que é excretado no leite materno.

Os efeitos adversos potenciais da administração oral de longo prazo de brivaracetam sobre o crescimento neonatal e desenvolvimento foram investigados em ratos jovens e cães. Em ratos jovens, a maior dose testada, 600 mg/kg/dia, é considerada indutora de efeitos adversos ao desenvolvimento (por exemplo, mortalidade, sinais clínicos, peso corporal e cerebral reduzidos). Não houve efeitos adversos na função do sistema nervoso central e nos exames neuropatológicos e histopatológicos. O NOAEL foi considerado em 300 mg/kg/dia. Em cães jovens, a dose de 100 mg/kg/dia induziu alterações hepáticas adversas similares àquelas observadas em animais adultos. Não houve efeitos adversos no crescimento, na densidade óssea ou força, nas avaliações cerebral, neurocomportamental e neuropatológica. Exposição similar ao brivaracetam foi alcançada em animais adultos e jovens no NOAEL, com exceção do quarto dia pós-natal, quando uma exposição maior foi obtida em animais jovens em comparação aos adultos.

O potencial de abuso foi investigado em ratos e os estudos não indicaram um potencial para abuso ou dependência, em doses clinicamente relevantes.

Abuso

Um estudo conduzido com brivaracetam não demonstrou um potencial para abuso, no entanto este potencial ainda não pode ser completamente excluído.

Em um estudo com potencial de abuso humano, doses únicas de Brivaracetam em doses terapêuticas e supraterapêuticas foram comparadas ao alprazolam (1,5 mg e 3 mg). Brivaracetam na dose única recomendada (50 mg) causou menos efeitos sedativos e eufóricos que o alprazolam; no entanto, Brivaracetam em doses únicas supraterapêuticas (200 mg e 1000 mg) foi semelhante ao alprazolam em outras medidas de abuso.

Dependência

Não existiu evidência de potencial dependência física ou uma síndrome de retirada com brivaracetam em uma revisão agrupada de estudos de terapia adjuvante controlada com placebo.

Você deve conservar Brivlera em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Brivlera tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Exclusivo Solução oral: Após aberto, válido por 5 meses.

Exclusivo Solução injetável: Brivlera solução injetável é para uso único; qualquer solução remanescente (não utilizada) deve ser descartada.

Características do medicamento

Comprimido revestido 10 mg

Comprimidos brancos ou quase brancos, redondos, com gravação “u10” em um dos lados.

Comprimido revestido 25 mg

Comprimidos de cor cinza, ovais, com gravação “u25” em um dos lados.

Comprimido revestido 50 mg

Comprimidos amarelos, ovais, com gravação “u50” em um dos lados.

Comprimido revestido 75 mg

Comprimidos roxos, ovais, com gravação “u75” em um dos lados.

Comprimido revestido 100 mg

Comprimidos cinza-esverdeados, ovais, com gravação “u100” em um dos lados.

Solução oral

Brivlera solução oral 10 mg/mL é um líquido incolor ou amarelado, levemente viscoso e transparente.

Solução injetável

Brivlera é uma solução límpida, incolor e estéril. Produto com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimido revestido / Solução injetável

Registro MS
Comprimido revestido	1.2361.0090
Solução injetável	1.2361.0091

Responsável Técnico:
Silvio Luiz Tiezzi Cardoso
CRF-SP: 44.773

Fabricado e embalado por:
UCB Pharma SA
Braine-l’Alleud Bélgica

Importado por:
UCB Biopharma Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 1327 – 5º andar
Vila Nova Conceição – São Paulo/SP
CEP: 04543-011
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

SAC
0800-0166613

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Exclusivo Solução injetável: Uso restrito a hospitais.

Solução oral

M.S - 1.2361.0092

Responsável Técnico:
Silvio Luiz Tiezzi Cardoso
CRF-SP: 44.773

Fabricado por:
Unither Manufacturing LLC Rochester
EUA

Embalado por:
UCB Pharma SA
Braine-l’Alleud Bélgica

Importado por:
UCB Biopharma Ltda
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 1327 – 5º andar
Vila Nova Conceição – São Paulo/SP
CEP: 04543-011
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

SAC
0800-0166613

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.