Brometo de Umeclidínio

Este medicamento é indicado no tratamento de manutenção da broncodilatação para alívio dos sintomas associados à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Este medicamento é contraindicado a pacientes com alergia grave à proteína do leite que tenham demonstrado hipersensibilidade ao brometo de umeclidínio ou a qualquer componente da fórmula (ver o item Composição).

Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista

Este medicamento destina-se exclusivamente à inalação por via oral. Este medicamento deve ser administrado uma vez por dia e no mesmo horário

Adultos

A dose recomendada deste medicamento é de uma inalação uma vez por dia.

Crianças

O uso em pacientes com idade inferior a 18 anos não é relevante, considerando-se a indicação deste produto.

Idosos

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos.

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O uso deste medicamento não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Modo de uso

Quando utilizar o inalador Ellipta pela primeira vez, não é necessário verificar se esse dispositivo está funcionando corretamente e não é preciso prepará-lo especialmente para uso. Deve-se apenas seguir as instruções, passo a passo, abaixo.
O cartucho deste medicamento contém:

O inalador é fornecido em uma bandeja que contém um dessecante, cuja função é reduzir a umidade. Deve-se descartar esse dessecante. Não se deve ingerir nem inalar esse material.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na posição “fechado”. Não abra até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento. Anote a “data de descarte” no rótulo do inalador. A data de descarte é seis semanas após a data de abertura da bandeja. Após essa data o inalador não deverá ser utilizado.

As instruções apresentadas a seguir para o inalador Ellipta com 30 doses também se aplicam ao dispositivo com 7 doses.

a) Ler antes de iniciar a inalação.

Se a tampa for aberta e fechada sem que o medicamento seja inalado, a dose será perdida.
A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador, porém não estará mais disponível para uso. Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose dupla ou dose extra.

b) Preparar uma dose

A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para inalar a dose. Não agite o inalador.
• Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um clique.

O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos.

• Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva quando você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento.
  Leve o inalador para o farmacêutico para aconselhamento.
• Não agite o inalador em momento nenhum.

c) Como inalar o medicamento:

• Segurando o inalador longe da boca, expire confortavelmente o máximo que puder. Não expire dentro do inalador.
• Coloque o bocal entre os lábios e feche-os firmemente ao redor do bocal. Não bloqueie a ventilação com os dedos.

• Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca. Segure essa inspiração por pelo menos 3 ou 4 segundos.
• Remova o inalador Ellipta da boca.
• Expire lenta e suavemente.

O paciente poderá não sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento, mesmo quando usar o inalador Ellipta corretamente.
Caso deseje limpar o bocal, use um pano seco antes de fechar a tampa.

d) Feche o inalador:

1. Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.

Dados de estudos clínicos

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas à taxas de estudos clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Nos 8 estudos clínicos conduzidos para suportar o registro deste medicamento, um total de 1.663 indivíduos com DPOC (média de idade: 62,7 anos; 89% brancos; 65% homens em todos os grupos de tratamento, incluindo placebo) receberam pelo menos uma dose inalatória de umeclidínio nas doses de 62,5 ou 125 mcg. Nos 4 estudos clínicos de eficácia randomizados, duplo-cego, placebo ou ativo-controlados, 1.185 indivíduos receberam umeclidínio por até 24 semanas, dos quais 487 indivíduos receberam a dose recomendada de umeclidínio 62,5 mcg. Em um estudo de segurança de longo prazo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 227 indivíduos receberam umeclidínio 125 mcg por até 52 semanas.

A incidência de reações adversas associadas com este medicamento na Tabela 1 baseia-se em 2 estudos de eficácia placebo-controlado, um de 12 semanas e outro de 24 semanas.

Tabela 1: Reações adversas com este medicamento com incidência ≥1% e mais comuns que placebo em indivíduos com DPOC

Outras reações adversas com este medicamento observadas com uma incidência menor que 1% mas mais comum que o placebo incluíram fibrilação atrial.

