Bula do Defitelio

Defitelio^® é utilizado para tratar uma condição chamada doença veno-oclusiva hepática, na qual os vasos sanguíneos no fígado são danificados e obstruídos por coágulos sanguíneos. Isso pode ser causado por medicamentos administrados antes de um transplante de células-tronco.

Este medicamento pode ser utilizado em:

• Adultos;
• Adolescentes;
• Crianças;
• Bebês com mais de um mês de idade.

Acredita-se que Defitelio^® funcione protegendo as células dos vasos sanguíneos e prevenindo ou quebrando os coágulos sanguíneos.

Não use Defitelio^® se:

• Se você é alérgico a defibrotida ou aos outros ingredientes deste medicamento;
• Se você estiver usando outros medicamentos para quebrar coágulos sanguíneos, tais como ativador do plasminogênio tecidual (t-PA).

Defitelio^® deverá ser injetado lentamente (durante um período de 2 horas) em uma das suas veias. Isso é chamado de "infusão intravenosa".

Você receberá esse tratamento 4 vezes por dia durante, pelo menos, 21 dias ou até que seus sintomas sejam resolvidos.

Dose usual

A dose recomendada é baseada no peso corporal (25 mg/Kg/dia). A dose é a mesma em crianças maiores de 1 mês a 18 anos de idade, bem como em adultos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como você receberá este medicamento por um médico ou uma enfermeira, é improvável que uma dose seja perdida. No entanto, informe o seu médico ou profissional de saúde se você acha que uma dose foi esquecida. Você não deve receber uma dose dupla para compensar uma dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O tratamento com Defitelio^® só pode ser iniciado e supervisionado continuamente por um médico experiente em um hospital ou em um centro especializado para o transplante de células-tronco.

Você não deve tomar medicamentos anticoagulantes como heparina, varfarina ou alteplase concomitantemente a Defitelio^® devido ao risco aumentado de hemorragia.

Para ajudar a evitar os efeitos colaterais e garantir o uso adequado, converse com o seu profissional de saúde antes de usar Defitelio^®.

Informe quaisquer condições de saúde ou problemas que você possa ter, incluindo:

• Se você tem sangramento excessivo e precisa de uma transfusão de sangue;
• Se você for submetido à cirurgia;
• Se você tiver problemas com a circulação sanguínea já que o seu corpo não consegue manter uma pressão arterial constante.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Espera-se que Defitelio^® tenha influência nula ou negligenciável na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

No entanto, devido à natureza da doença subjacente, não se espera que os pacientes dirijam ou operem máquinas.

Gravidez e amamentação

Não é recomendado o uso de Defitelio^® durante a gravidez e amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais que você pode sentir ao utilizar Defitelio^®. Se você tiver algum efeito colateral não listado aqui, entre em contato com seu profissional de saúde.

Os efeitos colaterais podem incluir:

• Hipotensão (baixa pressão arterial);
• Diarreia;
• Vômito;
• Náusea;
• Epistaxe (hemorragia nasal).

Efeitos colaterais sérios e o que fazer com eles

Sintoma/efeito	Fale com o seu profissional da saúde		Interrompa a utilização do medicamento e procure auxílio médico imediatamente
	Somente se grave	Em todos os casos
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Hemorragia
Do nariz, no cérebro, no intestino, nos pulmões, da linha de infusão, sangue na urina, distúrbios na coagulação do sangue	-	-	✓
Pressão arterial baixa (hipotensão)
Tontura, vertigem, visão turva, fraqueza, fadiga, náusea, palpitações, dor de cabeça, pele fria e/ou pálida	-	✓	-
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Hemorragia
Dos olhos, vômitos com sangue, sangue nas fezes, sangramento na boca, sangramento no local da injeção, derrame localizado de sangue fora do vaso (hematoma) no cérebro	-	-	✓
Distúrbios Cardíaco
Fadiga, falta de ar, palpitações, batimento cardíaco irregular, dor no peito	-	-	✓
Hemotórax (acúmulo de sangue ao redor dos pulmões)
Dor torácica, dificuldade de respiração, batimento cardíaco rápido	-	-	✓
Problemas respiratórios
Tosse com sangue, tosse	-	-	✓
Reação alérgica grave
Inchaço das mãos, rosto, lábios, língua ou garganta, dificuldade para respirar	-	-	✓
Condições da pele
Erupção cutânea, prurido, hematomas, manchas vermelhas no corpo causadas por vasos sanguíneos rompidos	-	✓	-

Se você tem um sintoma ou efeito colateral incômodo que não está listado aqui ou este se torna ruim o suficiente para interferir em suas atividades diárias, informe o seu profissional de saúde.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para diluição para infusão intravenosa 200 mg/2,5 mL (80 mg/mL)

Cada cartucho contém 10 frascos de uso único.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês de idade.

