Bula do Daratumumabe

Daratumumabe é indicado:

• Em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona para o tratamento de pacientes recém diagnosticados com mieloma múltiplo que são inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco.
• Em combinação com lenalidomida e dexametasona ou bortezomibe e dexametasona, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio.
• Em monoterapia, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos três linhas de tratamento prévio, incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e um agente imunomodulador, ou que foram duplamente refratários a um IP e um agente imunomodulador.

Pacientes com história de hipersensibilidade severa ao Daratumumabe ou a qualquer um dos excipientes.

Administrar os medicamentos pré-infusão e pós-infusão mencionados no item “Medicamentos concomitantes recomendados”.

Daratumumabe é administrado como infusão intravenosa, após diluição em solução de cloreto de sódio 0,9%. Para instruções sobre a diluição do medicamento antes da administração.

Daratumumabe deve ser administrado por um profissional da saúde, em ambiente com acesso imediato a equipamentos de emergência e ao suporte médico apropriado para controlar reações relacionadas à infusão, caso ocorram.

Este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos, exceto com aqueles mencionados a seguir.

Posologia do Daratumumabe

Dose recomendada

Mieloma Múltiplo recém diagnosticado

Esquema de dose para Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (regime de ciclo de 6 semanas) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco:

A dose recomenda de Daratumumabe é de 16 mg/kg de peso corpóreo, administrado como infusão intravenosa conforme o esquema de dose apresentado na Tabela 5.

Tabela 5: Esquema posológico de Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona ([VMP], regime de ciclo de 6 semanas)

^a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas é administrada na Semana 7.
^b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 55.

Bortezomibe deve ser administrado duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 para o primeiro ciclo de 6 semanas, seguido de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 para mais 8 ciclos de 6 semanas. Para a informação da dose e esquema da dose de VMP quando administrados com Daratumumabe.

Mieloma Múltiplo recidivado / refratário

Terapia Combinada com bortezomibe em Regime de Ciclo de 3 Semanas:

A dose recomendada de Daratumumabe é de 16 mg/kg de peso corpóreo, administrado como infusão intravenosa conforme o esquema de dose apresentado na Tabela 6.

Tabela 6: Esquema posológico de Daratumumabe com bortezomibe (regime de ciclo de 3 semanas)

^a A primeira dose do regime de dose a cada 3 semanas é administrada na Semana 10.
^b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 25.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com Daratumumabe, bem como as bulas dos respectivos produtos.

Monoterapia ou em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona em Regime de ciclo de 4 semanas

A dose recomendada de Daratumumabe é 16 mg/kg de peso corpóreo, administrada por infusão intravenosa de acordo com o esquema apresentado na Tabela 7.

Tabela 7: Esquema posológico de Daratumumabe em monoterapia ou em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (regime de ciclo de 4 semanas)

^a A primeira dose do regime de dose a cada 2 semanas é administrada na Semana 9.
^b A primeira dose do regime de dose a cada 4 semanas é administrada na Semana 25.

Para as instruções de uso dos medicamentos a serem administrados com Daratumumabe, bem como as bulas dos respectivos produtos.

Dose esquecida

Se houver esquecimento de uma dose planejada do Daratumumabe, administre a dose o quanto antes e ajuste o esquema posológico adequadamente, mantendo o intervalo entre os tratamentos.

Velocidades de Infusão para a Administração de Daratumumabe

Após diluição, administrar as infusões de Daratumumabe por via intravenosa de acordo com a velocidade de infusão apresentada na Tabela 8. O aumento escalonado da velocidade de infusão deve ser considerado apenas na ausência de reações infusionais.

Para facilitar a administração, a primeira dose prescrita de 16 mg/kg na Semana 1 pode ser dividida ao longo de dois dias consecutivos, ou seja, 8 mg/kg no Dia 1 e Dia 2, respectivamente, como na Tabela 8 abaixo.

Tabela 8: Velocidade de infusão para a administração de Daratumumabe (16 mg/kg)

^a Considerar escalonamento incremental da velocidade de infusão apenas na ausência de reações infusionais.
^b O volume de diluição de 500 mL para a dose de 16 mg/kg deve ser usado apenas se nenhuma reação infusional for observada na semana anterior. Caso contrário, use o volume de diluição de 1000 mL.
^c Use uma velocidade inicial modificada (100 mL/hora) para as infusões subsequentes (ou seja, Semana 3 em diante) somente se nenhuma reação infusional for observada durante as infusões anteriores. Caso contrário, continue a usar as instruções indicadas na tabela para a velocidade de infusão da Semana 2.

Manejo de reações relacionadas à infusão

Administrar medicamentos pré-infusão para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão antes do tratamento com Daratumumabe.

Para reações relacionadas à infusão de qualquer grau/severidade, interromper imediatamente a infusão de Daratumumabe e controlar os sintomas. O controle das reações relacionadas à infusão pode exigir também, redução da velocidade da infusão ou descontinuação do Daratumumabe, como detalhado a seguir.

 Grau 1-2 (leve a moderado):

Assim que os sintomas da reação desaparecerem, reinicie a infusão em não mais que a metade da velocidade na qual a reação relacionada à infusão ocorreu. Se o paciente não apresentar mais sintomas de reação relacionada à infusão, o escalonamento da velocidade de infusão pode ser retomado em incrementos e intervalos conforme clinicamente apropriado até a velocidade máxima de 200 mL/h (Tabela 8).

Grau 3 (severo):

Quando os sintomas da reação desaparecerem, considere reiniciar a infusão em velocidade não maior que a metade daquela na qual a reação ocorreu. Se o paciente não apresentar mais sintomas, retomar o escalonamento da velocidade de infusão em incrementos e intervalos apropriados (Tabela 8). Repetir o procedimento acima no evento de recorrência de sintomas de Grau 3. Descontinuar o Daratumumabe permanentemente após a terceira ocorrência de reação infusional de Grau maior ou igual a 3.