Em um estudo de segurança de longo prazo, 336 indivíduos (n=227 umeclidínio 125 mcg, n=109 placebo) foram tratados por até 52 semanas com umeclidínio 125 mcg ou placebo. As características de linha de base e demográficas do estudo de segurança de longo prazo foram similares às dos estudos de eficácia descritos anteriormente. As reações adversas que ocorreram com uma frequência maior ou igual a 1% em indivíduos recebendo umeclidínio 125 mcg que excederam à do placebo neste estudo foram: nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, infecção urinária, faringite, pneumonia, infecção do trato respiratório inferior, rinite, taquicardia supraventricular, extrassístole supraventricular, taquicardia sinusal, ritmo idioventricular, cefaleia, tontura, cefaleia sinusal, tosse, dor nas costas, artralgia, dor nas extremidades, dor no pescoço, mialgia, náusea, dispepsia, diarreia, exantema, depressão e vertigem.

Dados pós-comercialização

• Reações comuns (>1/100 e <1/10):
  • Disgeusia;
• Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):
  • Reações de hipersensibilidade, incluindo rash, urticaria e prurido;
• Reações raras (>1/10.000 e <1/1000): ​​​​​
  • Reações de hipersensibilidade, como anafilaxia e angioedema;
  • Visão turva, dor ocular, glaucoma;
  • Retenção urinária e disúria;

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os dados clínicos disponíveis não revelaram interações medicamentosas clinicamente relevantes.

Medicamentos que podem interagir com este medicamento:

• Outros medicamentos que contém um antagonista muscarínico de curta ou longa duração (por exemplo, ipratrópio, tiotrópio, glicopirrônio). Consulte seu médico ou farmacêutico se algum medicamento que você utiliza contém um antagonista muscarínico.

Este medicamento destina-se ao tratamento de manutenção da DPOC. Não deve ser usado para alívio de sintomas agudos, ou seja, como terapia de resgate para tratamento de episódios agudos de broncoespasmo. Os sintomas agudos devem ser tratados com um broncodilatador inalatório de curta ação. O aumento do uso de broncodilatadores de curta duração para aliviar sintomas indica a deterioração do controle e os pacientes devem ser examinados novamente por um médico.

Como ocorre com outras terapias inalatórias, a administração deste medicamento pode produzir broncoespasmo paradoxal, que por sua vez pode trazer risco à vida. Deve-se descontinuar o tratamento com este medicamento se ocorrer broncoespasmo paradoxal, instituindo-se, se necessário, tratamento alternativo.

Efeitos cardiovasculares tais como arritmia cardíaca, fibrilação atrial e taquicardia, podem ser observados após a administração de antagonistas de receptores muscarínicos, entre eles este medicamento. Portanto, este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios cardiovasculares graves, em especial arritmias cardíacas.

Devido à sua atividade antimuscarínica, este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou retenção urinária.

Gravidez e lactação

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos deste medicamento sobre a fertilidade humana. Os estudos com animais não demonstram efeitos desse produto sobre a fertilidade.

Gravidez

Os dados sobre o uso deste medicamento em mulheres grávidas são limitados. Estudos em animais não demonstraram efeitos nocivos diretos nem indiretos relativos à toxicidade reprodutiva.

Este medicamento somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto. Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se tem conhecimento se o umeclidínio é excretado no leite humano. Não se pode, portanto, excluir o risco da exposição dos recém- nascidos ou dos bebês durante a amamentação.

Deve-se avaliar a descontinuação da amamentação ou da terapia com este medicamento levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e do tratamento para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não existem estudos que tenham investigado o efeito deste medicamento sobre a capacidade de realizar tarefas que requeiram julgamento, habilidades motoras ou cognitivas.

Este medicamento contém LACTOSE.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos não clínicos com umeclidínio, os achados foram aqueles tipicamente associados à farmacologia primária dos antagonistas de receptores muscarínicos e/ou à irritação local.

