Resultados de Eficácia
Esquizofrenia e Distúrbios Esquizoafetivos
A eficácia de Ziprasidona oral no tratamento da esquizofrenia foi avaliada em diversos estudos de curto prazo (4 e 6 semanas) e um ensaio de longo prazo (52 semanas).
Vários instrumentos foram utilizados para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos nestes estudos. A Escala Breve de Classificação Psiquiátrica (BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale) e a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale) são questionários de múltiplos itens de psicopatologia geral usados para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. O bloco de psicose da BPRS (desorganização conceitual, comportamento alucinatório, desconfiança e conteúdo de pensamentos incomum) é considerado um subconjunto especialmente útil para avaliar pacientes esquizofrênicos ativamente psicóticos. Uma segunda avaliação amplamente utilizada, a Impressão Global Clínica (CGI – Clinical Global Impression), reflete a impressão de um observador experimentado, totalmente familiarizado com as manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disto, a Escala para Avaliar Sintomas Negativos (SANS – Scale for Assessing Negative Symptoms) foi empregada para avaliar sintomas negativos em um ensaio.
Os resultados dos ensaios de Ziprasidona oral em esquizofrenia são os seguintes:
Em um ensaio de 4 semanas, placebo-controlado (n=139) comparando 2 doses fixas de Ziprasidona (20 e 60 mg duas vezes ao dia) com placebo, somente a dose de 60 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo no escore total BPRS e no escore de gravidade de CGI. Este grupo de dose maior não foi superior ao placebo no bloco de psicose do BPRS ou no SANS.1
Em um ensaio de 6 semanas, placebo-controlado (n=302) comparando 2 doses fixas de Ziprasidona (40 mg e 80 mg duas vezes ao dia) com placebo, ambos os grupos de dose foram superiores ao placebo no escore total de BPRS, no bloco de psicose de BPRS, no escore de gravidade de CGI e nos escores total e de subescala negativa de PANSS. Apesar da dose de 80 mg duas vezes ao dia ter tido um efeito numericamente maior do que 40 mg duas vezes ao dia, a diferença não foi estatisticamente significativa.2
Foi conduzido um estudo em pacientes esquizofrênicos internados, sintomaticamente estáveis, crônicos (n=294) randomizados para 3 doses fixas de Ziprasidona (20, 40 ou 80 mg duas vezes ao dia) ou placebo e acompanhados por 52 semanas. Os pacientes foram observados para “recaída psicótica iminente”, definida como escore de melhora de CGI de ≥ 6 (muito pior ou muito muito pior) e/ou escores ≥ 6 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou não cooperatividade do PANSS em dois dias consecutivos. A Ziprasidona foi significativamente superior a placebo no tempo até a recaída e na frequência de recaídas, sem nenhuma diferença significativa entre os diferentes grupos de dose.3
Mania Bipolar
A eficácia da Ziprasidona 40 mg – 80 mg, a cada 12 horas, foi estabelecida em 2 estudos duplo-cego, placebo- -controlado de 3 semanas, com pacientes selecionados de acordo com o critério do DSM-IV para distúrbio bipolar tipo I, que tinham apresentado recentemente um episódio de mania aguda ou episódio misto com ou sem características psicóticas. Os resultados demonstraram que a Ziprasidona foi significativamente mais efetiva que o placebo no tratamento destes pacientes. A Ziprasidona foi estatisticamente superior ao placebo conforme determinado através da alteração média a partir da linha de base até o endpoint (21º dia ou outro dia no caso de descontinuação antecipada) na Escala de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGI-S). No primeiro estudo, uma melhora estatisticamente significativa foi evidente no grupo da Ziprasidona do 2º (MRS) e 4º dia (CGI-S) e foi mantida de forma contínua até o 21º dia. No segundo estudo foi evidente uma melhora estatisticamente significativa em ambas às escalas desde o 2º dia e mantida até o 21º dia.4, 5
O tratamento de mania com Ziprasidona por mais de 3 semanas e o uso profilático em distúrbios bipolares, não foi avaliado sistematicamente em estudos clínicos controlados. Entretanto, os efeitos em longo prazo da terapia com Ziprasidona foram avaliados em um estudo aberto de extensão, de 52 semanas, após ensaio duplo-cego controlado por 3 semanas. A extensão do estudo incluiu 127 pacientes que completaram a fase inicial de 3 semanas. Estes pacientes foram tratados por ≤ 52 semanas; a dose média de Ziprasidona em um ano foi de 132 mg/dia e o tempo médio de tratamento foi 105 dias. Quarenta e oito pacientes completaram a fase de extensão. A eficácia foi medida através das mudanças nas Escalas de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGI-S). Os pacientes foram avaliados nas semanas 1, 2, 4, 12, 28 e 52. Reduções significativas nas escalas MRS e CGI-S foram observadas desde o terceiro dia da fase de extensão até a 52ª semana.6
Tratamento de Manutenção em Pacientes com Transtorno Bipolar
A eficácia de Ziprasidona no tratamento de manutenção do Transtorno Bipolar tipo I foi estabelecida em um estudo clínico placebo-controlado de 6 meses em pacientes que atendiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I. O estudo incluiu pacientes cujo episódio mais recente era maníaco ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, era requerido que os pacientes estivessem estáveis com o uso de Ziprasidona mais lítio ou ácido valproico por pelo menos 8 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, duplo-cego de 6 meses, pacientes continuaram o tratamento com lítio ou ácido valproico e foram randomizados para receberem Ziprasidona (administrado 2 vezes/dia totalizando 80 a 160 mg/dia) ou placebo.