Grau 4 (risco de vida):

Descontinuar permanentemente o tratamento com Daratumumabe.

Medicamentos concomitantes recomendados

Medicação pré-infusão

Para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão administre os seguintes medicamentos pré-infusão em todos os pacientes, 1 a 3 horas antes de cada infusão de Daratumumabe.

Corticosteroide:

De longa ação ou ação imediata.

Monoterapia

Dose de 100 mg de metilprednisolona ou equivalente, administrada por via intravenosa. Após a segunda infusão a dose de corticosteroides pode ser reduzida (metilprednisolona 60 mg oral ou intravenosa).

Terapia Combinada

Administrar 20 mg de dexametasona (ou equivalente) antes de cada infusão de Daratumumabe.

A dexametasona é administrada por via intravenosa antes da primeira infusão de Daratumumabe e a administração oral pode ser considerada antes das infusões subsequentes. Regime específico adicional de base de corticosteroides (por exemplo, prednisona) não devem ser administrados com a infusão de Daratumumabe quando os pacientes recebem dexametaxona como pré-medicação.

Antipiréticos:

650 a 1000 mg de paracetamol oral.

Anti-histamínico:

25 a 50 mg de difenidramina ou equivalente via oral ou intravenosa.

Medicação pós-infusão

Administrar medicação pós-infusão para reduzir o risco de reações infusionais tardias, como segue:

Monoterapia

Administrar corticosteroide oral (20 mg de metilprednisolona ou dose equivalente de corticosteroides de longa ação ou ação imediata, conforme os padrões locais) em cada um dos 2 dias após as infusões de Daratumumabe (iniciando no dia após a infusão).

Terapia Combinada

Considerar a administração de baixas doses de metilprednisolona por via oral (≤ 20 mg) ou equivalente, no dia após a infusão de Daratumumabe.

Entretanto, se um regime específico de base de corticosteroide (exemplo, dexametasona, prednisona) é administrado no dia após a infusão de Daratumumabe, medicações pós-infusão adicionais podem não ser necessárias.

Adicionalmente, para qualquer paciente com história de doença pulmonar obstrutiva crônica, considerar o uso de medicação pós-infusão, incluindo broncodilatadores de ação curta e longa e corticosteroides inalatórios. Se o paciente não tiver reaçõesrelacionadas à infusão importantes após as primeiras quatro infusões, estas medicações pós-infusão inalatórias podem ser descontinuadas a critério do médico.

Profilaxia para a reativação do vírus herpes Zoster

Deve ser considerada profilaxia antiviral para a prevenção da reativação do vírus herpes Zoster dentro de 1 semana após início de Daratumumabe e continuar por pelo menos 3 meses de tratamento consecutivos.

Ajustes de dose

Não é recomendada a redução de dose de Daratumumabe. Atrasos na dose podem ser necessários para permitir recuperação da contagem de células sanguíneas no evento de toxicidade hematológica. Para informações em relação aos produtos administrados em combinação com Daratumumabe, veja as bulas dos respectivos produtos.

Instruções de Uso, Manuseio e Descarte

Daratumumabe é somente para uso único.

Prepare a solução para infusão usando técnicas de assepsia como se segue:

• Calcule a dose (mg), o volume total (mL) da solução de Daratumumabe e o número de frascos de Daratumumabe a serem utilizados, com base no peso do paciente.
• Verifique se a solução de Daratumumabe é incolor a amarela. Não use se observar a presença de partículas opacas, descoloração ou outras partículas estranhas.
• Usando técnica de assepsia, remova um volume de cloreto de sódio 0,9% da bolsa de infusão igual ao volume necessário da solução de Daratumumabe.
• Retire a quantidade necessária da solução de Daratumumabe e transfira para uma bolsa de infusão contendo cloreto de sódio 0,9% para obter o volume apropriado. As bolsas de infusão devem ser de cloreto de polivinila (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) ou mistura de poliolefinas (PP+PE). Realize a diluição sob condições de assepsia apropriadas. Descarte qualquer porção não utilizada restante no frasco.
• Gentilmente, inverta a bolsa para misturar a solução. Não agite ou congele.
• Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para a presença de material particulado e descoloração antes da administração, sempre que a solução e a embalagem permitirem. A solução diluída pode desenvolver partículas proteicas transparentes a brancas, muito pequenas, pois o Daratumumabe é uma proteína. Não use se observar partículas opacas, descoloração ou partículas estranhas.
• Uma vez que Daratumumabe não contém conservantes, a solução diluída deve ser administrada dentro de 15 horas (incluindo o tempo da infusão), na temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente.
• Se não usada imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada antes da administração por até 24 horas em condições refrigeradas 2 a 8ºC e protegido da luz. Não congelar.
• Administre a solução diluída por infusão intravenosa usando um equipo de infusão, com regulagem do fluxo e filtro de polietersulfona (PES) de baixa ligação à proteína (tamanho do poro de 0,22 ou 0,2 µm) em linha, estéril, não pirogênico. Equipos de administração de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP ou PE devem ser usados.
• Não realize a infusão de Daratumumabe concomitantemente com outros agentes na mesma linha intravenosa.
• Não armazene nenhuma porção não utilizada da infusão para uso posterior. O produto não utilizado ou resíduo do produto deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Atenção especial à temperatura de 15 a 25ºC e luz ambiente para utilização da medicação diluída dentro de no máximo 15 horas (incluindo o tempo da infusão).

Populações especiais

Crianças (≤ 17 anos de idade)

A segurança e a eficácia de Daratumumabe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Idosos (≥ 65 anos de idade)

Não foram observadas diferenças globais na segurança ou na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens.

