Coama 500mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Você não deve tomar Coama^® caso apresente alergia conhecida a qualquer um de seus componentes ou medicamentos à base de fluoropirimidinas e fluoruracila.

Você não poderá tomar Coama^® se for portador de deficiência completa de uma enzima chamada diidropirimidina desidrogenase.

Coama^® não deve ser administrado em conjunto com medicamentos como sorivudina e seus análogos ou com brivudina (medicamentos utilizados para o tratamento de herpes e catapora).

Este medicamento é contraindicado para pessoas que apresentem insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em combinação, o agente não deve ser utilizado.

Converse com o seu médico caso tenha dúvidas a respeito das possíveis contraindicações de Coama^®.

Tomar os comprimidos por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Dose

Seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual a Coama^®. Seu médico o informará sobre a quantidade correta de comprimidos que você deverá tomar pela manhã e à noite. Não mude as doses por sua conta. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a dose e seu médico saberá identificar essa situação para orientá-lo adequadamente.

Monoterapia

Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de Coama^® é 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a 2.500 mg/m² de dose total diária) durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa.

Terapia combinada

Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Coama^® é de 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite, equivalente a 2.500 mg/m² de dose total diária), durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa, associada ao docetaxel, 75 mg/m² , por infusão intravenosa, durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que estiverem recebendo o medicamento em combinação com Coama^®.

Câncer colorretal e gástrico

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Coama^® é de 800 a 1.000 mg/m², administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m2 , duas vezes ao dia, quando administrada continuamente. A inclusão de agentes biológicos em um esquema de associação não tem efeito sobre a dose inicial de Coama^®.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de Coama^® em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Poderá haver necessidade de ajustes da dose em casos de insuficiência renal, de toxicidade ou durante tratamento em associação com outros quimioterápicos. Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.

Instruções especiais de doses

Crianças

A segurança e a eficácia de Coama^® em criançase adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Idosos

• Para a monoterapia de Coama^® não são necessários ajustes da dose inicial. No entanto, recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes idosos em relação às reações adversas graves (grau 3 ou 4).
• Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de reações adversas (grau 3 ou 4) e de reações adversas graves em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Recomenda-se a redução da dose inicial de Coama^® para 75% (950 mg/m² duas vezes ao dia) em pacientes com 60 anos de idade ou mais. Recomenda-se a redução da dose inicar de Coama^® para 75% (950 mg/m² duas vezes ao dia) em pacientes com 60 anos de idade ou mais, conforme orientação médica.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada, recomenda-se uma dose inicial menor, conforme orientação médica. Em pacientes com insuficiência renal leve, não se recomendam ajustes da dose inicial. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por seus médicos. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação.

Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases hepáticas

Se a insuficiência hepática é leve a moderada, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Nesses casos os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com Coama^® varia, dependendo da natureza de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento. Seu médico o informará sobre quando você deve parar de tomar Coama^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você esqueça de usar o medicamento, não tome uma dose extra. Aguarde até a dose seguinte e tome a sua dose normal em seguida.

Não tente compensar a dose que você esqueceu tomando mais de uma dose ao mesmo tempo.

As doses não tomadas de Coama^®, devido à toxicidade, não são substituídas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Enquanto você estiver tomando Coama^® haverá necessidade de acompanhamento médico cuidadoso. Embora a maioria das reações adversas seja reversível, pode ser necessário suspender a medicação ou reduzir a dose em alguns casos.

Prisão de ventre, boca seca e gases são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de Coama^® com outras medicações, como a oxaliplatina.

Coama^® pode induzir diarreia, que pode ser grave. Se você apresentar diarreia grave, deverá ser acompanhado cuidadosamente e, se ficar desidratado, deve receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos para a diarreia devem ser iniciados o quanto antes, quando indicado.

A desidratação precisa ser evitada ou corrigida logo no início. Os pacientes com perda de apetite, diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente. Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes que já apresentem comprometimento da função renal ou quando Coama^® é administrado junto com outros medicamentos tóxicos para os rins. Casos de falência renal seguidos de morte foram reportados nessas situações. Se a desidratação for grave, o tratamento com Coama^® precisará ser interrompido, até que você se recupere totalmente.