Cada frasco contém:

200 mg/2,5 mL (concentração de 80 mg/mL) de defibrotida.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado e água para injetáveis. O ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ser utilizados para ajuste de pH.

Não foram realizados estudos quanto aos efeitos de superdose. Sinais e sintomas são desconhecidos, mas devem ser consistentes com o perfil de reações adversas conhecido da defibrotida. Nenhum antídoto específico é conhecido. Em caso de superdose, devem ser instituídos suporte clínico adequado e tratamento sintomático.

Se você acha que recebeu uma grande quantidade de Defitelio^®, entre em contato com seu profissional de saúde, departamento de emergência hospitalar ou Centro de Controle de Intoxicações regional imediatamente, mesmo que não haja sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu profissional de saúde todos os medicamentos que você toma, incluindo quaisquer remédios, vitaminas, minerais, suplementos naturais ou medicamentos alternativos.

Os seguintes medicamentos podem interagir com Defitelio^®:

• Medicamentos para prevenir a coagulação do sangue, tais como ácido acetilsalicílico (Aspirina), heparina, varfarina, dabigatrana, rivaroxabana ou apixabana;
• Medicamentos anti-inflamatórios tais como ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interações com alimentos não foram estabelecidas.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Defibrotida foi investigada em dois estudos prospectivos (Estudo 1 e Estudo 2) e em um estudo de acesso expandido (Estudo 3).

No Estudo 1, um estudo piloto de fase 3, com controle histórico, um total de 102 pacientes (44 crianças e 58 adultos) com diagnóstico de VOD de acordo com os seguintes critérios (bilirrubina de pelo menos 2 mg/dL e pelo menos dois dos seguintes achados: hepatomegalia, ascite e ganho de peso superior a 5% no Dia +21 pós-TCTH) e com um diagnóstico associado de disfunção de múltiplos órgãos (pulmonar, renal ou ambas) até Dia+28 pós-TCTH foram tratados com Defibrotida. O tratamento foi administrado a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas durante um mínimo de 21 dias e continuou até o paciente ter sido dispensado do hospital. Os pacientes tratados com Defibrotida não foram autorizados a receber medicamentos concomitantes, como heparina, varfarina ou alteplase devido ao aumento do risco de sangramento. Os resultados deste estudo foram comparados aos de pacientes do controle histórico. No Estudo 2, estudo de determinação de dose, 75 pacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de VOD hepática e disfunção de múltiplos órgãos após TCTH foram tratados com Defibrotida a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas. A duração mínima planejada do tratamento foi de 14 dias. O tratamento poderia continuar até que os sinais de VOD hepática estivessem resolvidos.

No Estudo 3, um estudo multicêntrico, de braço único, aberto e de acesso expandido de novo medicamento investigacional nos EUA, a eficácia de Defibrotida foi avaliada em 351 pacientes adultos e pediátricos que receberam TCTH e desenvolveram VOD hepática com disfunção renal ou pulmonar. Todos os pacientes receberam Defibrotida a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas.

A Tabela 1 fornece dados demográficos basais para pacientes tratados com Defibrotida nestes estudos.

Tabela 1: Dados demográficos basais dos pacientes tratados com Defibrotida a 6,25 mg/kg a cada 6 horas

Fonte de dados	Estudo 1	Estudo 2	Estudo 3
Desenho	Prospectivo	Prospectivo	Estudo de acesso expandido
Número de pacientes	102	75	351
Idade mediana (anos)	21 anos	32 anos	15 anos
(Intervalo)	(< 1,72)	(<1,61)	(<1,69)
Idade, n (%)
< 17 anos	44 (43%)	22 (29%)	189 (54%)
> 17 anos	58 (57%)	53 (71%)	162 (46%)
Raça, n (%)
Caucasiano	77 (75%)	61 (81%)	237 (68%)
Negro/Afro-americano	6 (6%)	6 (8%)	21(6%)
Asiático	4 (4%)	2 (3%)	15 (4%)
Outro	15 (15%)	6 (8%)	78 (22 %)
Sexo, n (%)
Homem	64 (63%)	41 (55 %)	184 (52%)
Mulher	38 (37%)	34 (45%)	167 (48%)
Mediana do número de dias em tratamento	21,5 dias	19,5 dias	21.0 diasa
(Intervalo)	(1,58)	(3,83)	(1,93)
Tipo de transplante, n (%)
Alo transplante	90 (88%)	67 (89%)	317 (90%)
Auto transplante	12 (12%)	8 (11%)	34 (10%)
Dependente de ventilador ou diálise na entrada do estudo, n (%)	34 (33%)	8 (11%)	149 (42%)

^aA duração do tratamento da primeira dose até a última dose é apresentada, porque dias sem tratamento não foram capturados para o estudo de acesso expandido.

