Cloridrato de Tepotinibe

Cloridrato de Tepotinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC), portando alterações em salto no gene do receptor de tirosina quinase MET, no éxon 14 (skipping alterations) (METex14).

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Seleção de pacientes para alterações em salto (skipping alterations) no METex14

As alterações em salto (skipping alterations) no METex14 devem ser confirmadas por um método de teste validado, usando ácidos nucleicos isolados de amostras de plasma ou tecido tumoral.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe é de 500 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia com alimentos (equivalente a 450 mg de tepotinibe). O paciente deve administrar o Cloridrato de Tepotinibe aproximadamente no mesmo horário todos os dias. O tratamento deve continuar até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Se uma dose diária for omitida, ela pode ser tomada assim que lembrada no mesmo dia, a menos que a próxima dose deva ser administrada em 8 horas.

Se ocorrer vômito após tomar uma dose de Cloridrato de Tepotinibe, os pacientes devem tomar a próxima dose no horário programado seguinte.

Modificação de dose para reações adversas

A redução da dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe para o tratamento das reações adversas é de 250 mg por via oral uma vez ao dia. As modificações de dosagem recomendadas de Cloridrato de Tepotinibe para reações adversas são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Recomendação de mudança de dose e/ou descontinuação permanente decorrente de reações adversas.

Insuficiência renal

Não é recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (depuração de creatinina de 30 a 89 mL/min). A farmacocinética e a segurança do tepotinibe em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min) não foram estudadas; portanto, não é recomendado o uso de Cloridrato de Tepotinibe nesse grupo de pacientes.

Insuficiência hepática

Não é recomendado ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child Pugh) ou moderada (Classe B de Child Pugh). A farmacocinética e a segurança do tepotinibe em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child Pugh) não foram estudadas; portanto, não é recomendado o uso de Cloridrato de Tepotinibe nesse grupo de pacientes.

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com 65 anos ou mais. Dos 255 pacientes com alterações em salto (skipping alterations) no METex14 no estudo VISION que receberam 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado uma vez ao dia, 79%tinham 65 anos ou mais e 8% tinham 85 anos ou mais.

População pediátrica

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Tepotinibe em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas; portanto, não é recomendado o uso de Cloridrato de Tepotinibe nesse grupo de pacientes.

Administração

Cloridrato de Tepotinibe é administrado por via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

O perfil de segurança do Cloridrato de Tepotinibe reflete a exposição ao tepotinibe em 448 pacientes com vários tumores sólidos incluídos em cinco estudos de braço único abertos, nos quais os pacientes receberam cloridrato de tepotinibe monoidratado como agente único na dose de 500 mg uma vez ao dia. Isso inclui 255 pacientes com CPNPC avançado portando alterações em salto (skipping alterations) no METex14 incluídas no estudo clínico principal (VISION). As características dos pacientes no estudo VISION foram: idade mediana de 72 anos (faixa: 41 a 94 anos); idade inferior a 65 anos 21%; 48% do sexo masculino, 52% do sexo feminino; 67% brancos, 28% asiáticos. A duração mediana da exposição neste estudo foi de 22,3 semanas (faixa de 0 a 188 semanas).

As reações adversas mais comuns observadas no estudo VISION foram edema, principalmente edema periférico (60,0% dos pacientes), náusea, diarreia, aumento da creatinina e hipoalbuminemia. As reações adversas graves mais comuns relatadas foram edema generalizado (2,0%) e edema periférico (2,4%).

O edema periférico foi a causa mais frequente de descontinuação permanente do tratamento (3,5%), descontinuação temporária do tratamento (16,9%) ou redução da dose (14, 1%).

As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a <1/10);
• Incomum (≥ 1 / 1.000 a <1/100);
• Rara (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000);
• Muito rara (<1 / 10.000).

Tabela 3. Reações adversas em pacientes com CPNPC que apresentavam alterações em salto (skipping alterations) no METex14 (VISION).

^a inclui os termos edema periférico, edema, edema generalizado, edema genital, edema facial, edema localizado, edema periorbital, edema periférico, edema escrotal.
^b inclui os termos hipoalbuminemia, albumina sanguínea diminuída.
^c inclui os termos creatinina sanguínea aumentada, hipercreatinemia.
^d amilase aumentada, hiperamilassemia.
^e inclui os termos doença pulmonar intersticial, pneumonite, insuficiência respiratória aguda.