Ajustes da dose não são considerados necessários.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais do Daratumumabe em pacientes com insuficiência renal. Com base em uma análise da farmacocinética populacional não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais do Daratumumabe em pacientes com insuficiência hepática. Provavelmente, alterações da função hepática não terão qualquer efeito na eliminação do Daratumumabe uma vez que moléculas de IgG1, tais como o Daratumumabe, não são metabolizadas pelas vias hepáticas. Com base em uma análise da farmacocinética populacional não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência hepatica.

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso de Daratumumabe com base na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação causal com Daratumumabe não pode ser estabelecida de forma confiável em casos individuais. Além disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um fármaco não podem ser comparadas diretamente com as taxas em estudos clínicos de outro fármaco e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao Daratumumabe (16 mg/kg) em 1166 pacientes com mieloma múltiplo, incluindo 872 pacientes de 3 estudos clínicos Fase 3 controlados por ativo que receberam Daratumumabe em combinação com lenalidomida e dexametasona (DRd, n=283; Estudo MMY3003) , bortezomibe e dexametasona (DVd, n =243; Estudo MMY3004) ou bortezomibe, melfalana e prednisona (D-VMP, n= 346; Estudo MMY3007),e cinco estudos clínicos abertos, nos quais os pacientes receberam Daratumumabe em combinação com pomalidomida e dexametasona (DPd, n= 103; Estudo MMY1001), em combinação com lenalidomida e dexametasona (n = 35), ou em monoterapia (n=156).

As reações adversas mais frequentes (≥20%) foram reações relacionadas à infusão, fadiga, náusea, diarreia, espasmo muscular, pirexia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia sensorial periférica, e infecção do trato respiratório superior. As reações adversas graves foram pneumonia, infecção do trato respiratório superior, edema pulmonar, influenza, pirexia, diarreia, fibrilação atrial.

A Tabela 9 compila as reações adversas que ocorreram nos pacientes que receberam Daratumumabe. As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000) e muito raro (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frequência, quando relevante, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de intensidade.

Tabela 9: Reações adversas em pacientes com mieloma múltiplo tratados com Daratumumabe 16 mg/kg

⁺ Indica agrupamento de termos.
^* Ausência de Grau 4.
^# Reação relacionada à infusão inclui termos determinados pelos investigadores como sendo relacionadas à infusão, conforme descrito em item específico.

Reações Relacionadas à Infusão

Nos estudos clínicos (monoterapia e tratamentos em combinação; N=1166) a incidência de reações relacionadas à infusão de qualquer grau foi de 40% na primeira infusão (16 mg/kg, Semana 1) de Daratumumabe, 2% na infusão da Semana 2 e 4% nas infusões subsequentes. Menos de 1% dos pacientes tiveram reação infusional Grau 3 na Semana 2 ou nas infusões subsequentes. Reações infusionais de Grau 4 foram reportadas em 2/1166 (0,2%) dos pacientes.

O tempo mediano para início da reação foi de 1,4 horas (intervalo: 0 a 72,8 horas). A incidência de modificações de infusão devido a reações foi 37%. As durações medianas das infusões de 16 mg/kg para a 1ª, 2ª e infusões subsequentes foram 7; 4,2 e 3,4 horas, respectivamente.

As reações relacionadas à infusão severas incluem broncoespasmo, dispneia, edema da laringe, edema pulmonar, hipóxia e hipertensão. Outras reações relacionadas à infusão incluíram congestão nasal, tosse, calafrios, irritação da garganta, vômito e náusea.

No estudo MMY1001, nos pacientes que receberam Daratumumabe em terapia combinada (n=97), a primeira dose de 16 mg/kg de Daratumumabe na Semana 1 foi administrada dividida em dois dias, ou seja, 8 mg/kg no Dia 1 e Dia 2, respectivamente. A incidência de reações relacionadas à infusão de qualquer grau foi de 42%, com 36% dos pacientes apresentando reações relacionadas à infusão no Dia 1 da Semana 1, 4% no Dia 2 da Semana 1 e 8% nas infusões subsequentes. O tempo mediano para o início de uma reação foi de 1,8 horas (variação: 0,1 a 5,4 horas).

A incidência de interrupções de infusão devido a reações foi de 30%. A duração mediana das infusões foi de 4,2 horas para a Semana 1 - Dia 1; 4,2 horas para a Semana 1 - Dia 2 e 3,4 horas para as infusões subsequentes.

Infecções

Nos pacientes recebendo a terapia combinada de Daratumumabe, foram relatadas infecções Grau 3 ou 4 com as combinações de Daratumumabe e tratamentos de base (DVd: 21%; Vd: 19%; DRd: 27%; Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP:15%; DPd: 28%). A pneumonia foi a infecção severa (Grau 3 ou 4) mais comumente relatada entre os estudos.

Descontinuações de tratamento devido a infecções foram relatados em 1% a 5% dos pacientes. Infecções fatais foram geralmente balanceadas entre os regimes contendo Daratumumabe e os braços controle (<2%) nos estudos controlados e foram principalmente devido à pneumonia e sepse.

Reativação do vírus herpes Zoster

Em alguns estudos clínicos de Daratumumabe, a profilaxia para a reativação do vírus herpes Zoster foi recomendada para os pacientes. Em estudos de monoterapia, o herpes Zoster foi relatado em 3% dos pacientes. Nos estudos de terapia combinada, o herpes Zoster foi relatado em 2 – 5% dos pacientes recebendo Daratumumabe.

Imunogenicidade

Como todo tratamento com proteínas, há um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por estes motivos, a comparação da incidência de anticorpos contra o Daratumumabe nos estudos descritos abaixo, com a incidência de anticorpos em outros estudos ou contra outros produtos, pode ser enganosa. Em estudos clínicos em pacientes com mieloma múltiplo tratados com Daratumumabe, em monoterapia ou em terapia combinada, nenhum dos 111 pacientes avaliáveis em monoterapia e 2 dos 411 pacientes em terapia combinada, apresentaram resultado positivo para anticorpos anti-Daratumumabe. Um paciente recebeu Daratumumabe em terapia combinada e desenvolveu anticorpo neutralizante transitório contra Daratumumabe.

