Clometine ER 8mg, caixa com 30 cápsulas duras de liberação prolongada

Não utilize Clometine^® ER se você apresenta alergia à galantamina ou a qualquer um dos outros componentes do medicamento.

Clometine^® ER cápsulas de liberação prolongada deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, de preferência com alimentos. Deve-se garantir que quantidade adequada de líquidos seja ingerida durante o tratamento.

Dose Inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia.

Conversão de tratamento de liberação imediata para as cápsulas de liberação prolongada

Pacientes em tratamento com bromidrato de galantamina comprimidos podem passar para Clometine^® ER cápsulas de liberação prolongada tomando sua última dose de bromidrato de galantamina comprimidos à noite e começando o tratamento com Clometine^® ER cápsulas de liberação prolongada uma vez ao dia na manhã seguinte. Ao se fazer a conversão dos comprimidos duas vezes ao dia para Clometine^® ER cápsulas de liberação prolongada uma vez ao dia, a mesma dose diária total deve ser administrada.

Dose de Manutenção

A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (cápsulas de 16 mg uma vez ao dia) e os pacientes devem ser mantidos com 16 mg/dia durante pelo menos 4 semanas.

Um aumento para a dose máxima de manutenção recomendada de 24 mg/dia (cápsulas de 24 mg uma vez ao dia) deve ser considerado após avaliação apropriada, incluindo avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.

Não há efeito rebote após a interrupção abrupta do tratamento (ex.: preparo para uma cirurgia).

Crianças

O uso de Clometine^® ER em crianças não é recomendado. Não existem dados disponíveis sobre o uso do bromidrato de galantamina em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.

Para pacientes com depuração da creatinina ≥ 9 mL/min, não é necessário ajustar a dose.

Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 9 mL/min), o uso de bromidrato de galantamina não é recomendado pois não existem dados disponíveis nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Em pacientes com função hepática moderadamente comprometida (pontuação de Child-Pugh 7 – 9), com base no modelo farmacocinético, o tratamento deve ser iniciado com Clometine^® ER cápsulas de liberação prolongada de 8 mg uma vez ao dia, de preferência pela manhã, durante pelo menos uma semana. Depois disso, os pacientes devem prosseguir com 8 mg ao dia durante pelo menos 4 semanas. Nestes pacientes, as doses diárias totais não devem exceder 16 mg ao dia.

Em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh > 9), o uso de Clometine^® ER não é recomendado.

Tratamento concomitante

Nos pacientes tratados com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4, reduções da dose podem ser consideradas.

O perfil de liberação da formulação de galantamina de liberação controlada é caracterizado por uma taxa de liberação inicial de 27% por hora. Posteriormente há um declínio contínuo, atingindo uma taxa de 12% por hora na segunda hora e diminuindo em torno de 3% por hora a cada 2 horas para lentamente aproximar-se de um platô após 8 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de uma dose de Clometine^® ER, o tratamento deve ser continuado normalmente até a próxima dose programada; se várias doses forem esquecidas, consulte o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações graves na pele

Reações graves na pele (síndrome de Stevens-Johnson e pustulose exantemática generalizada aguda) foram relatadas em pacientes recebendo bromidrato de galantamina. Caso você observe qualquer sinal de erupções na pele ou outra reação, entre em contato imediatamente com seu médico, pois você terá que interromper o uso de Clometine^® ER.

Tipos de demência outras que não do tipo Alzheimer

Clometine^® ER é indicado no tratamento da demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada. O benefício de bromidrato de galantamina aos pacientes com outros tipos de demência ou outros tipos de comprometimento de memória não foi demonstrado.

Segurança em pacientes com Transtorno Cognitivo Leve (TCL)

Clometine^® ER não é indicado para indivíduos com o Transtorno Cognitivo Leve (TCL), isto é, aqueles que demonstram um comprometimento isolado de memória maior que o esperado para sua idade e instrução, mas não apresentam critérios para a Doença de Alzheimer.