Descrição das reações adversas selecionadas

Doença pulmonar intersticial

Doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações semelhantes à DPI foram relatadas no programa de estudo clínico em pacientes com CPNPC avançado com alterações em salto (skipping alterations) no METex14 que receberam tepotinibe em monoterapia no regime posológico recomendado. Para mais detalhes e recomendações clínicas, consulte as seções “Como usar o Cloridrato de Tepotinibe?” e “Quais cuidados devo ter ao usar o Cloridrato de Tepotinibe?”.

Aumento de enzimas hepáticas

Aumentos de ALT e/ou AST foram na maioria não graves e de grau baixo. O aumento de ALT e/ou AST não levou à descontinuação permanente do medicamento do estudo e raramente determinou a descontinuação temporária ou redução da dose. Com base nos valores laboratoriais, foi observado durante o tratamento aumento da piora de pelo menos 1grau em 42,0% dos pacientes para ALT e 32,9% dos pacientes para AST no estudo VISION. Um aumento para grau 3 ou superior ocorreu em 3,9% dos pacientes para ALT e 2,4% dos pacientes para AST.

Aumentos da ALP foram principalmente não graves e assintomáticos em estudos clínicos. O aumento da ALP não levou a nenhuma redução da dose, descontinuação temporária ou permanente. O aumento de ALP observado não foi associado à colestase. Com base nos valores laboratoriais, foi observado durante o tratamento aumento da piora de pelo menos 1 grau em 47,5% dos pacientes com ALP no estudo VISION. Um aumento para grau 3 ou superior ocorreu em 1,6% dos pacientes.

Aumento da creatinina

Com base em valores laboratoriais, foram reportadas alterações de pelo menos 1 grau na creatinina para 52,9% dos pacientes; um paciente teve uma mudança no aumento de creatinina para grau 3. Considera-se que os aumentos observados na creatinina ocorram devido à competição da secreção tubular renal.

Aumento de amilase ou lipase

Aumentos na amilase ou lipase foram geralmente assintomáticos e não estavam associados à pancreatite, podendo ser manejados sem redução da dose.

Com base nos valores laboratoriais, foi observado um aumento de pelo menos 1 grau com pior tratamento em 21,6% dos pacientes para amilase e 17,3% dos pacientes para lipase no estudo VISION. Ocorreu um aumento para grau 3 ou superior em 4,3% dos pacientes para amilase e 3,5% dos pacientes para lipase.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

O cloridrato de tepotinibe monoidratado foi investigado em doses de até 1.400 mg. Os sintomas de superdosagem não foram identificados. Não existe tratamento específico no caso de superdosagem com tepotinibe. Em caso de superdosagem, Cloridrato de Tepotinibe deve ser suspenso e iniciado tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Indutores de gp-P

O tepotinibe é um substrato da glicoproteína P (gp-P). Os indutores fortes de gp-P podem ter o potencial de diminuir a exposição ao tepotinibe. O uso concomitante de indutores fortes de gp-P (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João) deve ser evitado.

Substratos de gp-P

O tepotinibe pode inibir o transporte de substratos sensíveis de gp-P. O monitoramento dos efeitos clínicos de substâncias dependentes de gpP com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina) é recomendado durante a administração concomitante com Cloridrato de Tepotinibe.

Substratos de BCRP

O tepotinibe pode inibir o transporte de substratos sensíveis da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O monitoramento dos efeitos clínicos de substratos sensíveis ao BCRP é recomendado durante a administração concomitante com Cloridrato de Tepotinibe.

Metformina

Com base em dados in vitro, o tepotinibe ou seu metabólito pode ter o potencial de aumentar a AUC da metformina coadministrada em humanos pela inibição de sua excreção renal mediada por transportador de cátions orgânicos (OCT) 2 e transportador de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas (MATEs) 2. É recomendado o monitoramento dos efeitos clínicos da metformina durante a administração concomitante com Cloridrato de Tepotinibe.