Raros casos de reações adversas graves e inesperadas foram observados em pacientes portadores de deficiência da enzima diidropirimidina desidrogenase. Converse com seu médico caso seja portador desta deficiência.

Foi observada toxicidade ao coração com o uso de Coama^®, incluindo infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações no eletrocardiograma. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes que já apresentavam doença das artérias coronárias anteriormente.

Coama^® pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas). Coama^® deve ser permanentemente descontinuado nesses casos.

Coama^® pode provocar a síndrome mão-pé, uma lesão de pele com gravidade variável (grau 1 a 3), em média 79 dias depois do início do tratamento, com uma variação de 11 a 360 dias. Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente.

No grau 1, aparece formigamento nas mãos e nos pés, acompanhado de vermelhidão, mas o paciente consegue continuar com suas atividades. No grau 2, mãos e pés ficam muito doloridos e inchados, além de vermelhos, e o paciente já não consegue realizar suas atividades normalmente. No grau 3, aparecem feridas e bolhas, a pele se descola, e o desconforto é muito grande. Se a síndrome for de grau 2 ou 3, o tratamento com Coama^® precisa ser interrompido até a resolução ou melhora do quadro. Há evidências de que dexpantenol funciona na prevenção da síndrome mão-pé.

Coama^® pode induzir a aumento das bilirrubinas (substâncias produzidas pelo fígado que, quando aumentadas, podem levar ao aparecimento de cor amarelada na pele e nos olhos).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Coama^® tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Procure orientação do seu médico caso apresente tontura, cansaço e/ou náusea durante o tratamento com Coama^®.

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, Coama^® pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo.

Contracepção

Mulheres

Antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao seu médico caso pretenda engravidar. Durante o tratamento com Coama^® você deve evitar uma gravidez. Para tanto, um método contraceptivo eficaz deve ser utilizado durante todo o tratamento e por 6 meses após a última dose de Coama^®.

Homens

Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante tratamento e por 3 meses após a última dose de Coama^®.

Gravidez e amamentação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Coama^®. No entanto, com base no mecanismo de ação deste medicamento, que interrompe a multiplicação das células, presume-se que Coama^® possa causar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Você não deve tomar Coama^® caso esteja grávida ou pense que poderia estar. Você não deve amamentar durante o tratamento e por duas semanas após a última dose de Coama^®.

Até o momento, não há informações de que Coama^® possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

Interrupção do tratamento

Seu médico pode solicitar que você interrompa o tratamento com Coama^® durante algum tempo ou que tome menor quantidade do medicamento, caso desenvolva qualquer reação adversa de difícil controle.

Além dos efeitos benéficos de Coama^®, é possível que ocorram efeitos indesejados durante o tratamento, mesmo quando usado conforme a prescrição médica. Os efeitos indesejados comumente ocorrem no início do tratamento.

Esses efeitos colaterais normalmente melhoram rapidamente em 2-3 dias. Se o tratamento com Coama^® for interrompido; o tratamento poderá ser reiniciado, de acordo com as instruções de seu médico.

Nos casos de diarreia com mais de quatro evacuações por dia e diarreia durante a noite, de vômitos mais de uma vez em 24 horas, ou se os sintomas nas mãos e pés se agravarem com presença de dor, inchaço ou bolhas ou ainda se a quantidade de alimentos que você ingere por dia está muito abaixo da normal e as feridas na boca se tornarem doloridas, pare de tomar Coama^® imediatamente e procure seu médico para obter orientação adicional.