Antes de você tomar Clometine^® ER, seu médico precisa saber se você tem ou teve qualquer uma das seguintes condições:

• Problemas no rim ou no fígado;
• Qualquer distúrbio cardíaco (incluindo bradicardia, ou seja, batimentos cardíacos lentos, e todos os tipos de bloqueio de nódulo atrioventricular. Estes distúrbios são importantes se você tiver doenças do nódulo sinusal, outros distúrbios supraventriculares da condução cardíaca, ou se você utiliza medicamentos que reduzem significativamente a frequência dos batimentos do coração, como a digoxina e os betabloqueadores;
• Úlcera ou história de úlcera no estômago ou no intestino;
• Um bloqueio no estômago ou no intestino;
• Convulsões (como epilepsia);
• Uma doença respiratória que afete a respiração (como asma ou doença pulmonar obstrutiva);
• Dificuldades para urinar.

Adicionalmente, fale com seu médico se você operou o estômago, intestino ou bexiga.

Seu médico irá decidir se Clometine^® ER é apropriado para você, ou se é necessário algum ajuste de dose.

Clometine^® ER pode causar perda de peso. Seu médico irá avaliar seu peso regularmente enquanto você estiver tomando Clometine^® ER.

Crianças

Clometine^® ER não é recomendado para crianças.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Clometine^® ER pode fazer com que você se sinta tonto ou sonolento, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento. Se Clometine^® ER causar alguma alteração em você, não dirija ou use qualquer ferramenta ou máquina.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Em estudos de laboratório não foram encontradas evidências que a galantamina possa prejudicar a mulher grávida ou o seu bebê. Entretanto, em caso de gravidez ou de possível gravidez, pergunte ao seu médico se é recomendado utilizar o Clometine^® ER.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se a galantamina passa para o leite materno. Portanto, mulheres recebendo Clometine^® ER não devem amamentar.

Como todo medicamento, este medicamento pode causar reações adversas, mas nem todos os pacientes as apresentarão.

Dados de estudos clínicos

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais: náusea e vômito (estas reações adversas são mais prováveis de ocorrer nas primeiras semanas de tratamento ou quando a dose é aumentada. Elas costumam desaparecer gradualmente conforme seu corpo vai se acostumando com o medicamento e geralmente permanece por poucos dias. Caso você apresente estas reações, seu médico pode recomendar que você beba mais líquidos e pode prescrever um medicamento para aliviar o sintoma).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição: diminuição do apetite;
• Distúrbios Psiquiátricos: depressão (sentimento de tristeza);
• Distúrbios do Sistema Nervoso: vertigem, cefaleia (dor de cabeça), tremor, síncope (desmaio), letargia (cansaço anormal), sonolência;
• Distúrbios Cardíacos: bradicardia (batimentos cardíacos lentos);
• Distúrbios Gastrintestinais: diarreia, dor abdominal, dor no abdômen superior, dispepsia (indigestão), desconforto abdominal;
• Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo: espasmos musculares;
• Distúrbios Gerais e Condições no local da aplicação: fadiga (cansaço), astenia (fraqueza), indisposição;
• Investigações: perda de peso;
• Lesões, intoxicações e complicações de procedimento: queda e laceração.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição: desidratação;
• Distúrbios do Sistema Nervoso: disgeusia (alteração do paladar), hipersonia (sonolência excessiva), parestesia (sensação de formigamento, dormência);
• Distúrbios Oftalmológicos: visão embaçada;
• Distúrbios Cardíacos: bloqueio atrioventricular de primeiro grau, palpitação (sensação anormal dos batimentos do coração), bradicardia sinusal, extrassístoles supraventriculares;
• Distúrbios Vasculares: rubor (vermelhidão da face), hipotensão (diminuição da pressão sanguínea);
• Distúrbios Gastrintestinais: ânsia de vômito;
• Distúrbios na pele e tecidos subcutâneos: hiperidrose (transpiração/suor excessivo);
• Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo: fraqueza muscular.