Doença pulmonar intersticial

Doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações adversas semelhantes à DPI foram relatadas em 6 pacientes (2,4%) com CPNPC avançado com alterações em salto (skipping alterations) no METex14 que receberam tepotinibe em monoterapia no regime posológico recomendado (n=255), incluindo 1 caso de grau 3 ou superior; casos graves ocorreram em 2 pacientes (0,8%), sendo 1 caso fatal.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de reações semelhantes à DPI (ex.: dispneia, tosse, febre). Cloridrato de Tepotinibe deve ser suspenso e os pacientes devem ser imediatamente investigados para diagnóstico alternativo ou etiologia específica da doença pulmonar intersticial. Cloridrato de Tepotinibe deve ser permanentemente descontinuado se a doença pulmonar intersticial for confirmada e o paciente deve ser tratado adequadamente.

Aumento de ALT e/ou AST

Foi relatado aumento de ALT e/ou AST. As enzimas hepáticas (ALT e AST) e a bilirrubina devem ser monitoradas antes do início do Cloridrato de Tepotinibe e, posteriormente, conforme indicação clínica. Se ocorrerem aumentos de grau 3 ou superior, é recomendada modificação da dose.

Toxicidade embriofetal

Cloridrato de Tepotinibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

Mulheres com potencial para engravidar ou pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser avisados do risco potencial para o feto.

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Cloridrato de Tepotinibe e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção de barreira durante o tratamento com Cloridrato de Tepotinibe e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Interpretação de testes laboratoriais

Estudos não clínicos sugerem que o tepotinibe ou seu principal metabólito inibe as proteínas transportadoras tubulares renais OCT2 e MATE2. A creatinina é um substrato desses transportadores, e os aumentos observados na creatinina podem ser o resultado da inibição da secreção tubular ativa em vez de lesão renal. Estimativas da função renal que dependem da creatinina sérica (depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular estimada) devem ser interpretados com cautela, considerando esse efeito.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Cloridrato de Tepotinibe não influencia a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Atenção: Contém lactose (4,37 mg de lactose monoidratada/comprimido). Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.

Gravidez e lactação

Contracepção em homens e mulheres

O teste de gravidez é recomendado em mulheres com potencial para engravidar antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Tepotinibe.

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Cloridrato de Tepotinibe e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar contracepção de barreira durante o tratamento com Cloridrato de Tepotinibe e por pelo menos 1 semana após a última dose.

Gravidez

Não há dados clínicos sobre o uso de Cloridrato de Tepotinibe em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram teratogenicidade. Com base no mecanismo de ação e achados em animais, o Cloridrato de Tepotinibe pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.

Cloridrato de Tepotinibe não deve ser usado durante a gravidez, a menos que a condição clínica da paciente exija tratamento com tepotinibe. Mulheres com potencial para engravidar ou pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser avisados do risco potencial para o feto.

Lactação

Não existem dados sobre a secreção de tepotinibe ou seus metabólitos no leite humano ou sobre seus efeitos nos lactentes ou produção de leite. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Cloridrato de Tepotinibe.

Fertilidade

Não existem dados em humanos sobre o efeito de Cloridrato de Tepotinibe na fertilidade. Não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães.

Categoria de risco D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Resultados de Eficácia

A eficácia do tepotinibe foi avaliada em um estudo multicêntrico de braço único, aberto (VISION) em pacientes adultos com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, portando alterações em salto (skipping alterations) no METex14 (n = 146). Foram incluídos pacientes com Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 e eram virgens de tratamento ou haviam progredido em até 2 linhas com terapias sistêmicas anteriores. Pacientes neurologicamente estáveis com metástases do sistema nervoso central eram permitidos. Foram excluídos pacientes com alterações de ativação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou linfoma anaplásico quinase (ALK).

Os pacientes tinham uma idade mediana de 73 anos (41 a 94), sendo a maioria com idade ≥ 65 anos (82%) e 45% dos pacientes tinham idade ≥ 75 anos, 48% eram do sexo feminino e 52% do sexo masculino. A maioria dos pacientes era da raça branca (70%), seguida pelos asiáticos (26%) e nunca fumaram (42%) ou eram ex-fumantes (50%).