Reações adversas de acordo com a indicação

Capecitabina em monoterapia

Reações adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes tratados com capecitabina em monoterapia

Reação adversa por sistema	Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Comum (ocorre entre 5 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Perda de apetite	Desidratação; Diminuição do apetite
Distúrbios do sistema nervoso	-	Dormência ou sensações de formigamento; Alteração do paladar; Dor de cabeça; Tontura (sem vertigem)
Distúrbios oculares	-	Aumento do lacrimejamento; Conjuntivite
Distúrbios gastrintestinais	Diarreia; Vômito; Náusea; Estomatite (feridas na boca); Dor abdominal (dor na barriga)	Prisão de ventre; Dor abdominal; Dificuldade de digestão
Distúrbios hepatobiliares	-	Excesso de bilirrubina no sangue
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Inchaço, vermelhidão, formigamento e adormecimento das palmas das mãos e plantas dos pés (síndrome mão-pé)*; Dermatite	Erupções na pele; Perda de cabelo; Cor vermelha na pele; Pele seca
Distúrbios gerais e relacionados ao local de administração	Cansaço; Sono profundo	Febre; Fraqueza; Diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza

*Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais.

Fissuras na pele (rachaduras) foram relatadas em menos que 2% dos pacientes em estudos clínicos de capecitabina.

Reações adversas relatadas em menos de 5% dos pacientes tratados com capecitabina em monoterapia

• Distúrbios gastrintestinais: boca seca, gases, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação de mucosas, como inflamação do esôfago, estômago, intestino delgado, intestino grosso e hemorragia (sangramento) gastrintestinal.
• Distúrbios cardíacos: inchaço nas pernas, dor no peito de origem cardíaca, incluindo angina de peito, doença do músculo cardíaco, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, aumento da frequência cardíaca, arritmias cardíacas e palpitações.
• Distúrbios do sistema nervoso: insônia, confusão, comprometimento das funções cerebrais e sinais cerebelares, como falta de coordenação motora, dificuldade para articular as palavras, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.
• Infecções e infestações: infecções locais, infecções generalizadas fatais (incluindo origem bacteriana, viral e fúngica) e sepse (infecção disseminada).
• Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia e redução de todas as células do sangue.
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: coceira, descolamento da pele localizado, escurecimento da pele, distúrbios das unhas, reações de sensibilidade à luz e sensibilidade à radioterapia.
• Distúrbios gerais relacionados ao local de administração: dor nas pernas e braços e dor no peito (não cardíaca).
• Olhos: irritação nos olhos.
• Respiratórios: falta de ar e tosse.
• Musculoesqueléticos: dor lombar, dor nos músculos e articulações.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão.
• Insuficiência hepática e hepatite foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação de causa com o tratamento com capecitabina.

Capecitabina em terapia combinada

Reações adversas muito comuns e comuns com capecitabina em combinação com diferentes quimioterápicos

Reação adversa por sistema	Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)	Comum (ocorre entre 5 e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Infecções e infestações	-	Infecção; Candidíase oral (sapinho)
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	Diminuição das células brancas do sangue com ou sem febre; Diminuição das plaquetas; Anemia	-
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Diminuição do apetite	Diminuição do cálcio no sangue; Diminuição de peso
Distúrbios psiquiátricos	-	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso	Alteração dos nervos responsáveis pela sensibilidade de mãos e pés; Distúrbio no paladar; Sensibilidade alterada (dormência ou formigamentos); Dor de cabeça	Diminuição de sensibilidade
Distúrbios oculares	Aumento do lacrimejamento	-
Distúrbios vasculares	Trombose / embolismo (entupimento de vasos sanguíneos por coágulos); Pressão alta; Inchaço nas pernas	-
Respiratório	Dor na garganta	Sangramento pelo nariz; Rouquidão; Coriza; Falta de ar
Distúrbios gastrintestinais	Prisão de ventre; Dificuldade de digestão	Boca seca
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Perda de cabelo; Alterações das unhas	-
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos	Dores nas juntas; Dores musculares; Dores nos braços e pernas	Dor no maxilar; Dor nas costas
Desordens gerais e do local de administração	Febre; Diminuição da força muscular acompanhada de fraqueza; Fraqueza; Intolerância à temperatura	Febre; Dor

Reações de hipersensibilidade e isquemia/infarto do miocárdio foram comumente relatadas com o uso de capecitabina em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de capecitabina em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia.

Pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas durante a exposição pós-comercialização

Classe de sistemas e órgãos	Reações adversas a drogas	Frequência
Distúrbios renais e urinários	Insuficiência renal aguda secundária à desidratação	Rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios no sistema nervoso	Leucoencefalopatia tóxica (danos ao sistema nervoso central, desencadeados por um agente químico)	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares	Insuficiência hepática, hepatite	Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Hipertrigliceridemia (aumento da concentração de triglicerídeos)	Desconhecida
Distúrbios no tecido subcutâneo e pele	Lúpus eritematoso cutâneo (doença imunológica), reações de pele graves como Síndrome de Stevens-Johnson (doença com lesões cutâneas generalizadas, como bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica tóxica (doença que acomete a camada superficial da pele e essa se solta em lâminas)	Muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Distúrbios nos olhos	Estenose do ducto lacrimal (estreitamento do canal lacrimal), distúrbios de córnea incluindo ceratite (inflamação da córnea)
Distúrbios do sistema imune	Angioedema* (inchaço da pele)	Desconhecida

*Este subtipo de reação de hipersensibilidade foi reportado durante a pós-comercialização.

No caso de exposição a comprimidos de capecitabina triturados ou cortados, foram relatadas as seguintes RAMs:

• Irritação nos olhos, inchaço dos olhos, erupção cutânea, dor de cabeça, sensibilidade alterada, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vômitos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Pacientes idosos e pacientes com funções renal ou hepática comprometidas devem ser cuidadosamente monitorados, pois podem apresentar maior probabilidade de desenvolver quadros de toxicidade gastrintestinal, além de quadros de toxicidade mais grave.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Comprimidos revestidos 150 mg e 500 mg

Embalagens contendo 60 e 120 unidades.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

Capecitabina	150 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 500 mg contém:

Capecitabina	500 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, óxido de ferro vermelho, macrogol e dióxido de titânio.

As manifestações agudas de superdose (quantidade maior que a indicada) incluem náusea, vômitos, diarreia, inflamação das mucosas, irritação e sangramento gastrintestinal e diminuição na produção de células do sangue.

Procure imediatamente um médico em caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Anticoagulantes

Avise seu médico se estiver tomando anticoagulantes como varfarina e femprocumona, pois o uso desses medicamentos em combinação com Coama^® pode alterar a coagulação.

Fenitoína

Se você estiver recebendo fenitoína (medicamento usado para controlar convulsões) ao mesmo tempo que Coama^®, seu médico deve lhe monitorar regularmente as concentrações sanguíneas de fenitoína, que podem provocar efeitos colaterais.

Alimentos

Em todos os estudos feitos com Coama^®, os pacientes foram instruídos a tomar Coama^® até 30 minutos após uma refeição. Portanto, recomenda-se que Coama^® seja administrado dessa forma.

Antiácidos

Antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio podem causar um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Coama^®.

Ácido folínico

A toxicidade de Coama^® pode ser aumentada com o uso de ácido folínico.

Sorivudina e análogos

Coama^® não deve ser administrado com sorivudina ou com seus análogos quimicamente semelhantes, como brivudina, pois existe o risco de aumentar a toxicidade de fluoropirimidinas e isso pode ser fatal. É necessário aguardar pelo menos 4 semanas entre o fim da terapia com soruvudinas ou medicamentos semelhantes e o início da terapia com Coama^®.

Alterações nos resultados de exames laboratoriais

Coama^® pode causar alterações nos exames laboratoriais, assim os pacientes devem realizar exames periodicamente durante o tratamento. O seu médico saberá como proceder adequadamente nesses casos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a tomar Capecitabina até 30 minutos após uma refeição. Considerando que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na administração com alimentos, recomenda-se que Capecitabina seja administrado com alimentos.