Entretanto, esse ensaio possui limitações em detectar anticorpos anti-Daratumumabe na presença de altas concentrações de Daratumumabe. Portanto, a incidência de desenvolvimento de anticorpo não pode ser determinada com confiança.

Dados de pós-comercialização

As reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com Daratumumabe estão incluídas na Tabela 10.

As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

• Muito comum ≥1/10;
• Comum ≥1/100 a <1/10;
• Pouco comum ≥1/1000 a <1/100;
• Raro ≥1/10000 a <1/1000;
• Muito raro <1/10000, incluindo casos isolados;
• Desconhecido a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.

Na Tabela 10, as reações adversas são apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de notificação espontânea, bem como por categoria de frequência com base na incidência definida em estudos clínicos, quando conhecida.

Tabela 10: Reações Adversas Pós-comercialização

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa.

Avaliações de farmacocinética clínica da pomalidomida, talidomida e bortezomibe indicaram que não há interação medicamentosa clinicamente relevante quando Daratumumabe é usado em combinação a esses tratamentos.

Efeito de Daratumumabe em exames laboratoriais

Interferência com teste indireto de antiglobulina (teste indireto de Coombs)

O Daratumumabe se liga ao CD38 nas hemácias e interfere com testes de compatibilidade, incluindo a triagem de anticorpos e prova cruzada. Os métodos de mitigação da interferência de Daratumumabe incluem tratar as hemácias da reação com ditiotreitol (DTT) para quebrar a ligação ao Daratumumabe ou genotipagem. Uma vez que o sistema de grupo sanguíneo Kell também é sensível ao tratamento com DTT, unidades K-negativas devem ser fornecidas após exclusão ou identificação de alo-anticorpos usando hemácias tratadas com DTT.

Se for necessária transfusão de emergência, podem ser administradas hemácias ABO/RhD compatíveis, sem realização de prova cruzada, de acordo com as boas práticas locais de transfusão.

Interferência com Testes de Eletroforese de Proteínas Séricas e Imunofixação

O Daratumumabe pode ser detectado por ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPE) e imunofixação (IFE) usados para monitorar as imunoglobulinas monoclonais da doença (Proteína M). Isto pode levar a um resultado SPE e IFE falso positivo para pacientes com proteína de mieloma IgG Kappa, impactando na avaliação inicial de resposta completa (RC) conforme critério do Grupo de Trabalho Internacional de Mieloma (IMWG). Em pacientes com resposta parcial muito boa persistente (RPMB), onde há suspeita de interferência de Daratumumabe, considere o uso de um teste de IFE específico de Daratumumabe validado para distinguir o Daratumumabe de qualquer proteína M endógena remanescente no soro do paciente, para facilitar a determinação de resposta completa (RC).

Reações relacionadas à infusão

Daratumumabe pode causar reações graves relacionadas à infusão, incluindo reações anafiláticas.

Monitorar os pacientes durante a infusão e no período pós-infusão.

Em estudos clínicos, reações relacionadas à infusão foram relatadas em aproximadamente metade de todos os pacientes tratados com Daratumumabe.

A maioria das reações relacionadas à infusão ocorreu na primeira infusão e foram de Graus 1-2. Quatro por cento dos pacientes tiveram uma reação relacionada à infusão em mais de uma infusão. Ocorreram reações severas, incluindo broncoespasmo, hipóxia, dispneia, hipertensão, edema da laringe e edema pulmonar. Os sinais e sintomas podem incluir sintomas respiratórios, como congestão nasal, tosse, irritação da garganta, assim como calafrios, vômito e náusea. Os sintomas menos comuns foram chiado, rinite alérgica, pirexia, desconforto no peito, prurido e hipotensão.

Medicar os pacientes com anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides antes de administrar Daratumumabe para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão. Interromper a infusão de Daratumumabe na presença de reações relacionadas à infusão de qualquer severidade e instituir acompanhamento médico/tratamento de suporte, se necessário. Para pacientes com reações de Graus 1, 2 ou 3, reduzir a velocidade da infusão ao reiniciar a infusão.

Se uma reação anafilática ou reação relacionada à infusão com risco de vida (Grau 4) ocorrer, descontinue permanentemente a administração de Daratumumabe e institua os cuidados de emergência apropriados.

Para reduzir o risco de reações relacionadas à infusão tardias, administrar corticosteroides orais em todos os pacientes após todas as infusões de Daratumumabe. Adicionalmente, considerar o uso de medicamentos após a infusão (por exemplo, corticosteroides inalatórios, broncodilatadores de ação curta e longa) para pacientes com história de doença pulmonar obstrutiva crônica, a fim de controlar as complicações respiratórias caso elas ocorram.

Hemólise

Existe um risco teórico de hemólise. O monitoramento contínuo desse sinal de segurança será realizado em estudos clínicos e dados de segurança pós-comercialização.

Neutropenia / Trombocitopenia

Daratumumabe pode aumentar a neutropenia e a trombocitopenia induzida pelo tratamento de base.

Monitorar a contagem de células sanguíneas totais periodicamente durante o tratamento, conforme as informações presentes na bula das terapias de base. Monitorar os pacientes com neutropenia para sinais de infecção. O atraso na administração de Daratumumabe pode ser necessário para permitir a recuperação das contagens de células sanguíneas.

Não é recomendada a redução na dose de Daratumumabe. Considerar terapia de suporte com transfusões ou fatores de crescimento. Considerar a apresentação de febre ou sinais de hematomas ou hemorragias como possíveis indicativos de neutropenia/trombocitopenia.