Carcinogênese/mutagênese

O umeclidínio não foi genotóxico em uma série padrão de estudos e não foi carcinogênico em estudos de inalação por toda a vida de camundongos ou ratos. Com base na ASC, nos camundongos, as exposições a 62,5 mcg de umeclidínio foram ≥ 26 vezes a exposição clínica humana; nos ratos, ≥ 22 vezes.

Toxicologia reprodutiva

O umeclidínio não causou nenhum evento adverso sobre a fertilidade masculina ou feminina em ratos.
O umeclidínio não foi teratogênico em ratos nem em coelhos. Em um estudo pré e pós-natal, a administração subcutânea de umeclidínio em ratos resultou em menor ganho de peso pela mãe, bem como em menor consumo de alimentos e peso corporal ligeiramente menor nos filhotes confinados antes do desmame, com a dose de 180 mcg/kg/dia (aproximadamente 80 vezes a exposição clínica humana a 62,5 mcg de umeclidínio, com base na ASC).

Resultados de Eficácia

A segurança e a eficácia deste medicamento administrado uma vez ao dia foram avaliadas em dois estudos clínicos controlados com placebo em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC, um com 12 semanas de duração (AC4115408) e o outro com 24 semanas (DB2113373).

A análise combinada dos estudos de eficácia de fase 3 incluiu 2 estudos de 24 semanas controlados com placebo (DB2113373 e DB2113361), 1 estudo de 12 semanas (AC4115408) e 1 estudo de 24 semanas com comparador ativo (DB2113374).
Nos três estudos de eficácia primários combinados (DB2113361, DB2113373, DB2113374), 46% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II, 43% estavam em estágio GOLD III, e 11% estavam em estágio GOLD IV. Nenhum paciente em estágio GOLD I foi incluído. As classificações por estágio GOLD e grau GOLD foram similares dentre dos grupos de tratamento. Com base no histórico de sintomas (pontuação mMRC) e de exacerbação, 88% dos indivíduos se enquadraram na categoria GOLD B e 12% na categoria GOLD D. 31% dos indivíduos apresentaram reversibilidade ao salbutamol, tal como definido por VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima da linha de base pós- broncodilatação. Isso representa 35% dos pacientes com DPOC em estágio GOLD II e 28% dos pacientes em estágio GOLD III/IV. Características de reversibilidade foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

O estudo de segurança em longo prazo (DB2113359) foi em geral semelhante em dados demográficos e características de base aos estudos de eficácia primários, embora nenhum paciente em estágio GOLD IV tenha sido inscrito, uma vez havia preocupação quanto à segurança dos pacientes com DPOC muito grave, que possivelmente receberiam tratamento com placebo durante 52 semanas. 60% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II e 39% estavam em estágio GOLD III.

A definição de grupos GOLD A-D não estava disponível no momento em que as análises dos estudos de eficácia primários individuais deste medicamento foram planejadas. Portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em estágios GOLD (1-4). Análises adicionais foram realizadas em subgrupos pré-definidos com base na limitação do fluxo respiratório (GOLD 1-2 e GOLD 3-4).

Estudos controlados com placebo

No estudo de 12 semanas, este medicamento demonstrou melhoras significativas, tanto do ponto de vista clínico como do estatístico, nas medidas de função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na Semana 12 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário de eficácia), em comparação a placebo (ver Tabela 1). O efeito broncodilatador deste medicamento, em comparação a placebo, foi evidente após o primeiro dia de tratamento e se manteve durante o período de tratamento de 12 semanas.

Tabela 1. Endpoint primário de eficácia na Semana 12 (estudo AC4115408)

Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 12, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF1 durante 0 a 6 horas pós dose, em comparação ao placebo (0,17 L [p < 0,001]).