Resultados de Eficácia

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Câncer colorretal

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico, randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III (Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de Capecitabina como tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo X-ACT: M66001). Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem tratamento com Capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24 semanas), ou 5-FU e Leucovorin^® (ácido folínico) (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m² de Leucovorin^® intravenoso (i.v.), seguido por 425 mg/m² i.v. em bolus de 5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas). Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade de 1,2). Em toda a população randomizada, as diferenças entre Capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9 anos.¹

Terapia combinada em câncer colorretal adjuvante

Capecitabina em combinação com oxaliplatina (Xelox) para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi estudado em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes C) (estudo NO16968).² Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de três semanas, durante 24 semanas, com Capecitabina (1.000 mg/m², duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana), em combinação com oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m² durante duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin^®. Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população com intenção de tratamento (ITT), Xelox mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC 95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de doença de três anos foi de 71% para Xelox versus 67% para 5-FU/LV. A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78 (IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para Xelox versus 5-FU/LV. Xelox mostrou uma tendência a sobrevida global superior, com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486) que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte. A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para Xelox versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e 57 meses para a sobrevida livre de doença. A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior no braço de terapia combinada de Capecitabina com oxaliplatina (21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT, segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal metastático

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos, randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para estudar o uso de Capecitabina como tratamento de primeira linha no câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796). Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o tratamento com Capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram randomizados para o tratamento com 5-FU e Leucovorin^® (esquema de tratamento Mayo: 20 mg/m² de Leucovorin^® i.v., seguido de 425 mg/m² i.v. de 5- FU em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (Capecitabina) versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); p< 0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias (Capecitabina) versus 144 dias (esquema de tratamento Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (Capecitabina) versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).^3,4

Terapia combinada no tratamento de primeira linha de câncer colorretal

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de Capecitabina em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer colorretal metastático. 5 O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2 braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos diferentes de tratamento, incluindo Xelox ou Folfox-4, e uma parte subsequente fatorial 2x2 com 4 grupos distintos de tratamento, incluindo Xelox + placebo (P), Folfox-4 + P, Xelox + BV e Folfox-4 + BV.

Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo NO16966

	Tratamento	Dose inicial	Esquema
Folfox-4	Oxaliplatina	85 mg/m2 IV 2 h	Oxaliplatina no dia 1, cada 2 semanas
	Leucovorin®	200 mg/m2 IV 2 h	Leucovorin® nos dias 1 e 2, cada 2 semanas
	5-Fluorouracil	400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/m2 IV 22 h	5-fluorouracil IV bolus/infusão, nos dias 1 e 2, cada 2 semanas
Folfox-4 + Avastin®	Placebo ou Avastin®	5 mg/kg IV 30-90 minutos	Dia 1, antes do Folfox-4, cada 2 semanas
Xelox	Oxaliplatina	130 mg/m2 IV 2 h	Oxaliplatina no dia 1, cada 3 semanas
	Capecitabina	1.000 mg/m2 via oral, duas vezes ao dia	Capecitabina oral, duas vezes ao dia, por 2 semanas (seguido por 1 semana sem tratamento)
Xelox + Avastin®	Placebo ou Avastin®	7,5 mg/kg IV 30 – 90 minutos	Dia 1, antes de Xelox, cada 3 semanas

5-fluorouracil: injeção IV bolus imediatamente após Leucovorin^®.

A não inferioridade dos braços contendo Xelox comparado aos braços contendo Folfox-4, na comparação global, foi demonstrada nos termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de pacientes elegível e na população com intenção de tratamento (ITT) (veja tabela a seguir). Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 no que se refere à sobrevida global. Uma comparação de Xelox + bevacizumabe versus Folfox-4 + bevacizumabe foi uma análise exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de tratamento, Xelox + bevacizumabe foi similar a Folfox-4 + bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão [razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)]. O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento também foram incluídos na tabela a seguir.