Os dados de eficácia do estudo principal (estudo 1) são fundamentados na sobrevida e na resposta completa no Dia+100 após TCTH e corroborados e confirmados com os dados do estudo de determinação de dose e do estudo do tratamento com novo medicamento investigacional (Estudo de Acesso Expandido nos Estados Unidos), conforme apresentado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2: Resultados do Estudo do Tratamento: Sobrevida no Dia+100

Estudo com Controle Histórico (Estudo 1)
-	Grupo tratado com Defibrotida	Controle Histórico	Determinação da Dose (Estudo 2)	Acesso Expandido (Estudo 3) N=351
Taxa de Sobrevida no Dia+100 (IC 95%)	38% (29%, 48%)	25% (10%, 40%)	44% (33%, 55%)	45% (40%, 51%)
	p = 0,0109

Tabela 3: Resultados do Estudo de Tratamento: Resposta Completa no Dia+100

Estudo com Controle Histórico (Estudo 1)
-	Grupo tratado com Defibrotida	Controle Histórico	Determinação da Dose (Estudo 2)
Taxa de resposta completa n (%)	26 (25,5)	4 (12,5)	35 (46,7)
	p = 0,0160

Estudo CIBMTR

O estudo de registro do Centro para Pesquisa Internacional de Transplante de Medula e Sangue (CIBMTR) foi realizado para fornecer dados adicionais de suporte da eficácia independentes do Estudo 1 principal. Os resultados do estudo de registro do CIBMTR avaliaram as taxas de sobrevida no Dia+100 pós-TCTH em pacientes com VOD com evidência de disfunção em múltiplos órgãos. Veja os resultados na Tabela 4.

Tabela 4: Dados do Registro do CIBMTR

-	Não tratados com defibrotida n=55	Tratados com defibrotida n=4
Vivos no Dia+100	17 (31%)	16 (39%)
VOD resolvido no Dia+100	16 (29%)	21 (51%)

Pacientes geriátricos (> 65 anos de idade)

Estudos clínicos de Defibrotida não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos de idade para determinar se os mesmos respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre idosos e pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos (≤ 16 anos de idade)

A segurança e eficácia de Defibrotida em pacientes pediátricos (> 1 mês a <16 anos de idade) foram estabelecidas em ensaios clínicos de pacientes pediátricos com VOD hepática grave após TCTH.

Referência:

1. Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH,et al. Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dosefinding trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jul;16(7):1005-17.

Características Farmacológicas

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Defibrotida é uma mistura de oligonucleotídeos com propriedades profibrinolíticas. A defibrotida é uma mistura polidispersa de sais de sódio de polideoxirribonucleotídeos predominantemente de cadeia simples (cs) derivados do tecido intestinal porcino com um peso molecular ponderado médio de 13-20 kDa e uma potência de 27-39 e 28-38 unidades biológicas por mg conforme determinado por dois ensaios separados que medem a liberação de um produto formado pelo contato entre defibrotida, plasmina e um substrato de plasmina. O nome químico de defibrotida é o sal de sódio polideoxirribonucleotídeo.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da defibrotida não foi totalmente elucidado. Os dados in vitro representam um papel para defibrotida tanto na proteção das células endoteliais (EC) quanto na restauração do equilíbrio trombo-fibrinolítico. In vitro, defibrotida aumenta a atividade enzimática da plasmina para hidrolisar os coágulos de fibrina. Estudos que avaliam os efeitos farmacológicos da defibrotida nas células endoteliais (ECs) foram conduzidos principalmente na linha de células endoteliais microvasculares humanas. In vitro, defibrotida aumentou o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e a expressão da trombomodulina e diminuiu o fator von Willebrand (vWF) e a expressão do inibidor ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), reduzindo assim a ativação das ECs e aumentando a fibrinólise mediada por EC. A defibrotida protegeu as ECs de danos causados por quimioterapia, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), privação sérica e perfusão.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca

Com uma dose de 2,4 vezes a dose máxima recomendada, Defibrotida não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão clinicamente relevante.