Interferência com teste indireto de antiglobulina (teste indireto de Coombs)

O Daratumumabe liga-se ao CD38 encontrado em níveis baixos nas hemácias e pode resultar em um teste de Coombs indireto positivo. O teste de Coombs indireto positivo mediado pelo Daratumumabe pode persistir por até 6 meses após a última infusão do Daratumumabe. Deve-se estar ciente que o Daratumumabe ligado às hemácias pode mascarar a detecção de anticorpos para antígenos menores no soro do paciente. A determinação do tipo de Rh e ABO no sangue do paciente não é afetada.

No evento de uma transfusão de sangue planejada informe aos centros de transfusão sobre esta interferência com os testes indiretos de antiglobulina nos pacientes que receberam Daratumumabe.

Antes do tratamento com Daratumumabe, triar e fazer tipagem dos pacientes.

Se for necessária uma transfusão de emergência, bolsas de sangue ABO/RhD compatíveis sem prova cruzada podem ser administradas de acordo com as práticas locais dos bancos de sangue.

Interferência na Determinação de Resposta Completa

O Daratumumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG kappa que pode ser detectado tanto por ensaios de eletroforese de proteína sérica (SPE) como imunofixação (IFE) usados para monitorar clinicamente a Proteína M endógena. Esta interferência pode impactar na determinação de resposta completa e progressão da doença em alguns pacientes com proteína de mieloma IgG kappa.

Reativação do Vírus da Hepatite B (VHB)

A reativação do vírus da hepatite B (VHB), em alguns casos fatais, foi relatada em pacientes tratados com Daratumumabe. A triagem de VHB deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento com Daratumumabe.

Para pacientes com evidência de sorologia positiva para VHB, monitorar os sinais clínicos e laboratoriais de reativação do VHB durante e por pelo menos seis meses após o término do tratamento com Daratumumabe. Gerenciar os pacientes de acordo com as diretrizes clínicas atuais. Considere consultar um especialista em hepatite, caso indicado clinicamente.

Em pacientes que desenvolvam a reativação do VHB durante a administração de Daratumumabe, suspenda o tratamento com Daratumumabe e quaisquer esteroides concomitantes, quimioterapia e institua o tratamento adequado.

A retomada do tratamento com Daratumumabe em pacientes cuja reativação do VHB é adequadamente controlada deve ser discutida com médicos com experiência no manejo do VHB.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Daratumumabe não tem influência ou a influência é mínima sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, fadiga foi relatada pelos pacientes tomando Daratumumabe e isto deve ser considerado antes de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Uso durante a gravidez (Categoria C).

Não há dados em humanos ou animais para avaliar o risco do uso de Daratumumabe durante a gravidez. Anticorpos monoclonais IgG1 sabidamente cruzam a placenta após o primeiro trimestre da gestação. Portanto, Daratumumabe não deve ser usado durante a gravidez exceto se o benefício do tratamento para a mulher exceder os potenciais riscos para o feto. Se a paciente engravidar durante o tratamento com este medicamento, ela deve ser informada dos potenciais riscos para o feto.

Para evitar a exposição do feto, as mulheres em idade reprodutiva devem usar métodos eficazes de contracepção durante o tratamento e por 3 meses após o término do tratamento com Daratumumabe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Uso durante a lactação

Não se sabe se o Daratumumabe é excretado no leite humano ou de animais ou se afeta a produção de leite. Não há estudos para avaliar o efeito do Daratumumabe no lactente.

A IgG materna é excretada no leite humano, mas não entra na circulação do neonato e do lactente em quantidades substanciais pois é degradada no trato gastrointestinal e não é absorvida. Como os riscos da ingestão oral de Daratumumabe para o lactente são desconhecidos, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com Daratumumabe, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

Não há dados disponíveis para determinar os efeitos potenciais do Daratumumabe sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Resultados de Eficácia

Mieloma Múltiplo recém diagnosticado

Terapia de combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (VMP) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco

O estudo clínico MMY3007, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (D-VMP) ao tratamento com VMP em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado. Daratumumabe foi administrado na dose de 16 mg/kg IV 1 vez por semana no ciclo 1 (total de 6 doses), em seguida, a cada 3 semanas do ciclo 2 a 9 (total de 16 doses) e, em seguida, a cada 4 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea a uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 no primeiro ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 doses), seguido de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 por mais 8 ciclos de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 doses por ciclo). A melfalana na dose de 9 mg/m2 e prednisona 60 mg/m2 foram administrados oralmente nos dias 1 a 4 de cada um dos 9 ciclos de 6 semanas (ciclos 1-9). No braço de D-VMP, em todas as infusões de Daratumumabe, a dexametasona foi administrada como pré-medicação.

Nos dias em que a administração de prednisona coincidia com Daratumumabe(dia 1 do ciclo), aprednisona foi substituída por dexametasona.

Um total de 706 pacientes foram randomizados, sendo 350 pacientes no braço D VMP e 356 no braço VMP. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. A mediana de idade dos pacientes foi de 71 anos (variação de 40 a 93 anos), com 30% dos pacientes ≥75 anos de idade. A maioria era branca (85%), do sexo feminino (54%), 25% dos pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 50% dos pacientes tinham ECOG de 1 e 25% tinham um ECOG de 2.

Os pacientes tinham mieloma do tipo IgG/IgA/cadeia leve em 64%/22%/10% das instâncias, 19% tinham estágio ISS I, 42% tinham estágio ISS II e 38% tinham estágio ISS III da doença. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG). O estudo MMY3007 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço D-VMP em comparação ao braço VMP; a mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço D-VMP e foi de 18,1 meses no braço VMP (hazard ratio [HR]=0,5; IC 95%: 0,38-0,65, valor de p < 0,0001), representando uma redução de 50% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com D-VMP.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3007

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3007 são apresentados na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3007^a

D-VMP = daratumumabe-bortezomibe-melfalana-prednisona; VMP = bortezomibe melfalana-prednisona; DRM = doença residual mínima; IC = intervalo de confiança.
^a Baseado na população com intenção de tratar.
^b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Baseado no limite de 10-5.
^d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds ratio comum para tabelas estratificadas. Um odds ratio > 1 indica um vantagem para D-VMP.
^e Valor de p calculado a partir do teste exato de Fisher.