Tabela 2. Resultados de não inferioridade fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento de um ano (populações EPP e ITT, estudo NO16966)

Análise primária
Xelox/Xelox+P/ Xelox+BV (EPP*: N = 967; ITT**: N = 1.017)		Folfox-4/Folfox-4+P/ Folfox-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N = 1.017)
População	Mediana de tempo para o evento (dias)		Razão de risco (IC 97,5%)
Parâmetro: sobrevida livre de progressão
EPP	241	259	1,05 (0,94; 1,18)
ITT	244	259	1,04 (0,93; 1,16)
Parâmetro: sobrevida global
EPP	577	549	0,97 (0,84; 1,14)
ITT	581	553	0,96 (0,83; 1,12)
Um ano adicional do acompanhamento
Parâmetro: sobrevida livre de progressão
EPP	242	259	1,02 (0,92; 1,14)
ITT	244	259	1,01 (0,91; 1,12)
Parâmetro: sobrevida global
EPP	600	594	1,00 (0,88; 1,13)
ITT	602	596	0,99 (0,88; 1,12)

*EPP = população de pacientes elegíveis;
** ITT = população com intenção de tratamento.

Terapia combinada no tratamento de segunda linha de câncer colorretal

O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e controlado estudou a utilização de Capecitabina em combinação com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal metastático⁶. Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação com um regime de fluoropimidina como terapia de primeira linha, foram randomizados para tratamento com Xelox ou Folfox-4. Para o esquema de dose de Xelox e Folfox-4 (sem adição de placebo ou bevacizumabe), Xelox demonstrou ser não inferior a Folfox-4 em termos de sobrevida livre de progressão na população per-protocolo e na população com intenção de tratamento. Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 em termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise primária na população com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Tabela 3. Resultados de eficácia / não inferioridade fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento de seis meses do Estudo NO16967 (populações PPP e ITT)

Análise primária
Xelox (PPP*: N = 251; ITT**: N = 313)		Folfox-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N = 314)
População	Mediana de tempo para o evento (dias)		Razão de risco (IC 95%)
Parâmetro: sobrevida livre de progressão
PPP	154	168	1,03 (0,87; 1,24)
ITT	144	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parâmetro: sobrevida global
PPP	388	401	1,07 (0,88; 1,31)
ITT	363	382	1,03 (0,87; 1,23)
Seis meses adicionais do acompanhamento
Parâmetro: sobrevida livre de progressão
PPP	154	166	1,04 (0,87; 1,24)
ITT	143	146	0,97 (0,83; 1,14)
Parâmetro: sobrevida global
PPP	393	402	1,05 (0,88; 1,27)
ITT	363	382	1,02 (0,86; 1,21)

*PPP = população per-protocolo.
**ITT = população com intenção de tratamento.

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte adicional aos resultados de não inferioridade de Xelox versus Folfox-4, conforme obtido nos estudos individuais: a sobrevida livre do progressão na população per-protocolo [razão de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 193 dias (Xelox; 508 pacientes) versus 204 dias (Folfox-4; 500 pacientes). Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 em termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma mediana de SG de 468 dias (Xelox) versus 478 dias (Folfox-4).

Câncer gástrico

Terapia combinada

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III estudou a utilização de Capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado. 7 Nesse estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com Capecitabina (1.000 mg/m² , duas vezes ao dia, por duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e cisplatina (80 mg/m² em infusão de duas horas, a cada três semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m² por dia, infusão contínua dos dias 1 ao 5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m², em infusão no dia 1, a cada três semanas). O objetivo primário do estudo foi alcançado, Capecitabina foi ao menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na população per-protocolo). O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de Capecitabina e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032)

Parâmetro	Mediana (meses) (IC de 95%)		Razão de risco (IC 95%)*
	Capecitabina/ cisplatina (N = 139)	5-FU / cisplatina (N = 137)
Sobrevida livre de progressão	5,6 (4,9; 7,3)	5,0 (4,2; 6,3)	0,81 (0,63; 1,04)
Sobrevida global	10,5 (9,3; 11,2)	9,3 (7,4; 10,6)	0,85 (0,64; 1,13)

* Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III, comparando Capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o tratamento de primeira linha de câncer gástrico avançado.^8,9

Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em um desenho fatorial 2x2 para um dos quatro braços seguintes:

ECF

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m², por infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m2 por dia, administrado por infusão contínua por meio de um acesso central).

ECX

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus, no dia 1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m² como uma infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Capecitabina (625 mg/m², duas vezes por dia, continuamente).