Dados pós-comercialização

Em adição às reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização:

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade;
• Distúrbios psiquiátricos: alucinação, alucinação visual, alucinação auditiva;
• Distúrbios do Sistema Nervoso: convulsão;
• Distúrbios auditivos e do labirinto: tinido (zumbido no ouvido);
• Distúrbios cardíacos: bloqueio atrioventricular total;
• Distúrbios vasculares: hipertensão;
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite;
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: eritema multiforme;
• Investigações: aumento das enzimas hepáticas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula de liberação prolongada 8 mg, 16 mg e 24 mg

Embalagem contendo 10 ou 30 cápsulas de liberação prolongada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de liberação prolongada de Clometine^® ER 8 mg contém:

10,25 mg de bromidrato de galantamina (equivalente a 8 mg de galantamina).

Excipiente: dióxido de titânio, etilcelulose, gelatina, hipromelose, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Cada cápsula de liberação prolongada de Clometine^® ER 16 mg contém:

20,50 mg de bromidrato de galantamina (equivalente a 16 mg de galantamina).

Excipiente: dióxido de titânio, etilcelulose, gelatina, hipromelose, óxido de ferro vermelho, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Cada cápsula de liberação prolongada de Clometine^® ER 24 mg contém:

30,76 mg de bromidrato de galantamina (equivalente a 24 mg de galantamina).

Excipiente: dióxido de titânio, etilcelulose, gelatina, hipromelose, eritrosina, índigo carmine, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Sintomas

Os sinais e os sintomas esperados para a superdose significativa da galantamina são semelhantes aos sinais e sintomas da superdose de outros colinomiméticos. Estes efeitos geralmente envolvem o sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a junção neuromuscular.

Além da fraqueza muscular ou das fasciculações musculares, podem ocorrer alguns ou todos os sinais de crise colinérgica:

• Náusea grave, vômito, cólicas gastrintestinais, salivação, lacrimejamento, incontinência urinária e fecal, sudorese, bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O aumento da fraqueza muscular junto com hipersecreções traqueais e broncoespasmo podem levar a um comprometimento vital das vias aéreas.

Durante o período de pós-comercialização foram relatados casos de Torsade de Pointes, prolongamento do intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular e breve perda de consciência associada à ingestão acidental de galantamina. Em um dos casos foi relatada a ingestão de 8 comprimidos de 4 mg (total de 32 mg) em um único dia.

Dois casos adicionais de ingestão acidental de 32 mg (náusea, vômito, boca seca; náusea, vômito e dor torácica subesternal) e um de 40 mg (vômito) resultaram em hospitalização breve para observação com recuperação completa. Um paciente, com história de alucinações nos dois anos anteriores, para o qual foi prescrita dose de 24 mg/dia, recebeu erroneamente 24 mg duas vezes ao dia por 34 dias e desenvolveu alucinações que exigiram hospitalização. Outro paciente, para o qual foram prescritos 16 mg/dia de solução oral, ingeriu inadvertidamente 160 mg (40 mL), apresentou sudorese, vômito, bradicardia e quase síncope uma hora mais tarde e foi hospitalizado. Os sintomas desapareceram em 24 horas.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdose, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Nos casos graves, anticolinérgicos como a atropina podem ser utilizados como antídoto geral para os colinomiméticos.

Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 a 1,0 mg via intravenosa, sendo as doses subsequentes baseadas na resposta clínica.

Como estratégias para a conduta na superdose estão continuamente em desenvolvimento, é aconselhável contatar um centro de controle toxicológico para determinar as últimas recomendações para a conduta de uma superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Clometine^® ER não deve ser usado com medicamentos que funcionem de maneira semelhante. Informe seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou poderá tomar qualquer medicamento.

Alguns medicamentos podem ocasionar efeitos adversos (como náusea e vômito) mais provavelmente em pessoas tomando Clometine^® ER, como por exemplo:

• Cetoconazol (um antifúngico);
• Amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina ou paroxetina (antidepressivos);
• Eritromicina (um antibiótico);
• Quinidina (para batimentos irregulares do coração).

Seu médico poderá dar uma dose menor de Clometine^® ER se você estiver tomando qualquer um destes medicamentos.