A maioria dos pacientes apresentava doença em estádio IV (98%), 87% com histologia de adenocarcinoma. Dez por cento dos pacientes apresentavam metástases cerebrais estáveis. Os pacientes receberam tepotinibe como terapia de primeira linha (45%) ou segunda linha ou linha mais tardia (55%).

A alteração em salto (skipping alteration) no METex14 foi testada prospectivamente por sequenciamento de próxima geração em tecido tumoral (à base de RNA) e/ou plasma (à base de ctDNA).

Os pacientes receberam 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A duração mediana do tratamento foi de 8,02 meses (faixa de 0,03 a 43,33 meses).

O desfecho primário de eficácia foi a resposta objetiva confirmada (resposta completa ou resposta parcial) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1), avaliados por um Comitê de Revisão Independente (IRC). Desfechos de eficácia adicionais incluíram duração da resposta e sobrevida livre de progressão avaliada pelo IRC, bem como a sobrevida global.

Tabela 1. Resultados clínicos no estudo VISION pela avaliação do IRC na população ITT.

IRC = Comitê de Revisão Independente, ITT = Intenção de tratar, IC = intervalo de confiança.
^α O estimador limite-produto (Kaplan-Meier), IC de 95% para a mediana usando o método de Brookmeyer e Crowley.
^β A duração da resposta de ≥ 9 meses e de ≥ 12 meses, respectivamente, não pôde ser alcançada por alguns pacientes devido aos seus respectivos períodos de registro no estudo.

O resultado da eficácia foi independente da modalidade de teste (biópsia líquida ou biópsia de tecido tumoral) usada para estabelecer o status de alterações em salto (skipping alterations) no METex14. Foram observados resultados consistentes de eficácia em subgrupos por terapia anterior, presença de metástase cerebral ou idade.

Referências

Paik PK, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 May 29 (VISION study).*
*Dados atualizados na seção “Resultados de Eficácia” pelo corte em julho de 2020.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Demonstrou-se que a ativação oncogênica de MET promove a proliferação, sobrevivência, migração e invasão de células cancerígenas e a angiogênese tumoral, e está envolvida na resistência às terapias contra o câncer.

O tepotinibe é um inibidor (pequena molécula) adenosina trifosfato (ATP) tipo I-competitivo, seletivo, potente e reversível de MET. O tepotinibe bloqueia a fosforilação de MET e a sinalização downstream dependente de MET, como as vias da fosfatidilinositol 3- quinase/proteína quinase B e da proteína quinase ativada por mitogênio/quinase regulada por sinal extracelular de maneira dose-dependente.

O tratamento de células tumorais suscetíveis com tepotinibe inibiu a proliferação, crescimento independente da ancoragem e migração de células tumorais dependentes de MET. O tratamento de camundongos portadores de tumor com tepotinibe levou à inibição efetiva e sustentada da fosforilação de MET e a uma alteração nos biomarcadores farmacodinâmicos, indicando inibição da proliferação e aumento da apoptose das células tumorais, bem como a redução da angiogênese tumoral.

O tepotinibe inibiu o crescimento tumoral em vários modelos de tumores derivados de diversos tipos de câncer. A atividade antitumoral do tepotinibe foi particularmente pronunciada em tumores com ativação oncogênica de MET, como as alterações em salto (skipping alterations) no METex14. Além disso, o tratamento com tepotinibe preveniu a formação de metástases.

O tratamento com tepotinibe também levou à regressão dos modelos de metástase cerebral intracraniana estabelecidos a partir de modelos xenográficos derivados de pacientes com CPNPC com ativação oncogênica de MET. As concentrações não ligadas de tepotinibe no tecido cerebral de ratos no estado de equilíbrio foram aproximadamente 25% das concentrações correspondentes no plasma.

A contribuição do principal metabólito circulante para a atividade antitumoral do tepotinibe é considerada como sendo desprezível.

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, outros inibidores da proteína quinase.
Código ATC: L01EX21.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia cardíaca

Em uma análise de exposição-QTc, o potencial de prolongamento do intervalo QTcF do tepotinibe foi avaliado em 392 pacientes com vários tumores sólidos após doses diárias únicas ou múltiplas de cloridrato de tepotinibe monoidratado, variando de 30 a 1.400 mg. O tepotinibe não prolongou o intervalo QTcF em uma extensão clinicamente relevante.