Entre os pacientes que recebiam este medicamento, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do Índice Transicional de Dispneia (TDI) na Semana 12 foi de 38% (24/64), em comparação a 15% (8/53) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram significativamente superiores do ponto de vista estatístico com este medicamento em comparação a placebo, na Semana 12 (razão de chances: 3,4 [IC de 95%: 1,3-8,4], p = 0,009).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia a qualidade de vida, este medicamento demonstrou melhoras estatisticamente significativas, em comparação a placebo, na Semana 12 com relação ao início do estudo (-7,90 unidades) (p < 0,001). A porcentagem de pacientes que recebiam este medicamento e responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do SGRQ na Semana 12 foi de 44% (28/63), em comparação a 26% (14/54) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram estatisticamente superiores com este medicamento, em comparação a placebo, na Semana 12 (razão de chances: 2,44 [IC de 95%: 1,08-5,50], p = 0,032).

Além disso, os pacientes tratados com este medicamento necessitaram de menos medicação de resgate durante o período de tratamento de 12 semanas do que os tratados com placebo (redução média de 0,7 nebulização por dia, sendo a diferença com relação a placebo estatisticamente significativa [p = 0,025]).
No estudo de 24 semanas, DB2113373, este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa na função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na Semana 24 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário), em comparação a placebo (ver Tabela 2). Os efeitos broncodilatadores de umeclidínio, em comparação a placebo, foram evidentes depois do primeiro dia de tratamento e se mantiveram durante o período de tratamento de 24 semanas.

Tabela 2. Endpoint primário de eficácia na Semana 24 (Estudo DB2113373)

Este medicamento demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 24, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF1 durante 0 a 6 horas depois da dose, em comparação ao placebo (0,15 L [p < 0,001]).

Também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com este medicamento, em relação ao placebo, no escore focal do TDI na Semana 24 (1,0 unidade) (p < 0,001). Entre os pacientes que recebiam este medicamento, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do TDI na Semana 24 foi de 53% (207/394), em comparação a 41% (106/260) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram estatisticamente superiores com este medicamento, em comparação ao placebo, na Semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p = 0,002).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia o estado de saúde, também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com este medicamento em comparação a placebo na Semana 24, com relação ao início do estudo (-4,69 unidades) (p ≤ 0,001). Entre os pacientes que recebiam este medicamento, a porcentagem dos que responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do SGRQ na Semana 24 foi de 44% (172/388), em comparação a 34% (86/254) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram significativamente superiores com este medicamento em comparação a placebo, na Semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p = 0,003).

O tratamento com este medicamento reduziu o risco de exacerbação da DPOC em comparação ao placebo (análise do tempo até a primeira exacerbação; razão de riscos [hazard ratio]: 0,6 p = 0,035, redução de risco de 40%).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O umeclidínio é um antagonista de receptor muscarínico de ação prolongada (também chamado de anticolinérgico). Deriva da quinuclidina, um antagonista do receptor muscarínico com atividade em vários subtipos de receptores colinérgicos. O umeclidínio exerce sua atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina com os receptores muscarínicos no músculo liso das vias aéreas. Demonstrou reversibilidade lenta in vitro no subtipo de receptor muscarínico humano M3 e ação prolongada in vivo quando administrado diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de eficácia clínica de 24 semanas controlado com placebo, a administração deste medicamento aumentou o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) depois da primeira dose no Dia 1, com melhora de 0,07 L aos 15 minutos, em comparação ao placebo (p < 0,001). O aumento do VEF1 de pico nas primeiras 6 horas pós-dose no Dia 1, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com este medicamento, em comparação a 0,11 L com placebo. O aumento do VEF1 de pico nas primeiras 6 horas pós-dose na Semana 24, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com 62,5 deste medicamento, em comparação a 0,10 L com placebo.

Efeitos cardiovasculares

O efeito de 500 mcg de umeclidínio sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo clínico controlado com placebo e moxifloxacino com 103 voluntários saudáveis. Depois de doses repetidas de 500 mcg de umeclidínio uma vez por dia durante dez dias, não se observou prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT (corrigido pelo método de Fridericia).