Outros medicamentos que podem ocasionar efeitos adversos mais provavelmente em pessoas tomando Clometine^® ER incluem:

• Anti-inflamatórios não esteroidais, que podem aumentar o risco de úlceras;
• Medicamentos tomados para condições cardíacas ou pressão alta (como digoxina ou beta- bloqueadores).

Clometine^® ER pode afetar alguns anestésicos. Se você for ser operado com anestesia geral, informe seu médico, com antecedência, que você está tomando Clometine^® ER.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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As doses de Bromidrato de Galantamina que se mostraram eficazes em estudos clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer foram 16, 24 e 32 mg/dia. Destas doses, 16 e 24 mg/dia foram consideradas como tendo a melhor relação benefício/risco e são as doses recomendadas.

A eficácia do Bromidrato de Galantamina foi estudada usando quatro medidas específicas de desfecho clínico:

• A ADAS-cog (uma medida da função cognitiva baseada no desempenho), a CIBIC-plus (uma avaliação global por médico independente baseada em entrevista clínica com o paciente e o cuidador), várias medidas das atividades diárias e o Questionário Neuropsiquiátrico (NPI, uma escala que mede os transtornos do comportamento).

Em estudos clínicos, o desempenho dos pacientes tratados com Bromidrato de Galantamina de acordo com a ADAS-cog (veja o gráfico) e a CIBIC-plus foi consistente e significativamente melhor que o dos pacientes tratados com placebo. Os pacientes que foram tratados por 6 meses com Bromidrato de Galantamina tiveram pontuações da ADAS-cog significativamente melhores comparado as suas pontuações basais. Comparado aos pacientes não tratados, houve benefício substancial e prolongado do funcionamento cognitivo. O tratamento com Bromidrato de Galantamina também melhorou de forma significativa as atividades diárias como vestir-se, higiene, preparo das refeições, que foram avaliadas usando a “Disability Assessment in Dementia” (DAD) e o Questionário sobre as atividades da vida diária (AVD) da ADCS (“Alzheimer’s Disease Cooperative Study”), avaliações realizadas pelo cuidador. O Bromidrato de Galantamina, nas doses de 16 mg e 24 mg ao dia, manteve a pontuação da NPI ao longo do período de observação, ao passo que a pontuação dos pacientes que receberam placebo apresentou deterioração clara como resultado do aparecimento de transtornos do comportamento.

Figura 1: Mudança média (± DP) em relação ao valor basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (dados observados) (dados agrupados dos estudos GAL-USA 1 e GAL-INT-1)

Figura 2: Mudança média ( DP) em relação ao valor basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (todos os pacientes, dados observados) (estudo GAL-USA-10)

O tratamento a longo prazo (combinação de 6 meses de tratamento em duplo-cego seguido por 6 meses de tratamento aberto) sugeriu que o desempenho cognitivo e funcional dos pacientes foi mantido por um ano inteiro.

A eficácia de Bromidrato de Galantamina cápsula de liberação prolongada foi avaliada na doença de Alzheimer em estudo um randomizado, duplo-cego, controlado com placebo. Pacientes receberam Bromidrato de Galantamina 8 mg/dia por 4 semanas, seguidos de Bromidrato de Galantamina 16 mg/dia por 4 semanas. Na 8ª semana, a dose poderia ser aumentada para 24 mg/dia baseado na segurança e tolerabilidade, e poderia ser reduzida a 16 mg /dia na 12ª semana. A dose final na 12ª semana foi mantida para o restante dos 6 meses. Na análise da eficácia primária especificada no protocolo para os dois desfechos (ADAS-cog/11 e CIBIC-plus) aos 6 meses simultaneamente, Bromidrato de Galantamina cápsula de liberação prolongada mostrou melhora estatisticamente significante na ADAS-cog/11 em comparação com placebo. Além disso, Bromidrato de Galantamina cápsula de liberação prolongada foi melhor que placebo, alcançando significância estatística, na melhora das atividades diárias (ADCS-ADL), uma medida secundária importante da eficácia. Os resultados de eficácia foram similares para Bromidrato de Galantamina cápsula de liberação prolongada e Bromidrato de Galantamina comprimido, que serviu como controle ativo nesse estudo.