Nos respondedores, o tempo mediano para resposta foi de 0,79 meses (intervalo: 0,4 a 15,5 meses) no grupo DVMP e 0,82 meses (intervalo: 0,7 a 12,6 meses) no grupo VMP. A mediana de duração da resposta não foi alcançada no grupo D-VMP e foi de 21,3 meses (intervalo: 18,4; não estimável) no grupo VMP.

Mieloma Múltiplo recidivado / refratário

Terapia de combinação com bortezomibe

O estudo clínico MMY3004, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe em combinação com o bortezomibe e dexametasona (DVd) ao tratamento com bortezomibe e dexametasona (Vd) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea ou infusão intravenosa em uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana por duas semanas (Dias 1, 4, 8 e 11) em ciclos de tratamento repetidos de 21 dias (3 semanas), por um total de 8 ciclos. A dexametasona foi administrada por via oral a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dos 8 ciclos de bortezomibe (80 mg/semana para 2 de cada 3 semanas de cada ciclo de bortezomibe) ou uma dose reduzida de 20mg/semana para pacientes > 75 anos, IMC < 18,5, com diabetes melitus mal controlada ou intolerância prévia ao tratamento com esteroides. Nos dias de infusão de Daratumumabe, a dose de 20 mg de dexametasona foi administrada como uma medicação pré-infusão. Para os pacientes em dose reduzida de dexametasona, a dose completa de 20 mg foi administrada como uma medicação pré-infusão de Daratumumabe.

Ajustes de dose para bortezomibe e dexametasona foram feitos conforme orientações presentes nas bulas desses produtos.

Um total de 498 pacientes foram randomizados, sendo 251 pacientes no braço DVd e 247 no braço Vd. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os braços de Daratumumabe e do grupo controle. A mediana de idade dos pacientes foi de 64 anos (variação de 30 a 88 anos), 12% tinham ≥ 75 anos de idade, 57% eram homens; 87% caucasianos, 5% asiáticos e 4% afro-americanos.

Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 linhas de tratamentos prévios e 61% dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). Sessenta e nove porcento (69%) dos pacientes haviam recebido previamente inibidores de proteassoma (66% receberam bortezomibe) e 76% dos pacientes receberam agentes imunomoduladores (42% receberam lenalidomida). No nível basal, 32% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento e as proporções de pacientes refratários a qualquer tratamento específico prévio estavam bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Trinta e três porcento (33%) dos pacientes eram refratários somente aos agentes imunomoduladores e 28% eram refratários a lenalidomida. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3004 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço DVd em comparação ao braço Vd. A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço DVd e foi de 7,2 meses no braço Vd [HR (IC de 95%): 0,39 (0,28; 0,53); valor de p < 0,0001], representando uma redução de 61% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com DVd versus Vd.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3004

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3004 são apresentados na Tabela 2, a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3004

DVd = Daratumumabe- bortezomibe-dexametasona; Vd = bortezomibe dexametasona; DRM= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = inestimável.
^a Valor de p calculado a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Baseado na população com Intenção de Tratar e limite de 10-4.
^c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade > 1 indica uma vantagem favorável ao DVd.
^d Valor de p calculado a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

A mediana de Sobrevida Global (SG) não foi atingida para ambos os grupos de tratamento. Com uma mediana global de acompanhamento de 7,4 meses (IC de 95%: 0,0; 14,9), o hazard ratio para SG foi de 0,77 (IC de 95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Monoterapia

A eficácia e a segurança de Daratumumabe em monoterapia para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado, para os quais a terapia prévia incluiu um inibidor de proteassoma e agente imunomodulador, foram demonstradas em dois estudos abertos.

No estudo MMY2002, 106 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe até a progressão da doença. A idade mediana dos pacientes era 63,5 anos (variação de 31 a 84 anos), 49% eram do sexo masculino e 79% eram caucasianos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 5 linhas anteriores de tratamento. Oitenta por cento (80%) dos pacientes haviam recebido previamente um transplante autólogo de células tronco (TACT). Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) e carfilzomibe (50%). No momento basal, 97% dos pacientes eram refratários à última linha de tratamento, 95% eram refratários a ambos, um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 77% aos agentes alquilantes, 63% à pomalidomida e 48% ao carfilzomibe. Os resultados de eficácia baseados na avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI) são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Avaliados pelo CRI no estudo MMY2002

¹ Desfecho primário de eficácia (critérios do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma).
IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; RM = resposta mínima.

A taxa de resposta global (TRG) no estudo MMY2002 foi similar independentemente do tipo de tratamento antimieloma anterior. Com uma mediana de seguimento de 9 meses, a sobrevida global (SG) não foi alcançada. A taxa de sobrevida global em 12 meses foi de 65% (IC de 95%: 51,2-75,5).

No estudo GEN501, 42 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe até a progressão da doença. A mediana da idade dos pacientes era 64 anos (intervalo de 44 a 76 anos), 64% eram do sexo masculino e 76% eram caucasianos. Os pacientes no estudo haviam recebido uma mediana de 4 linhas anteriores de tratamento. Setenta e quatro por cento dos pacientes havia recebido TACT anteriormente. Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) e carfilzomibe (19%). No momento basal 76% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento, 64% eram refratários a um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 60% eram refratários aos agentes alquilantes, 36% à pomalidomida e 17% ao carfilzomibe.

O tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe resultou em taxa de resposta global de 36%, com 5% de resposta completa e 5% de resposta parcial muito boa. A mediana do tempo para resposta foi de 1 mês (variação: 0,5 a 3,2 meses). A mediana da duração da resposta não foi alcançada (IC de 95%: 5,6 meses, não estimável). Com uma mediana de seguimento de 10 meses, a mediana da sobrevida global não foi atingida. A taxa de sobrevida global de 12 meses foi de 77% (IC de 95%: 58,0-88,2).

