Resultados da Eficácia
A Ticlopidina é uma droga antiplaquetária com mecanismo de ação diferente do acido acetilsalicílico (aas) e dos anti-inflamatórios não-esteroidais. A Ticlopidina demonstrou reduzir o risco de AVC trombótico em pacientes com AVC prévio. A droga está indicada para pacientes submetidos a implante de stent coronário (junto com o aas).
Devido ao risco associado à neutropenia ou agranulocitose, a Ticlopidina deve ser reservada a pacientes que sejam intolerantes ao aas, se indicado. O uso preliminar da Ticlopidina para doenças tromboembólicas demonstrou utilidade na manutenção da patência do enxerto em pacientes com “pontes” coronárias, mantendo a patência do acesso aos sítios nos pacientes em “regime” de hemodiálise, melhorando o desempenho do exercício nos pacientes com doença cardíaca isquêmica e prevenindo a trombose venosa profunda pós-operatória.
A Ticlopidina pode também ser útil na prevenção da mortalidade cardiovascular, do infarto do miocárdio, e na prevenção da oclusão de vasos durante as crises de anemia falciforme (crise de “falcização”). Estudos definitivos são necessários para avaliar a utilidade clínica da Ticlopidina nestas áreas. (Anon, 2002; Panak E et al , 1983; Johnson M et al , 1977; Knudsen JB, Gormsen J, 1979; David JL et al, 1979; O´Brien JR, 1978; Thebault JJ et al, 1975).
Uma meta-análise de estudos comparando a terapia antiplaquetária com placebo ou uma alternativa antiplaquetária, indica que esta terapia proporciona a profilaxia efetiva contra o infarto miocárdico, AVC ou morte vascular ou por causas desconhecidas em pacientes de alto risco (Anon, 2002). Esta meta-análise foi desenvolvida pelo grupo Antithrombotic Trialists's Collaboration (localizado na Inglaterra); este foi um estudo randomizado com estudos disponíveis antes de setembro de 1997, e estava constituído por 287 estudos envolvendo 135.000 pacientes em comparação do agente antiplaquetário com placebo (197 estudos) (Panak E, 1983). 77.000 pacientes em comparação de diferentes regimes antiplaquetários (90 estudos).
Os pacientes incluídos foram agrupados de acordo com eventos vasculares ou condições que os colocassem sob alto risco – infarto miocárdico (IM), IM prévio, AVC agudo, AVC prévio, ou outra condição de alto risco (como angina estável, fibrilação atrial, doença arterial periférica).
A mortalidade geral (vascular), IAM não-fatal, ou AVC não-fatal ocorreu em 7705 dos 71.912 pacientes (10,7%) no grupo da terapia antiplaquetária comparada com 9502 de 72.139 (13,2%) alocado para o grupo controle (p menor que 0,0001). O grupo recebendo da terapia antiplaquetária foi associado a uma redução de risco para morte por causas vasculares de 15%; com uma redução de risco para IM não-fatal de 34%, e uma redução de risco para o AVC não fatal de 25%.
No geral, a terapia antiplaquetária resultou em uma redução de risco proporcional de aproximadamente 25% para qualquer evento vascular sério entre todas as categorias de pacientes de alto risco, exceto para aqueles com AVC agudo. Entre os estudos que reportaram ao menos 1 AVC hemorrágico, houve um aumento do AVC hemorrágico fatal ou não-fatal para 22% (p menor que 0,01) e reduziu os AVC fatais e não-fatais de 30% (p menor que 0,0001).O risco absoluto de AVC foi reduzido significantemente.
Entre os pacientes com AVC agudo a redução absoluta no risco de um evento vascular sério em 9 de 1000 pacientes (p=0,0009); por comparação, o risco foi reduzido de 22 para 38 eventos a menos em 1000 pacientes, aqueles com IAM, com IAM prévio, com história de AVC ou outra condição (p menor que 0,0001 para todos). AAS foi o antiplaquetário mais comum estudado, e doses diariamente de 75 a 150 milligramas (mg) foram ao menos tão efetivos quanto as maiores doses.
Clopidogrel demonstrou reduzir os eventos vasculares para, adicionalmente 10% comparada com AAS, e Ticlopidina conferiu uma redução 12% superior ao aas; adicionando o dipiridamol ao aas, não teve efeito significativo.
Os autores notaram também que seus achados suportavam a introdução da terapia antiplaquetária durante um AVC agudo presumido, com a continuação a longo prazo da terapia antiplaquetária. (Anon, 2002; Panak E et al , 1983; Johnson M et al , 1977; Knudsen JB, Gormsen J, 1979; David JL et al, 1979; O´Brien JR, 1978; Thebault JJ et al, 1975).