Doença de Alzheimer com doença cerebrovascular (DA + DCV) (demência mista)

A eficácia e segurança de Bromidrato de Galantamina em pacientes com doença de Alzheimer e doença cerebrovascular significativa (DA+DCV) foram investigadas em um estudo duplo-cego, controlado com placebo. Neste estudo 282 pacientes, 48% da população total do estudo (n=592), atingiram o critério para DA+DCV. Embora o estudo clínico não tenha tido análise de subgrupo, os pacientes tratados com Bromidrato de Galantamina apresentaram uma melhora estatisticamente significante, comparados aos pacientes do grupo placebo, em ambos resultados esperados [cognição: ADAS-cog/11 (p5% dos pacientes com DA+DCVe relatados mais frequentemente no grupo Bromidrato de Galantamina do que no grupo placebo foram tontura, vômito, dor abdominal, diarreia e fadiga. A incidência de “distúrbios cerebrovasculares” (por exemplo, acidente vascular cerebral) foi maior em pacientes do grupo placebo [5/96 (5%) pacientes do grupo placebo; 2/186 (1%) pacientes do grupo Bromidrato de Galantamina].

Em geral, o perfil de segurança em DA+DCVfoi consistente com o observado em estudos de Bromidrato de Galantamina em pacientes com doença de Alzheimer.

Dois estudos clínicos randomizados adicionais, GAL-INT-6 e GAL-INT-26, foram completados.

O estudo GAL-INT-6 foi randomizado, duplo-cego, controlado ou placebo, de 26 semanas de duração, para avaliar a segurança e a eficácia do Bromidrato de Galantamina no tratamento da demência de intensidade leve a moderada em indivíduos preenchendo os critérios da NINDS-AIREN para doença vascular cerebral relevante e critérios clínicos para possível doença de Alzheimer (DA+DCV) ou provável Demência Vascular (VaD).

O tratamento com 24 mg/dia de Bromidrato de Galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional significativamente maior em relação ao placebo, medida pelos parâmetros primários de eficácia, ADAS-cog/11 e CIBIC-plus. O Bromidrato de Galantamina mostrou-se segura nesta população de pacientes. No subgrupo DA+DCVde pacientes, o tratamento com Bromidrato de Galantamina resultou em melhora estatisticamente significante nas medidas do desempenho cognitivo, atividades de vida diária e funcionamento global em comparação ao placebo. O tratamento com Bromidrato de Galantamina resultou em melhora cognitiva e funcional significativamente maior em comparação ao placebo, medida por ambos os parâmetros primários de eficácia. Aos 6 meses, houve uma redução média (melhora) na pontuação da ADAS-cog/11 de 1,7 pontos no grupo Bromidrato de Galantamina em comparação a um aumento de 1,0 ponto no grupo placebo (p<0,001). Resultados similares estatisticamente significantes foram obtidos na análise tradicional da última observação realizada e nos dados clássicos de intenção de tratamento. Os resultados da ADAS-cog/13, cog/10 e cog/mem, pontuação total DAD e pontuação total NPI também demonstraram que pontuação significativamente melhores estão associados com o Bromidrato de Galantamina versus placebo. No subgrupo VaD, as pontuações para o grupo Bromidrato de Galantamina foram, de forma consistente, numericamente maiores que o placebo para todas as quatro variáveis de eficácia. As diferenças entre os grupos de tratamento em pacientes com VaD não atingiram significância estatística, embora o valor de p tenha alcançado significância estatística para ADAS-cog/11 (p=0,06).

O estudo GAL-INT-26 foi randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com 26 semanas de duração, para avaliar a eficácia do Bromidrato de Galantamina em demência vascular (VaD). A tolerabilidade e a segurança do Bromidrato de Galantamina estavam alinhados com o observado para a doença de Alzheimer com menos eventos adversos vasculares cerebrais relatados em pacientes tratados com Bromidrato de Galantamina em comparação com placebo. Embora tenha sido observado benefício cognitivo significante, neste estudo não houve benefício significante no funcionamento.