Terapia de combinação com lenalidomida

O estudo clínico MMY3003, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (DRd), ao tratamento com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (Rd), em pacientes com mieloma múltiplo que haviam recebido pelo menos um tratamento prévio. A lenalidomida [25 mg, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 em ciclos repetidos de 28 dias (4 semanas)] foi administrada com baixa dose de dexametasona oral ou 40 mg/semana por via intravenosa [ou uma dose reduzida de 20 mg/semana para pacientes com mais de 75 anos de idade ou índice de massa corpórea (IMC) < 18,5]. Nos dias de infusão de Daratumumabe, 20 mg de dexametasona foram administradas como medicação pré-infusão. Os ajustes de dose para a lenalidomida e dexametasona foram feitos conforme orientações descritas em bula desses medicamentos. O tratamento continuou em ambos os braços até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Um total de 569 pacientes foram randomizados, sendo 286 para o braço DRd e 283 para o braço Rd. A demografia basal da população e características da doença foram semelhantes entre os braços de Daratumumabe e do grupo controle. A idade mediana do paciente foi de 65 anos (variação de 34 a 89 anos), 11% tinham ≥ 75 anos, 59% eram homens; 69% caucasianos, 18% asiáticos e 3% afro-americanos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 1 linha de tratamento prévio. Sessenta e três porcento (63%) dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). A maioria dos pacientes (86%) receberam previamente um inibidor de proteassoma (IP), 55% dos pacientes haviam recebido previamente um agente imunomodulador (IMiD), incluindo 18% dos pacientes que tinham recebido lenalidomida previamente e 44% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores de proteassoma e agentes imunomoduladoes. No nível basal, 27% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento. Dezoito porcento (18%) dos pacientes eram refratários somente a inibidor de proteassoma e 21% eram refratários ao bortezomibe. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (PFS) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3003 demonstrou uma melhora na PFS no braço DRd, quando comparado ao braço Rd. A mediana de PFS não foi atingida no braço DRd e foi de 18,4 meses no braço Rd [hazard ratio (HR) = 0,37; IC de 95%: 0,27; 0,52; p < 0,0001] representando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com DRd.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3003

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3003 são apresentados na Tabela 4, a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3003

DRd = Daratumumabe-lenalidomida-dexametasona; Rd = lenalidomida dexametasona; MRD= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável.
^a Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Baseado na população com Intenção de Tratar (ITT) e limite de 10-4.
^c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade > 1 indica uma vantagem favorável ao DRd.
^d Valor de p é a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

Com uma mediana global de acompanhamento de 13,5 meses, a razão de risco para a Sobrevida Global (OS) foi de 0,64 (IC de 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534). A taxa de OS de 18 meses foi de 86% (IC de 95%: 79,9; 90,5) para os pacientes no braço DRd versus 76% (IC de 95%: 79,9; 90,5) no grupo Rd.

Referências:

1. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754-66.
2. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13):1207-1219.
3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-1560.
4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct 6;375(14):1319-1331.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Daratumumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humano IgG1κ que se liga à proteína CD38 expressa em nível alto na superfície de células em diversas doenças hematológicas malignas, incluindo células tumorais de mieloma múltiplo, assim como outros tipos de células e tecidos em vários níveis. A proteína CD38 tem várias funções tais como adesão mediada por receptor, sinalização e atividade enzimática.

O Daratumumabe mostrou ser um inibidor potente do crescimento in vitro de células tumorais que expressam CD38.

Com base nos estudos in vitro, o Daratumumabe pode utilizar várias funções efetoras, resultando em morte de células tumorais mediada imunologicamente. Estes estudos sugerem que o Daratumumabe pode induzir a lise de células tumorais através de citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP) em neoplasias que expressam CD38. Um conjunto de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+T_regs) e célula B (CD38+B_regs) são diminuídas por Daratumumabe. As células T (CD3+, CD4+ e CD8+) são também conhecidas por expressar CD38 dependendo do estágio de desenvolvimento e do nível de ativação. Aumentos significativos na contagem absoluta de células T CD4+ e CD8+ e as porcentagens de linfócitos também foram observadas no tratamento com Daratumumabe no sangue periférico total e medula óssea. O sequenciamento de DNA da célula T-receptora verificou que a clonalidade de células T estava aumentada no tratamento com Daratumumabe, indicando um efeito imunomodulador, o que pode contribuir com a resposta clínica.

O Daratumumabe induziu apoptose in vitro após ligação cruzada mediada por Fc. Além disso, Daratumumabe modulou a atividade enzimática por CD38, inibindo a atividade da enzima ciclase e simulando a atividade da hidrolase. A significância desses efeitos in vitro no cenário clínico e as implicações para o crescimento tumoral não são bem compreendidas.

Efeitos farmacodinâmicos

Célula natural killer (NK) e contagem de células T:

As células NK são conhecidas por expressarem níveis altos de CD38 e são sensíveis à lise celular mediada pelo Daratumumabe. Reduções nas contagens absolutas e nas porcentagens do total de células NK (CD16+CD56+) e células NK ativadas (CD16+CD56^dim) no sangue total periférico e na medula óssea foram observadas com o tratamento com Daratumumabe. No entanto, níveis basais de células NK não mostraram uma associação com a resposta clínica.

Eletrofisiologia cardíaca:

Daratumumabe, como toda proteína grande, possui baixa probabilidade de interações diretas em canais de íons. Não há evidências nos estudos pré-clínicos ou estudos clínicos sugerindo que Daratumumabe possui potencial para atrasar a repolarização ventricular.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Daratumumabe após a administração intravenosa de Daratumumabe em monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado em doses de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Um modelo de farmacocinética da população do Daratumumabe foi desenvolvido para descrever as características farmacocinéticas do Daratumumabe e avaliar a influência de covariáveis na disposição do Daratumumabe em pacientes com mieloma múltiplo. A análise da farmacocinética populacional incluiu 223 pacientes recebendo Daratumumabe em monoterapia em dois estudos clínicos (150 pacientes receberam 16 mg/kg).