EOF

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m² administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200 mg/m² diariamente administrado por infusão contínua por meio de acesso central).

EOX

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus no dia 1, a cada três semanas), oxaliplatina (130 mg/m² administrado em infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e Capecitabina (625 mg/m² , duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a Capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco 0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1). A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados na Capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4 meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

Capecitabina também tem sido usado em combinação com oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.^10-12

Câncer colorretal e gástrico avançado: meta-análise

Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se Capecitabina pode substituir 5-FU no câncer gastrintestinal.13,14 A análise conjunta inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham Capecitabina e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham 5-FU. A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%: 0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham Capecitabina são não inferiores aos esquemas que continham 5-FU.

Câncer de mama

Terapia combinada

Capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel, após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma antraciclina foi estudado em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de fase III. Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com Capecitabina (1.250 mg/m² , duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e docetaxel (75 mg/m², por infusão intravenosa de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100 mg/m², por infusão intravenosa de uma hora, a cada trêssemanas). A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação Capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de 442 dias (Capecitabina + docetaxel) versus 352 dias (docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6% (Capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel isolado); p = 0,0058. O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no grupo tratado com a combinação Capecitabina + docetaxel (p< 0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias (Capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel isoladamente).¹⁵

Monoterapia

Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram conduzidos para determinar o uso de Capecitabina em monoterapia para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com Capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador) foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.^{13, 16-18}

Referências bibliográficas

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 2 Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Presented at ASCO GI 2010 (abstract 284).
3 Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of Oral Capecitabine Versus Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin as First-Line Treatment in 605 Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Randomized Phase III Study. J Clin Oncol: 19:2282-2292, 2001.
4 Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Capecitabine Compared With Intravenous Fluorouracil Plus Leucovorin in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results of a Large Phase III Study. J Clin Oncol 19:4097-4106, 2001.
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6 Rothenberg ML, Cox JV, Butts C, et al. Capecitabine plus oxaliplatin (Xelox) versus 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (Folfox-4) as second-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann Oncol 19:1720-1726, 2008.
7 Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 20(4):666-73, 2009.
8 Sumpter K, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005;92:1976-1983 (CDS Vs 5.0)
9 Cunningham D, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Eng J Med 358:36-46, 2008.
10 Park YH, et al. Oxaliplatin and capecitabine combination chemotherapy for patients with advanced gastric carcinoma: A pilot study results. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:357S, Abstract 4199 (CDS Vs 5.0)
11 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2006;94(7):959-963 (CDS Vs 5.0)
12 Park YH, et al. A phase II study of capecitabine plus oxaliplatin (Xelox) as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. ASCO Annual Meeting, Atlanta, Georgia, 02-06 June 2006. Poster associated with Abstract 4079 (CDS Vs 5.0)
13 Meta-analysis of trials comparing capecitabine versus 5-FU in gastrointestinal malignancies. (CDS Vs 6.0)
14 Cassidy J, Rothenberg M, Saltz L, et al. Efficacy of capecitabine vs. 5-FU in colorectal and gastric cancer: Metaanalysis of survival in 6 clinical trials. ASCO GI 2008 (abstract 340).
15 O’Shaughnessy J, Miles D, VukeljaS, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in antracycline pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results. J Clin Oncol 20:2812 - 23, 2002.
16 Griffin T. and Burger H-U. An open-label randomized phase II study comparing the efficacy and safety of continuous therapy with capecitabine, intermittent therapy with capecitabine and intermittent therapy with capecitabine in combination with oral leucovorin as first line therapy in patients with advanced and/or metastatic colorectal carcinoma. (Protocol SO14797). Research Report N-139265, October 28, 1997 (CDS Vs 1.1)
17 Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17:485-493, 1999. 8
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Características farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A Capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado para administração oral. A Capecitabina é atóxica in vitro; in vivo, no entanto, é sequencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por sua vez, é posteriormente metabolizada. A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da Capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais. Após a administração oral de Capecitabina para pacientes com câncer colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação de 0,9 a 8,0). A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8). A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal.

Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina fosforilase maior [capaz de converter 5'-DFUR (5'-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2- desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o FdUMP e o cofator folato N5-10 -metilenotetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese proteica.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, a Capecitabina é rápida e extensamente absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5'-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da Capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva (AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU. No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de alimento, com a dose de 1.250 mg/m², as concentrações plasmáticas máximas (C_max em µg/mL) para a Capecitabina, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (α-fluoro-βalanina, metabólito inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46, respectivamente. Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas (T_máx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os valores da AUC0^-∞ em µg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 e 36,3.

Distribuição

Ligação proteica Estudos realizados com plasma humano in vitro determinaram que as ligações da Capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e 5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%, 62% e 10%, respectivamente.

Metabolismo

A Capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir em 5’-DFUR pela da citidina desaminase, localizada principalmente no fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase), minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela observada após a administração intravenosa em bolus de 5-FU (dose de 600 mg/m²). Os metabólitos da Capecitabina tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para anabólitos de 5-FU.

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido 5- fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da taxa.

Eliminação

As meias-vidas de eliminação (t½ em horas) da Capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da Capecitabina foi avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m² /dia. Os parâmetros da Capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35% maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com doses terapêuticas, a farmacocinética da Capecitabina e de seus metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da Capecitabina são recuperados principalmente na urina , cerca de 95,5% da dose. A excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada. Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como fármaco inalterado.

Terapia combinada

Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de Capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel (C_máx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o metabólito mais importante da Capecitabina).

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética da população foi realizada após o tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com Capecitabina, na dose de 1.250 mg/m², duas vezes ao dia. Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total, albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Insuficiência hepática em decorrência de metástases hepáticas

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na bioativação e farmacocinética da Capecitabina em pacientes portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas. Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e de 5-FU. Foi constatada que a depuração de creatinina influencia a exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da AUC, quando a depuração de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114% da AUC, quando a depuração creatinina diminui em 50%). O FBAL é um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’- DFUR é um precursor direto do 5-FU.

População geriátrica

Com base na análise farmacocinética da população, incluindo pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na AUC do FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função renal.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455 pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28 pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças quanto à farmacocinética da Capecitabina entre pacientes negros e brancos.

Segurança não-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de potencial carcinogênico para Capecitabina.

Genotoxicidade

Capecitabina não se mostrou mutagênico in vitro para bactérias (teste de Ames) ou para células de mamíferos (ensaio de mutação do gene V79/HPRT de hamster chinês). Entretanto, semelhantemente a outros análogos de nucleosídeos (isto é, 5-FU), Capecitabina foi clastogênico em linfócitos humanos (in vitro) e uma tendência positiva foi observada em testes do micronúcleo de medula óssea de camundongo (in vivo).

Toxicidade reprodutiva

A administração oral de Capecitabina em fêmeas de camundongo prenhes durante o período de organogênese na dose de 198 mg/kg/dia causou malformações e letalidade dos embriões. Em estudos farmacocinéticos separados, esta dose em camundongos produziu valores de AUC e 5’-DFUR que foram aproximadamente 0,2 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada. A administração via oral de Capecitabina em macacas prenhes durante o período de organogênese na dose de 90 mg/kg/dia, causou letalidade fetal. Esta dose produziu valores de AUC de 5’-DFUR que foram aproximadamente 0,6 vezes os valores de AUC em pacientes recebendo a dose diária recomendada.

Comprometimento da fertilidade

Em estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos, doses orais de 760 mg/kg/dia apresentaram efeito sobre o estro e, consequentemente, causaram a redução da fertilidade feminina. Nos camundongos que engravidaram, nenhum feto sobreviveu a essa dose. A perturbação no estro foi reversível.

Nos machos, esta dose causou alterações degenerativas nos testículos, incluindo redução no número de espermatócitos e espermátides. Em estudos farmacocinéticos, esta dose produziu valores de AUC de 5’- DFUR cerca de 0,7 vezes os valores correspondentes em pacientes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

Comprimido revestido na cor rosa, oblongo, biconvexo e liso.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as orientações locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

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