Segurança e eficácia de longa duração (2 anos) em demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, paralelo avaliou em longa duração (2 anos) a eficácia e segurança de Bromidrato de Galantamina em cápsulas de liberação prolongada no tratamento de pacientes com demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada.

Mil e vinte e três pacientes foram randomizados para o grupo placebo e 1028 para o grupo Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada. As características demográficas e de linha da base eram similares entre os grupos. A maioria dos pacientes eram mulheres (65%) e brancas (99,9%).

A idade mediana foi de 74 anos e na linha de base a pontuação do “Mini-Exame do Estado Mental” (MMSE) foi 19.

No desfecho primário de eficácia (definido como mudança a partir da linha de base na pontuação MMSE no mês 24) houve significativamente menos deterioração cognitiva no grupo Bromidrato de Galantamina comparado com o placebo na mudança da linha de base no MMSE, no mês 24 (-1,41 versus -2,14; p<0,001). No desfecho secundário de eficácia (definido como mudança no MMSE no mês 6 e mudança na pontuação DAD no mês 24) houve melhora significativamente maior na mudança da linha de base do MMSE no mês 6 no grupo Bromidrato de Galantamina comparado com placebo (mudança média de 0,15 versus -0,28; p<0,001) e significativamente menos deterioração na pontuação DAD no mês 24 no grupo Bromidrato de Galantamina comparado ao placebo (-8,2 versus -10,8; p=0,002).

No desfecho primário de segurança (mortalidade) houve um total de 89 óbitos; 56 (5,5%) óbitos no grupo placebo e 33 (3,2%) óbitos no grupo Bromidrato de Galantamina. Isto representa uma taxa de morte significativamente maior no grupo placebo comparado com Bromidrato de Galantamina [taxa de risco e intervalo de confiança 95% de 0,58 (0,37 – 0,89) (p=0,011)].

Transtorno Cognitivo Leve (TCL)

Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não atingiram dois desfechos primários de eficácia. Embora a mortalidade fosse baixa (0,7%), mais mortes foram observadas inicialmente nos indivíduos randomizados para Bromidrato de Galantamina (13/1026) do que com placebo (1/1022), mas a incidência de eventos adversos sérios foi idêntica (19%) entre os grupos de tratamento.

Na análise de 24 meses por intenção de tratar houve 20 mortes entre os pacientes randomizados para o grupo placebo comparado a 34 mortes apresentadas entre os pacientes randomizados para Bromidrato de Galantamina (risco relativo [95% IC] = 1,70 [1,00; 2,90]; p = 0,051). Dos pacientes que morreram dentro do período especificado pelo protocolo de 30 dias de avaliação duplo-cego, havia 14 no grupo do Bromidrato de Galantamina e 3 no grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 4,08 [1,57; 10,57]; p = 0,004). Treze mortes no grupo do placebo e 20 mortes no grupo do Bromidrato de Galantamina foram identificadas como estando relacionadas diretamente aos eventos adversos que ocorreram enquanto os pacientes foram expostos à droga no estudo duplo-cego (risco relativo [95% IC] = 1,54 (0,78; 3,04); p = 0,218).

Mais indivíduos tratados com placebo do que tratados com Bromidrato de Galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode esclarecer a diferença na mortalidade apresentada inicialmente. Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes em ambos os grupos do tratamento que interromperam antes da conclusão do período duplo-cego (GAL-COG-3002) foram incluídos, um total de 102 mortes foram identificadas, 56 no grupo do Bromidrato de Galantamina e 46 no grupo do placebo (risco relativo [95% IC] = 1,24 [ 0,84;1,83 ]; p = 0,274).

As mortes foram devido às várias causas que podem ocorrer em uma população idosa, com aproximadamente a metade das mortes em ambos os grupos foi devido às causas vasculares.