Nos coortes de 1 mg/kg a 24 mg/kg, as concentrações séricas de pico (C_máx) após a primeira dose aumentaram aproximadamente em proporção à dose e o volume de distribuição foi consistente com a distribuição inicial no compartimento plasmático. Os aumentos da ASC foram mais que proporcionais à dose e a depuração diminuiu com o aumento da dose. Estas observações sugerem que o CD38 pode sofrer saturação com doses mais altas, depois do que o impacto na depuração da ligação alvo é minimizado e a depuração do Daratumumabe se aproxima da depuração linear da IgG1 endógena. A depuração também diminuiu com doses múltiplas, o que pode estar relacionado a redução da carga do tumor.

A meia-vida terminal aumenta com o aumento da dose e com a administração repetida. A meia-vida terminal média [desvio padrão (DP)] estimada do Daratumumabe após a primeira dose de 16 mg/kg foi de 9 (4,3) dias. Com base na análise da farmacocinética populacional, a meia-vida média (DP) associada com a eliminação linear não específica foi aproximadamente 18 (9) dias; esta é a meia-vida terminal que pode ser esperada com depuração mediada pela saturação completa do alvo e a administração repetida do Daratumumabe.

Ao final da administração semanal para o esquema de monoterapia e a dose de 16 mg/kg recomendados, a C_máx sérica média (DP) foi de 915 (410,3) mcg/mL, aproximadamente 2,9 vezes maior que após a primeira infusão. A concentração sérica média (DP) pré-dose (mínima) ao final da administração semanal foi de 573 (331,5) mcg/mL.

Com base na análise da farmacocinética populacional de Daratumumabe em monoterapia, o Daratumumabe atinge o estado de equilíbrio em aproximadamente 5 meses em cada período de 4 semanas de tratamento (por volta da 21ª infusão) e a razão média (DP) da C_máx no estado de equilíbrio para a C_máx após a primeira dose foi 1,6 (0,5). O volume central médio (DP) de distribuição é 56,98 (18,07) mL/kg.

Duas análises adicionais de farmacocinética populacional foram conduzidas em pacientes com mieloma múltiplo que receberam Daratumumabe em vários esquemas de combinação (n= 1035). Os perfis de concentração versus tempo de Daratumumabe foram semelhantes seguindo a monoterapia e a terapia de combinação. A meia-vida terminal média estimada associada a uma depuração linear na terapia de combinação foi de aproximadamente 22-23 dias.

Com base na análise da farmacocinética populacional, o peso corpóreo foi identificado como uma covariável estatisticamente significante para a depuração do Daratumumabe. Portanto, o tratamento de acordo com o peso corpóreo é uma estratégia posológica apropriada para os pacientes com mieloma múltiplo.

A simulação da farmacocinética de Daratumumabe foi realizada para todos os esquemas de dosagem recomendados, utilizando parâmetros individuais de farmacocinética de pacientes com mieloma múltiplo (n=1309). Os resultados da simulação confirmaram que a dose única e a dose dividida para a primeira dose fornecem farmacocinética similar, com exceção do perfil farmacocinético no primeiro dia do tratamento.

Populações especiais

Idade e gênero

Com base nas análises da farmacocinética populacional em pacientes recebendo monoterapia ou várias terapias de combinação, a idade (variação: 31 a 93 anos) não teve efeito clinicamente importante na farmacocinética do Daratumumabe e a exposição do Daratumumabe foi similar entre os pacientes mais novos (idade < 65 anos, n=515) e mais velhos (idade ≥65 anos até <75 anos, n=562; idade ≥ 75 anos, n= 181 pacientes).

Nas análises da farmacocinética populacional, o gênero não afetou a exposição ao Daratumumabe em um grau de relevância clínica.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe em pacientes com insuficiência renal. Análises de farmacocinética populacional foram realizadas com base em dados preexistentes da função renal em pacientes recebendo Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluindo 381 pacientes com função renal normal [depuração da creatinina (DC) ≥ 90 mL/min], 480 com insuficiência renal leve (DC <90 mL/min e ≥ 60 mL/min), 376 com insuficiência renal moderada (DC <60 mL/min e ≥ 30 mL/min) e 20 com insuficiência renal grave ou no estágio final da doença renal (DC <30 mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição ao Daratumumabe entre os pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe em pacientes com insuficiência hepática. Foram realizadas análises da farmacocinética populacional dos pacientes tratados com Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluiu 1081 pacientes com função hepática normal [bilirrubina total (BT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ o limite superior da normalidade (LSN)] e 159 pacientes com insuficiência hepática leve (BT 1,0x a 1,5x LSN ou AST > LSN) e 7 pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5x a 3,0x LSN; n=6), oua grave (BT > 3,0x LSN; n=1). Nenhuma diferença clinicamente significativa na exposição ao Daratumumabe foi observada entre os pacientes com insuficiência hepática e aqueles com função hepática normal.

Raça

Com base nas análises da farmacocinética populacional de Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, a exposição ao Daratumumabe foi semelhante entre os indivíduos brancos (n=1046) e não-brancos (n=212).

Informação não clínica

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para estabelecer o potencial carcinogênico do Daratumumabe. Em geral, estudos rotineiros de genotoxicidade e carcinogenicidade não são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois proteínas grandes não se difundem para o interior das células e não podem interagir com o DNA ou o material cromossômico.

Toxicologia reprodutiva

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os potenciais efeitos do Daratumumabe sobre a reprodução ou o desenvolvimento.

Fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para determinar os potenciais efeitos sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dalinvi^®.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dalinvi^®.