Farmacocinética

Absorção

Foi observada uma biodisponibilidade absoluta média de 71,6% para uma dose única de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado administrada no estado alimentado; o tempo mediano para Cmax foi de 8 horas (faixa de 6 a 12 horas).

A presença de alimentos (café da manhã com alto teor de gordura e alto teor calórico) aumentou a AUC do tepotinibe em cerca de 1,6 vezes e a Cmax em 2 vezes.

Distribuição

No plasma humano, o tepotinibe é altamente ligado a proteínas (98%). O volume médio de distribuição (Vz) do tepotinibe após uma dose intravenosa de marcador (média geométrica e geoCV%) foi de 574 L (14,4%).

Estudos in vitro indicam que o tepotinibe é um substrato da glicoproteína P (gp-P). Embora não se espere que os inibidores de gp-P alterem a exposição ao tepotinibe em uma extensão clinicamente relevante, fortes indutores de gp-P podem ter o potencial de diminuir a exposição do tepotinibe.

Biotransformação

O metabolismo não é a principal via de eliminação. Nenhuma via metabólica foi responsável por mais de 25% da eliminação do tepotinibe. Apenas um metabolito plasmático circulante importante foi identificado. Existe apenas uma pequena contribuição do principal metabólito circulante para a eficácia geral do tepotinibe em humanos.

Eliminação

Após administração intravenosa de doses únicas, foi observada uma depuração sistêmica total (média geométrica e geoCV%) de 12,8 L/h.

O tepotinibe é principalmente excretado pelas fezes (aproximadamente 85% de recuperação total da radioatividade), sendo a excreção urinária uma via de excreção menor. Após uma administração oral única de uma dose radiomarcada de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado, o tepotinibe inalterado representou 45% e 7% da radioatividade total nas fezes e na urina, respectivamente. O principal metabólito circulante representou apenas cerca de 3% da radioatividade total nas fezes.

A meia-vida eficaz do tepotinibe é de aproximadamente 32 h. Após várias administrações diárias de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado, o acúmulo mediano foi de 2,5 vezes para a Cmax e de 3,3 vezes para a AUC 0-24h.

Dependência de dose e tempo

A exposição ao cloridrato de tepotinibe monoidratado aumenta proporcionalmente à dose no intervalo de doses clinicamente relevantes até 500 mg. A farmacocinética do tepotinibe não mudou em relação ao tempo.

Populações especiais

Uma análise cinética populacional não mostrou nenhum efeito da idade (18 a 89 anos), raça, gênero ou peso corporal na farmacocinética do tepotinibe.

Insuficiência renal

Não houve alteração clinicamente significativa na exposição em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min) não foram incluídos nos estudos clínicos.

Insuficiência hepática

Após uma dose oral única de 500 mg, a exposição ao cloridrato de tepotinibe monoidratado foi semelhante em indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh) e foi levemente menor (-13% AUC e -29% Cmax) em pacientes com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh) em comparação com indivíduos saudáveis. No entanto, as concentrações plasmáticas livres de tepotinibe estavam em uma faixa semelhante em indivíduos saudáveis, pacientes com comprometimento hepático leve e em pacientes com comprometimento hepático moderado. A farmacocinética do tepotinibe não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático severo (Child Pugh Classe C).

Estudos de interação farmacocinética

Estudos clínicos

Efeito do tepotinibe em substratos de CYP3A4

Várias administrações de 500 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por via oral uma vez ao dia não tiveram efeito clinicamente relevante na farmacocinética do substrato sensível de CYP3A4, midazolam.

Efeito do tepotinibe em substratos da gp-P

O tepotinibe é um inibidor da gp-P. Várias administrações de cloridrato de tepotinibe monoidratado 500 mg por via oral uma vez ao dia tiveram um efeito leve na farmacocinética do substrato da gp-P sensível, etexilato de dabigatrana, aumentando sua AUCt em aproximadamente 50% e a Cmax em aproximadamente 40%.

Efeito de agentes redutores de ácido no tepotinibe

A administração concomitante de omeprazol não teve efeito acentuado no perfil farmacocinético do tepotinibe e seus metabólitos quando administrado em condições de alimentação.