Referências bibliográficas:

1. Bickel U, Thomsen T, Weber W, Fischer JP, Bachus R, Nitz M, Kewitz H. Pharmacokinetics of galantamine in humans and corresponding cholinesterase inhibition. Clinical Pharmacology and Therapeutics 50 (4), p.420-428, 1991.
2. Clinical Study Report GAL-NPH-101. An open-label, randomized, crossover study to evaluate the in-vitro/in-vivo correlation of galantamine controlled-release formulations. January 2005.
3. Tonkopii VD, Prozorovskii VB, Suslova IM. Interaction of reversible inhibitors with catalytic centers and allosteric site of cholinesterases. Bull Exp Bio Med 1976;82:1180-1183.
4. Van Bortel L, Van Osselaer N, Van Hest A, Janssens L, De Smedt H, Le Moing JP, Van Peer A, De Beukelaar F, Van De Poel S. Oral bioavailability of galantamine after single 8-mg doses as two sustained-release formulations in comparison with a 4-mg immediate-release tablet administered B.I.D. in healthy subjects. Clinical Study Report on R113675, GAL-BEL-19, (republish of Clinical Research Report, May 2000), November 2002.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O Bromidrato de Galantamina, um alcaloide terciário, é um inibidor seletivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, o Bromidrato de Galantamina aumenta a ação intrínseca da acetilcolina sobre os receptores nicotínicos, provavelmente através de ligação a um sítio alostérico do receptor. Como consequência, uma atividade aumentada do sistema colinérgico associada à melhora da função cognitiva pode ser obtida em pacientes com demência do tipo Alzheimer.

Os sintomas da demência do tipo Alzheimer diminuem gradativamente depois de algumas semanas.

Farmacocinética

Absorção

Após a ingestão oral de uma dose única de 8 mg de Bromidrato de Galantamina na forma de comprimidos, a absorção é rápida, com um pico de concentração plasmática de 43 ± 13 ng/mL, que é atingido depois de 1,2 horas e uma AUC_∞ de 427 ± 102 ng.h/mL. A biodisponibilidade oral absoluta do Bromidrato de Galantamina é de 88,5%. A sua administração por via oral de comprimidos junto com alimentos torna mais lenta a sua taxa de absorção (C_máx reduzido em cerca de 25%), mas não afeta a extensão de sua absorção (AUC).

Após várias doses orais de 12 mg de Bromidrato de Galantamina, duas vezes por dia na forma de comprimidos , as médias das concentrações plasmáticas mínima e de pico oscilaram entre 30 e 90 ng/mL. O Bromidrato de Galantamina apresenta farmacocinética linear na faixa de 4 a 16 mg, duas vezes por dia.

Distribuição

O Bromidrato de Galantamina tem um volume de distribuição moderado (Vd_ss de 175 L).

A ligação do Bromidrato de Galantamina às proteínas plasmáticas é baixa:

• 17,7 ± 0,8%. No sangue total, o Bromidrato de Galantamina é distribuída principalmente para as células sanguíneas (52,7%) e para o compartimento aquoso do plasma (39,0%), enquanto que a fração de Bromidrato de Galantamina ligada às proteínas plasmáticas é de apenas 8,4%. A razão da concentração sangue-plasma do Bromidrato de Galantamina é 1,17.

Metabolismo

As principais vias metabólicas foram N-oxidação, N-desmetilação, O-desmetilação, glicuronidação e epimerização. A O-desmetilação foi muito mais importante nos metabolizadores rápidos da CYP 2D6. Os níveis de excreção da radioatividade total na urina e nas fezes não foram diferentes entre os metabolizadores lentos e os rápidos. Estudos in vitro confirmaram que as isoenzimas 2D6 e 3A4 do citocromo P450 foram as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo do Bromidrato de Galantamina.

No plasma dos metabolizadores lentos e rápidos, o Bromidrato de Galantamina inalterada e seu metabólito glicuronídeo foram responsáveis pela maior parte da radioatividade da amostra. No plasma dos metabolizadores rápidos, o glicuronídeo da O-desmetilgalantamina também foi importante.