Inibição de PAI-1

As concentrações plasmáticas de PAI-1 foram avaliadas de forma exploratória como um potencial marcador farmacodinâmico para a eficácia em um estudo clínico. O PAI-1 é um inibidor da t-PA e, portanto, da fibrinólise. Os níveis médios de PAI-1 nos dias 7 e 14 foram inferiores aos da linha de base em pacientes com resposta completa (CR) e aqueles que estavam vivos no Dia+100, mas essa tendência não atingiu significância estatística. Não houve diferenças estatisticamente significantes nos níveis médios de PAI-1 por tratamento ou resultado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Em 52 voluntários saudáveis, após uma dose única de 6,25 mg/kg de Defibrotida administrada sob a forma de uma infusão de 2 horas, os parâmetros farmacocinéticos foram os seguintes:

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos de Defibrotida após infusão intravenosa de 6,25 mg/kg em indivíduos saudáveis

Parâmetro	Parâmetros PK de Defibrotida Média ± SD
Cmax (µg/mL)	17,3 ± 3,83
tmax (h)#	2,00 (1,00-2,00)
AUCt (µg/mL*h)	26,9 ± 8,53
AUC (µg/mL*h)	48,1 ± 6,49
Vd (mL)	9934 ± 3807
CL (L/h)	10,4 ± 1,77
Kel (1/h)	1,25 ± 0,66
t1/2 (h)	0,71 ± 0,35

^# Mediana (mín-máx).

As concentrações plasmáticas máximas atingiram o pico no final do período de infusão e, depois disso, decaíram com uma rápida depuração, e na maior parte das amostras foi indetectável 3,5 horas após o início da infusão.

A análise de simulação de modelagem farmacocinética demonstrou que as concentrações plasmáticas de Defibrotida não se acumulam com a administração de múltiplas doses e com doses até 4 vezes a dose terapêutica.

O volume de distribuição é de aproximadamente 10 L. Estudos in vitro demonstraram que 93% do Defibrotida está ligado às proteínas plasmáticas.

Eliminação

Após a administração da dose terapêutica (6,25 mg/kg) a indivíduos saudáveis, uma média de 9,48% da dose total administrada é excretada na urina como defibrotida inalterada em 24 horas, com a maior parte sendo excretada durante o primeiro intervalo de coleta de 0-4 horas (aproximadamente 98%).

Biotransformação

Defibrotida não inibe ou induz o CYP450s.

Populações e condições especiais

Pacientes pediátricos:

Foram coletados dados de farmacocinética insuficientes em pacientes pediátricos para se tirar conclusões.

Pacientes geriátricos:

A farmacocinética de Defibrotida não foi estabelecida na população geriátrica.

Insuficiência hepática:

Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais em pacientes com comprometimento hepático. O Defibrotida foi usado em estudos clínicos em pacientes com comprometimento hepático sem ajustes na dose sem qualquer problema de segurança identificado.

Insuficiência renal:

Seis pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m² (calculada usando a equação de Modificação da Dieta em Doença Renal) e que, no momento, não estavam em diálise , foram comparados a 6 indivíduos saudáveis com dados demográficos basais similares. O Defibrotida 6,25 mg/kg foi administrado aos indivíduos por via intravenosa durante 2 horas a cada 6 horas. Em comparação aos controles saudáveis, os pacientes com comprometimento renal demonstraram aumento de 1,6 e 1,4 vezes na AUC e C_max, respectivamente e meia-vida de aproximadamente duas vezes a de indivíduos saudáveis.

A quantidade de defibrotida excretada na urina durante 24horas foi aproximadamente 5% da dose total administrada naqueles com comprometimento renal versus aproximadamente 12% em indivíduos saudáveis.

Quase toda excreção renal ocorre nas primeiras 4 horas. Não foi encontrado acúmulo de defibrotida ao longo de 4 doses. A diferença na exposição não é considerada clinicamente relevante, dessa forma, o ajuste da dose não é recomendado para pacientes com comprometimento renal.

Em um subestudo, foi demonstrado que a hemodiálise não remove a defibrotida.

Mantenha os frascos-ampola fechados em temperatura entre 15ºC e 25ºC. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cuidados especiais de conservação

Após diluído, mantenha Defitelio^® armazenado entre 2 e 8°C por até 24 horas. Não reutilize os frascos utilizados parcialmente.

Aparência

Defitelio^® é uma solução límpida, de coloração amarelo claro a marrom, estéril, livre de conservantes, em um frasco de uso único para infusão intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2214.0110

Farmacêutico Responsável:
Márcia da Costa Pereira
CRF-SP: 32700

Registrado e importado por:
Adium S.A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Água Preta- Pindamonhangaba- SP
CNPJ: 55.980.684/0001-27

Fabricado por:
Patheon Italia S.p.A.
Via Morolense, 5
03013 Ferentino (FR), Itália

SAC
0800 016 6575

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.