Geralmente na fase de manutenção, pacientes continuaram com a mesma dose na qual eles estavam estabilizados durante a fase de estabilização. O endpoint primário neste estudo foi no momento da recorrência de um episódio de humor (episódios maníaco, misto ou depressivo). Um episódio de humor foi definido como início de medicação ou hospitalização para um episódio de humor: resultado MRS ≥18 ou resultado MADRS ≥18 em 2 avaliações consecutivas não mais do que 10 dias; ou descontinuação do estudo devido a um episódio de humor.
Um total de 584 indivíduos foram tratados em um período aberto de estabilização. Num período de randomização duplo-cego, 127 indivíduos foram tratados com Ziprasidona e 111 indivíduos foram tratados com placebo. A Ziprasidona foi superior ao placebo no aumento do tempo de recorrência de um episódio de humor.7
Agitação
Estudos demonstraram que pacientes com demência com agitação/psicose experimentaram melhora comportamental acentuada após receber doses orais de Ziprasidona (20-160 mg/dia), sem qualquer evidência de efeitos colaterais cardíacos ou outros problemas. Os pacientes não demonstraram nenhuma alteração no eletrocardiograma do intervalo QTc após a administração de Ziprasidona.
Concluindo estes resultados sugerem que a Ziprasidona oral pode ser um medicamento eficaz e seguro para o tratamento da agitação.
Referências Bibliográficas:
1. Keck P, et al. 1998. Ziprasidone 40 and 120 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder:a 4-week placebo-controlled trial. Psycopharmacology (Berlin), 140(2):173-84.
2. Daniel, DG, et al. 1999. Ziprasidone 80mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6-week placebo-controlled trial. Ziprasidone Study Group. Neuropsychopharmacology, 20:490-505.
3. Arato M, O’Connor R, Meltzer HY, ZEUS Study Group. 2002. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: The Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 17:207–215.
4. Keck PE Jr, Versiani M, Potkin S, et al. 2003. Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a threeweek, placebo-controlled, double-blind, randomized trial. American Journal of Psychiatry, 160:741–8
5. Potkin SG, Keck PE Jr, Segal S, et al. 2005. Ziprasidone in acute bipolar mania: a 21-day randomized, doubleblind, placebo-controlled replication trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 25:301–10
6. Keck PE Jr, Warrington L, Potkin S, et al. 2004. Efficacy and safety of ziprasidone in bipolar disorder: shortand long-term data. 157th annual meeting of the American Psychiatric Association. New York, NY.
7. Citrome L. 2010. Ziprasidone HCl capsules for the adjunctive maintenance treatment of bipolar disorder in adults. Expert Review of Neurotherapeutics. 10:1031–7.
8. Steven A. Cole MD, et al. 2005. Ziprasidone for Agitation or Psychosis in Dementia: Four Cases – International Journal Psychiatry Med. March 2005 vol. 35 no. 1. 91-98.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Estudos de Ligação aos Receptores
A Ziprasidona possui alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). A Ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, sendo que a afinidade por estes receptores é igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A Ziprasidona possui afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e pelos receptores histamínicos H1 e receptores alfa1. O antagonismo a estes receptores foi associado à sonolência e hipotensão ortostática, respectivamente. A Ziprasidona apresenta afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M1. O antagonismo a esse receptor foi associado a prejuízo de memória.
Estudos Funcionais dos Receptores
A Ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.
A Ziprasidona também é um antagonista potente dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um agonista potente do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina.
Estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em Humanos
Após 12 horas da administração de 40 mg de Ziprasidona, o bloqueio do receptor 5HT2A foi maior que 80% e do receptor D2 foi maior que 50%, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).
