Bula do Estradiol + Gestodeno

Estradiol + Gestodeno é indicado para terapia de reposição hormonal (TRH), para o tratamento de sinais e sintomas da deficiência estrogênica devido à menopausa e para prevenção da osteoporose na pós-menopausa.

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das condições a seguir. Se qualquer uma destas condições ocorrer durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

• Gravidez e lactação;
• Sangramento vaginal irregular não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Alto risco de trombose venosa ou arterial;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

A contracepção hormonal deve ser interrompida quando a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) e, se necessário, a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não hormonais.

Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no primeiro dia da menstruação. Pacientes com amenorreia ou períodos menstruais muito pouco frequentes ou que se encontram na pós-menopausa podem iniciar o tratamento com Estradiol + Gestodeno em qualquer dia do mês, desde que a existência de gravidez tenha sido excluída.

Posologia

Ingerir um comprimido revestido bege diariamente, nos primeiros 16 dias, seguido da ingestão diária de um comprimido revestido azul durante os 12 dias seguintes.

Administração

Cada cartela contém tratamento para 28 dias. O tratamento é contínuo, isto é, deve-se ingerir um comprimido diariamente, seguindo a direção indicada pelas setas, sem intervalo entre o término de uma cartela e início da outra.

Para prevenção da osteoporose na pós-menopausa, Avaden tem-se mostrado efetivo para a maioria das pacientes. As determinações de densidade mineral óssea podem ser usadas para monitorar o efeito do tratamento.

Os comprimidos devem ser ingeridos com um pouco de líquido, sem mastigar.

Os comprimidos devem ser tomados preferencialmente no mesmo horário todos os dias.

Comprimidos esquecidos

Se ocorrer o esquecimento da ingestão de um comprimido, a paciente deve tomá-lo assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas do esquecimento, não se deve ingerir o comprimido esquecido. Caso haja esquecimento de vários comprimidos, pode ocorrer sangramento.

Geralmente ocorre sangramento durante os últimos dias de tomada dos comprimidos de uma cartela e a primeira semana da cartela seguinte.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e adolescentes

Estradiol + Gestodeno não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas.

Pacientes com disfunção hepática

Estradiol + Gestodeno não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática.

Estradiol + Gestodeno é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com disfunção renal

Estradiol + Gestodeno não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

As reações adversas mais graves associadas à TRH estão listadas na sessão.

Seguem abaixo outras reações adversas relatadas em usuárias de TRH (dados de pós-comercialização), mas para as quais a associação com uso de Avaden® não foi confirmada nem excluída.

Foi utilizado o termo MedDRA (versão 8.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou intensificar sintomas de angioedema.

Em estudos epidemiológicos, TRH apenas com estrogênio ou com a combinação de estrogênio-progestógeno foram associados com risco levemente aumentado de câncer de ovário. O risco pode ser mais relevante com o uso prolongado (durante vários anos).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser avaliadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol + Gestodeno:

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída pela indução enzimática), por exemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A Indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais:

Quando coadministrado com hormônias sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno.

Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados de CYP3A4, tais como, antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, progestógeno ou ambos.

Substâncias que apresentam conjugação substancial (por exemplo, paracetamol) podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Outras formas de interação:

Exames laboratoriais

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepáticas, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal. 

Estradiol + Gestodeno não pode ser usado como contraceptivo.

Quando necessária, a contracepção deve ser realizada com métodos não-hormonais, com exceção dos métodos de ritmo e da temperatura. Se houver suspeita de ocorrência de gravidez, a terapia deve ser interrompida até que essa possibilidade seja excluída.

Antes de iniciar o tratamento, todas as condições/fatores de risco mencionados abaixo devem ser considerados para determinar a relação risco/benefício individual do tratamento para a paciente.

Durante o tratamento, deve-se descontinuar imediatamente a utilização do medicamento caso surja uma contraindicação, e também nos seguintes casos:

• Ocorrência pela primeira vez de enxaquecas ou cefaleias com intensidade e frequência fora do habitual ou ocorrência de outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular;
• Recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham surgido inicialmente durante uma gravidez ou durante o uso anterior de esteroides sexuais;
• Sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

Em caso de ocorrência ou agravamento das seguintes condições ou fatores de risco, deve-se reavaliar a relação risco/benefício individual, considerando a possível necessidade de descontinuar a terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentam uma severidade maior de um fator de risco isolado. Este risco aumentado pode ser ainda maior que a simples soma do risco de cada fator. A TRH não deve ser prescrita quando a avaliação risco/benefício for desfavorável.

Tromboembolismo venoso

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugeriram um aumento do risco relativo (RR) de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada, em conjunto com a paciente, quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem histórico pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV em um familiar em primeiro grau em idade relativamente precoce pode indicar predisposição genética) e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva de grande porte ou pós-traumática ou traumatismo extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e da duração da imobilização, devese considerar a interrupção temporária da TRH.

Tromboembolismo arterial

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este período. Um estudo clínico abrangente, realizado com EEC administrado isoladamente, indicou um potencial para redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e nenhum benefício geral na população total estudada.