Nenhum dos metabólitos ativos do Bromidrato de Galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetil-norgalantamina) puderam ser detectados nas suas formas não-conjugadas no plasma dos metabolizadores lentos ou rápidos, após administração de doses únicas. A norgalantamina foi detectável no plasma dos pacientes após administração de doses múltiplas, mas não representou mais que 10% dos níveis de Bromidrato de Galantamina.

Eliminação

O Bromidrato de Galantamina é um fármaco de baixa depuração (depuração plasmática de aproximadamente 300 mL/min). A eliminação do Bromidrato de Galantamina é biexponencial, com uma meia-vida terminal em torno de 7 – 8 horas.

Sete dias após uma dose oral única de 4 mg de 3H-galantamina, 90 a 97% da radioatividade foi recuperada na urina e 2,2 a 6,3% nas fezes. Depois da administração i.v. e oral, 18 a 22% da dose foi excretada na urina como Bromidrato de Galantamina inalterada em 24 horas, com depuração renal de cerca de 65 mL/min, que representa 20 a 25% da depuração plasmática total.

Características em pacientes com doença de Alzheimer

Os dados dos estudos clínicos em pacientes indicam que as concentrações plasmáticas do Bromidrato de Galantamina nos indivíduos com doença de Alzheimer são 30 a 40% maiores do que nos indivíduos jovens saudáveis.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do Bromidrato de Galantamina em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação Child-Pugh de 5-6) foi comparável com a de indivíduos saudáveis. Nos pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação Child-Pugh de 7-9), a AUC e a meia-vida do Bromidrato de Galantamina foram aumentadas em cerca de 30%.

Insuficiência renal

A disposição do Bromidrato de Galantamina foi estudada em indivíduos jovens com graus variáveis de função renal. A eliminação do Bromidrato de Galantamina diminuiu com o decréscimo da depuração da creatinina. Houve aumento de 38% das concentrações plasmáticas do Bromidrato de Galantamina em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina= 52-104 mL/min) ou de 67% em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina = 9- 51 mL/min) comparado com indivíduos saudáveis pareados para idade e peso (depuração de creatinina ≥ 121 mL/min). Uma análise farmacocinética da população e simulações indicaram que não são necessários ajustes da dose em pacientes com Alzheimer com insuficiência renal desde que a depuração de creatinina seja de pelo menos 9 mL/min, uma vez que a depuração do Bromidrato de Galantamina é menor na população com Alzheimer.

Biodisponibilidade da formulação de liberação imediata versus liberação prolongada

No estudo de biodisponibilidade no estado de equilíbrio, Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada, 24 mg uma vez ao dia, mostrou-se equivalente a 12 mg duas vezes ao dia, comprimido de liberação imediata, no que diz respeito a AUC_24h e C_min. O valor de C_máx após administração de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada, que é atingido após 4,4 h, é cerca de 24% menor que o valor obtido após administração de 12 mg duas vezes ao dia em comprimido de liberação imediata. O alimento não teve efeito sobre a biodisponibilidade de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada. Em estudo de proporcionalidade de doses, Bromidrato de Galantamina cápsula de liberação prolongada em idosos saudáveis e adultos mais jovens, o estado de equilíbrio de concentrações plasmáticas foi atingido em 6 dias com todas as doses (8 mg, 16 mg e 24 mg) em ambos os grupos etários. A farmacocinética no estado de equilíbrio foi proporcional à dose dentro do intervalo posológico estudado de 8 mg a 24 mg em ambos os grupos etários.

Figura 3: Gráfico linear comparativo dos perfis de concentração plasmática média de Bromidrato de Galantamina em função do tempo

Conservar Clometine^® ER cápsulas de liberação prolongada em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

As cápsulas de Clometine^® ER são opacas e de cores diferentes de acordo com a concentração:

• Clometine^® ER 8 mg: cápsulas brancas.
• Clometine^® ER 16 mg: cápsulas cor-de-rosa.
• Clometine^® ER 24 mg: cápsulas caramelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.0492.0238.

Farm. Resp.:
Luis Carlos de Oliveira
CRF-RJ nº 7796

Fabricado por:
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