Informações Adicionais Provenientes de Estudos Clínicos
Em um estudo comparativo duplo-cego foram avaliados parâmetros metabólicos incluindo peso, níveis plasmáticos em jejum do colesterol total, triglicérides, insulina e índices de resistência periférica à insulina. Em pacientes recebendo Ziprasidona, nenhuma alteração significativa em relação ao pré-tratamento foi observada em qualquer um desses parâmetros.
Resultados de um Estudo Extenso de Segurança Pós-Comercialização
Um estudo randomizado observacional pós-aprovação com 18.239 pacientes em acompanhamento por 1 ano foi conduzido para determinar se o efeito da Ziprasidona no intervalo QTc é associado a um aumento do risco de mortalidade (excluído suicídio) em pacientes com esquizofrenia. Este estudo, conduzido em centros de prática clínica, não demonstrou diferenças na taxa de mortalidade entre os tratamentos com Ziprasidona e olanzapina.
Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração oral de doses múltiplas de Ziprasidona com alimentos, o pico de concentração sérica ocorreu, tipicamente, 6h a 8h após a dose. A Ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 mg a 80 mg, duas vezes ao dia, no estado pós-prandial.
A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% no estado alimentado. A absorção de Ziprasidona é reduzida em até 50% quando administrada em jejum.
A administração de Ziprasidona duas vezes ao dia geralmente atinge o estado de equilíbrio dentro de 3 dias. As exposições sistêmicas no estado de equilíbrio estão relacionadas à dose.
No estado de equilíbrio, a meia-vida média de eliminação da Ziprasidona é de aproximadamente 6,6 horas após administração oral. O clearance sistêmico médio da Ziprasidona administrada intravenosamente é de 7,5 mL/min/kg e o volume de distribuição é de aproximadamente 1,5 L/ kg. A Ziprasidona está amplamente ligada às proteínas plasmáticas (> 99%) e sua ligação parece ser independente da concentração.
A Ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade é excretada na urina (< 1%) ou nas fezes (< 4%) como fármaco inalterado. A Ziprasidona é depurada principalmente por três vias metabólicas, levando à formação de quatro metabólitos circulantes principais: sulfóxido de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de Ziprasidona e S-metildiidroziprasidona. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminada nas fezes. A Ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de substâncias séricas relacionadas ao fármaco.
A Ziprasidona é basicamente metabolizada por duas vias: redução e metilação para gerar a S-metildiidroziprasidona que é responsável por aproximadamente dois terços do metabolismo, e o metabolismo oxidativo responsável pelo outro terço. Estudos in vitro utilizando frações de tecido hepático humano indicam que a S-metil-diidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a primeira etapa é mediada basicamente pela redução química pela glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído-oxidase. A segunda etapa é a metilação mediada pela tiol metiltransferase. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é a principal isoenzima do CYP 450 catalisadora do metabolismo oxidativo da Ziprasidona.
A Ziprasidona, a S-metil-diidroziprasidona e o sulfóxido de Ziprasidona, quando testados in vitro, compartilham propriedades que podem ser preditivas de um efeito de prolongamento do intervalo QTc. A S-metildiidroziprasidona é eliminada principalmente por excreção fecal e por metabolismo catalisado pelo CYP3A4. O sulfóxido é eliminado por excreção renal e por metabolismo secundário catalisado pelo CYP3A4.
Em um estudo de fase I, o cetoconazol (400 mg/dia), um inibidor da CYP3A4, aumentou as concentrações séricas da Ziprasidona em < 40%. A concentração sérica da S-metil-diidroziprasidona, no Tmáx esperado de Ziprasidona, foi aumentada em 55% durante tratamento com cetoconazol. Não foi observado prolongamento adicional do intervalo QTc.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da Ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres, após administração oral.
A avaliação farmacocinética das concentrações séricas de Ziprasidona em pacientes tratados por via oral não revelou qualquer diferença farmacocinética significativa entre fumantes e não fumantes.
Não foram observadas diferenças acentuadas na farmacocinética da Ziprasidona oral em pacientes com insuficiência renal de grau moderado a grave, quando comparado a indivíduos com função renal normal. Não se sabe se as concentrações séricas dos metabólitos aumentaram nesses pacientes.
Na insuficiência hepática de grau leve a moderado (classe A ou B de Child-Pugh), as concentrações séricas de Ziprasidona após a administração oral foram 30% mais altas e a meia-vida foi prolongada em cerca de 2 horas em relação aos indivíduos hígidos.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Dados de segurança pré-clínicos de Ziprasidona, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico, não revelaram risco especial para humanos. A Ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade em estudos reprodutivos em ratos e coelhos. Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, como sedação e diminuição no ganho de peso corpóreo. Aumento da mortalidade perinatal e atraso no desenvolvimento funcional dos animais ocorreram quando concentrações plasmáticas maternas foram extrapoladas para serem similares às concentrações máximas em humanos nas doses terapêuticas.
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