Farmacocinética

Absorção

Depois da administração inalatória de umeclidínio em voluntários saudáveis, a Cmáx ocorreu em 5 a 15 minutos. A biodisponibilidade absoluta do umeclidínio inalatório foi, em média, de 13% da dose, com contribuição insignificante de absorção oral. Depois da repetição de doses de umeclidínio inalatório, o estado de equilíbrio foi atingido em 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2 vezes. A exposição sistêmica ao umeclidínio depois da inalação foi proporcional à dose.

Distribuição

Após a administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 86 L. In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas em plasma humano foi, em média, de 89%.

Metabolismo

Os estudos in vitro mostraram que umeclidínio é metabolizado principalmente pela enzima P450 CYP2D6 e constitui um substrato do transportador da glicoproteína P (Pg-p). As vias metabólicas primárias do umeclidínio são oxidativas (hidroxilação, O-desalquilação), seguidas de conjugação (glucuronidação etc.), o que resulta em uma gama de metabólitos com atividade farmacológica reduzida ou para os quais não se estabeleceu a atividade farmacológica. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Interações medicamentosas

O umeclidínio é um substrato do transportador da Pg-p e de CYP2D6. O efeito do verapamil (240 mg uma vez por dia), inibidor do transportador da Pg-p, sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis. Não se observou efeito do verapamil sobre a Cmáx do umeclidínio. Constatou-se aumento de aproximadamente 1,4 vez da ASC do umeclidínio. O efeito de um genótipo metabolizador CYP2D6 fraco sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis (metabolizadores CYP2D6 normais e metabolizadores CYP2D6 fracos). Não se observou nenhuma diferença clinicamente significativa de exposição sistêmica a umeclidínio (500 mcg), depois de doses inalatórias repetidas diariamente, em indivíduos com metabolizadores CYP2D6 normais e fracos.

Eliminação

A depuração (clearance) plasmática após administração intravenosa foi de 151 L/h. Após administração intravenosa, aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada (ou 73% da radioatividade recuperada) foi excretada nas fezes 192 horas depois da dose. A eliminação urinária respondeu por 22% da dose radiomarcada administrada por 168 horas (27% da radioatividade recuperada). A excreção do material relacionado à droga nas fezes após administração intravenosa indicou secreção para a bile. Na administração oral a indivíduos saudáveis do sexo masculino, a radioatividade total foi excretada essencialmente nas fezes (92% da dose radiomarcada administrada ou 99% da radioatividade recuperada) em 168 horas pós-dose. Menos de 1% da dose administrada por via oral (1% de radioatividade recuperada) foi excretada na urina, o que sugere absorção insignificante depois de administração oral. A meia-vida plasmática do umeclidínio após doses inalatórias administradas por 10 dias alcançou em média 19 horas, sendo uma proporção de 3% a 4% do fármaco em estado de equilíbrio excretada de forma inalterada na urina.

Populações de pacientes especiais

Idosos

A análise farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética deste medicamento é similar entre pacientes com DPOC de 65 anos de idade ou mais e nos que têm menos de 65 anos.

Insuficiência renal

Não se evidenciou aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (Cmáx e ASC) em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência renal grave e voluntários saudáveis.

Insuficiência hepática

Não se demonstrou evidência de aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (Cmáx e ASC) em indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e voluntários saudáveis. O uso de umeclidínio em indivíduos com insuficiência hepática grave não foi avaliado.

Outras populações

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que não é necessário nenhum ajuste de dosagem de umeclidínio com base nos efeitos relacionados à idade, raça, sexo, uso de corticosteroides inalatórios ou peso. Um estudo sobre os metabolizadores fracos de CYP2D6 não apresentou evidências de efeito clinicamente significativo de polimorfismo genético de CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio.

Não há informações disponíveis na bula do medicamento.

Otorrinolaringologia