Estudos in vitro

Efeitos do tepotinibe em outros transportadores

O tepotinibe ou seu principal metabólito circulante inibe BCRP, OCT2 e MATE 2 em concentrações clinicamente relevantes. Em concentrações clinicamente relevantes, o tepotinibe representa um risco remoto para a bomba de exportação de sal biliar (BSEP), embora não apresente risco para o polipeptídeo transportador de ânions orgânicos (OATP) B3, transportador de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3.

Efeitos do tepotinibe em UDP-glicuronosiltransferase (UGT)

O risco perpetrador do tepotinibe ou seu principal metabólito circulante em UGT 1A1, 1A9 e 2B17 é considerado improvável, embora seja excluído das outras isoformas (UGT1A3/4/6 e 2B7/15).

Efeito do tepotinibe nas enzimas de CYP 450

Em concentrações clinicamente relevantes, nem o tepotinibe nem o principal metabólito circulante representam risco de inibição de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. O tepotinibe ou seu principal metabólito circulante não induz CYP1A2 e 2B6.

Segurança não clínica

Estudos de toxicidade de dose repetida oral foram realizados em ratos até 26 semanas e cães até 39 semanas.

Parâmetros hepatobiliares aumentados concomitantemente com colangite e pericolangite acentuadas foram observados em cães a partir de doses de 30 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia (aproximadamente 18% da exposição humana na dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe 500 mg uma vez ao dia com base na AUC). Enzimas hepáticas levemente aumentadas foram observadas em ratos começando com doses de 15 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia (aproximadamente 3% da exposição humana na dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe 500 mg uma vez ao dia com base na AUC). Foram observados vômitos e diarreia em cães a partir de 2,5 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia e a exposições aproximadamente 0,3% da exposição humana na dose recomendada de 500 mg de Cloridrato de Tepotinibe com base na AUC. Todas as alterações mostraram-se reversíveis ou demonstradas indicações de reversibilidade ou melhoras.

Um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi estabelecido em 45 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia no estudo de 26 semanas em ratos e em 10 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia no estudo de 39 semanas em cães (ambos equivalentes a aproximadamente 4% da exposição humana na dose recomendada de 500 mg de Cloridrato de Tepotinibe com base na AUC).

Genotoxicidade

Não foram observados efeitos mutagênicos ou genotóxicos do tepotinibe em estudos in vitro e in vivo. O principal metabólito circulante também demonstrou não ser mutagênico.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico do tepotinibe.

Toxicidade de reprodução

Em um primeiro estudo de desenvolvimento embriofetal oral, coelhos prenhes receberam doses de 50, 150 e 450 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia durante a organogênese. A dose de 450 mg/kg foi descontinuada devido a efeitos tóxicos maternos severos. No grupo de 150 mg por kg, dois animais foram abortados e um animal morreu prematuramente. O peso corporal fetal médio diminuiu em doses ≥150 mg por kg por dia. Um aumento dependente da dose de malformações esqueléticas, incluindo rotações incorretas dos membros dianteiros e/ou traseiros com escápula deformada concomitante e/ou clavícula mal posicionada e/ou clavícula e calcânea e/ou tálus, foram observados em 50 e 150 mg por kg por dia.

No segundo estudo de desenvolvimento embriofetal, coelhos prenhes receberam doses orais de 0,5, 5 e 25 mg de cloridrato de tepotinibe monoidratado por kg por dia durante a organogênese. Foram observados dois fetos malformados com membros posteriores com má rotação (um no grupo de 5 mg/kg (aproximadamente 0,21% da exposição humana na dose recomendada de Cloridrato de Tepotinibe 500 mg uma vez ao dia com base na AUC) e um no grupo de 25 mg/kg), juntamente com uma incidência geralmente aumentada de fetos com hiperextensão dos membros posteriores.

Não foram realizados estudos de fertilidade de tepotinibe para avaliar o possível comprometimento da fertilidade. Não foram observadas alterações morfológicas nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nos estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães.

• Bula do Profissional do Medicamento Tepmetko^TM.

Oncologia

Pneumologia