Referências Bibliográficas
1 Anon: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients; Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:71-86.
2 Panak E, Maffrand JP, Picard-Fraire C, et al: Ticlopidine: a promise for the prevention and treatment of thrombosis and its complications. Haemostasis 1983; 13:1-52.
3 Johnson M, Walton PL, Cotton RC, et al: Pharmacological evaluation of ticlopidine, a novel inhibitor of platelet function. Thromb Haemost 1977; 38:64.
4 Knudsen JB & Gormsen J: The effect of ticlopidine on platelet function in normal volunteers and in patients with platelet hyperaggregability in vitro. Thrombo Res 1979; 16:663-671.
5 David JL, Monfort F, Herion F, et al: Compared effects of three dose-levels of triclopidine on platelet function in normal subjects. Thromb Res 1979; 14:35-49.
6 O'Brien JR, Etherington MD, & Shuttleworth RD: Ticlopidine. An antiplatelet drug: effects in human volunteers. Thromb Res 1978; 13:245-254.
7 Thebault JJ, Blatrix CE, Blanchard JF, et al: Effects of ticlopidine, a new platelet aggregation inhibitor in man. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:485-490.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
O Cloridrato de Ticlopidina é um antiagregante plaquetário que produz a inibição da agregação das plaquetas e da liberação de fatores plaquetários; essa inibição é dependente da dose e do tempo de administração e reflete-se por um prolongamento do tempo de sangramento.
A Ticlopidina não tem ação significativa in vitro, mas apenas in vivo; entretanto, não há evidência de metabólito ativo circulante.
O Cloridrato de Ticlopidina interfere com a agregação plaquetária inibindo a ligação ADP-dependente do fibrinogênio à membrana da plaqueta; sua ação não envolve inibição da ciclo-oxigenase, como ocorre com o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece estar envolvido no mecanismo de ação da Ticlopidina.
A Ticlopidina inibe fortemente o citocromo P450 (CYP2B6). Também inibe a CYP2D6 e CYP2C19 em menor potência.
O tempo de sangramento medido pelo método de Ivy, com manguito sob pressão de 40 mm Hg, alcança mais de duas vezes os valores iniciais, ao passo que essa medida sem manguito não aumenta substancialmente. Após a suspensão do tratamento, o tempo de sangramento e outros testes da função plaquetária voltam aos valores normais dentro de uma semana, na maioria dos pacientes.
O efeito antiagregante plaquetário pode ser observado após dois dias do início da administração de Cloridrato de Ticlopidina, na dose de 250mg duas vezes ao dia. O efeito máximo é alcançado após 5 a 8 dias de tratamento com a referida dose.
Em doses terapêuticas, o Cloridrato de Ticlopidina inibe 50 a 70% da agregação plaquetária induzida pelo ADP (2,5 micromol/L). Doses menores correspondem a um menor efeito antiagregante.
Em um estudo comparativo com o ácido acetilsalicílico realizado nos Estados Unidos, mais de 3000 pacientes que haviam experimentado ataque isquêmico transitório cerebral ou acidente vascular cerebral (AVC) menor foram tratados e controlados por um período médio de 3 anos. Os resultados mostram que o Cloridrato de Ticlopidina reduziu em 48% o risco de AVC fatal ou não fatal no primeiro ano, em comparação ao ácido acetilsalicílico. Essa redução de risco ao longo do estudo foi de 27%, valor ainda estatisticamente significativo. Outro estudo comparando Ticlopidina e placebo em 1073 pacientes com AVC isquêmico prévio demonstrou clara superioridade da Ticlopidina na redução do risco de novo AVC; essa redução foi de 33% no primeiro ano de tratamento.
Um terceiro estudo multicêntrico em 687 pacientes com claudicação intermitente mostrou que a Ticlopidina foi significativamente superior ao placebo na redução da mortalidade (29%) e de eventos cardio ou cerebrovasculares (fatais ou não fatais) (41%).
Propriedades Farmacocinéticas
A absorção da Ticlopidina é rápida. Após administração por via oral em dose única, valores plasmáticos máximos são alcançados em cerca de 2 horas. A absorção é praticamente completa, e a biodisponibilidade do Cloridrato de Ticlopidina é aumentada quando o medicamento é administrado após as refeições.
Concentrações plasmáticas de equilíbrio são alcançadas 7 a 10 dias após administração de 250mg duas vezes ao dia. A meia-vida média de eliminação após o equilíbrio plasmático é de cerca de 30 a 50 horas. Entretanto, a inibição da agregação plaquetária não está correlacionada às concentrações plasmáticas.
A Ticlopidina é largamente metabolizada no fígado. Após administração oral do medicamento marcado radioativamente, 50 a 60% da radioatividade são detectados na urina e o restante nas fezes.
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