Como resultado secundário, verificou-se um aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não se sabe se estes dados também se aplicam a outros medicamentos para TRH ou para vias de administração não oral.

Doença da vesícula biliar

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios.

Algumas mulheres são predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

Demência

Existe evidência limitada, observada a partir de estudos clínicos realizados com produtos contendo EEC, de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de demência se iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for iniciado no princípio da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Tumores

Câncer de mama

Estudos clínicos e observacionais relataram aumento do risco de câncer de mama em mulheres que usam TRH por vários anos. Estes achados podem ser devido ao diagnóstico precoce dos efeitos que promovem o crescimento de tumores preexistentes ou da combinação de ambos. É importante que o aumento do risco de diagnóstico de câncer de mama seja discutido com a paciente e avaliado em relação aos benefícios da terapia de reposição hormonal.

Estimativas para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecidas em mais de 50 estudos epidemiológicos variaram entre um e dois, na maioria dos estudos.

O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser mais baixo ou possivelmente neutro com medicamentos contendo somente estrogênios.

Dois grandes estudos clínicos randomizados, realizados com EEC administrado isoladamente ou em combinação com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos estimados de 0,77 (lC- intervalo de confiança - 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC de 95%: 1,01 – 1,54) após 6 anos de TRH. Não se sabe se o risco aumentado também se aplica a outros medicamentos para TRH.

Aumentos similares no diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, nos casos de atraso da menopausa natural, consumo de bebida alcoólica ou adiposidade.

O excesso de risco desaparece poucos anos após a descontinuação do uso da TRH.

A TRH aumenta a densidade das imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos.

Câncer de ovário

A prevalência de câncer de ovário é menor do que a prevalência de câncer de mama.

Uma metanálise de 52 estudos epidemiológicos relatou que o risco geral de ser diagnosticado com câncer de ovário é ligeiramente aumentado para as usuárias de TRH em comparação com mulheres que nunca usaram TRH (estudos prospectivos:RR 1,20, IC de 95% 1,15-1,26; todos os estudos combinados: RR 1,14, IC de 95% 1,10-1,19). Em usuárias atuais de TRH o risco de câncer ovariano aumentou ainda mais (RR 1,43, IC de 95% 1,31-1,56).

Essas associações não foram demonstradas em todos os estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados controlados, como por exemplo, Women’s Health Initiative (WHI). Além disso, não foi consistentemente demonstrado um efeito da duração da exposição, mas o risco pode ser mais relevante, com o uso prolongado (vários anos).

Câncer do endométrio

A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento de hiperplasia ou carcinoma do endométrio. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno à terapia elimina esse aumento no risco.

Tumor hepático

Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados à TRH foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados, ocasionaram hemorragias intraabdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrer dor intensa no abdome superior, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal deve-se incluir tumor hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

Outras condições

Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão clínica. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos clinicamente relevantes são raros. Entretanto, devese considerar a descontinuação do tratamento em casos individuais de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a TRH.

Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias, tais como as síndromes de Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser monitorada periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática, deve-se descontinuar a TRH.

Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional no nível de triglicérides, levando ao risco de pancreatite aguda.

Embora a TRH possa ter efeito na resistência insulínica periférica e na tolerância à glicose, geralmente não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH. Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia de reposição hormonal.

Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino anormal de forma frequente ou persistente, recomenda-se avaliação endometrial.

Fibromas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.

Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.

Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina. Ocasionalmente pode ocorrer cloasma,  especialmente em mulheres com histórico de cloasma gravídico. Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem em tratamento com TRH.

A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso da TRH. Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma das condições abaixo e que estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente monitoradas.

• Epilepsia;
• Doença benigna da mama;
• Asma;
• Enxaqueca;
• Porfiria;
• Otosclerose;
• Lúpus eritematoso sistêmico;
• Coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrógenos exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

Gravidez e lactação

A TRH é contraindicada durante a gravidez ou lactação. Se ocorrer gravidez durante o uso de Estradiol + Gestodeno, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Estudos epidemiológicos abrangentes realizados com hormônios esteroides utilizados em contracepção e TRH não revelaram risco aumentado de malformação congênita em crianças cujas mães fizeram uso de hormônios sexuais antes da gravidez, nem efeitos teratogênicos quando tais hormônios sexuais foram tomados de forma inadvertida durante a fase inicial da gestação.

Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno.

Consultas / exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter histórico clínico detalhado e realizar exame clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”; estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da TRH. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas em condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas, em geral, devem incluir pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical de rotina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de Estradiol + Gestodeno.

Resultados de Eficácia

Durante o uso prolongado de Estradiol + Gestodeno, os parâmetros bioquímicos do “turn-over” ósseo diminuem significativamente. Estudos clínicos mostraram, por meio de determinação da densidade mineral óssea, que Estradiol + Gestodeno previne efetivamente a perda da massa óssea na pósmenopausa.

O tratamento com TRH por período prolongado apresentou redução do risco de fraturas periféricas em pacientes na pós-menopausa.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Estradiol + Gestodeno contém 17 ß-estradiol (estrogênio natural humano) e gestodeno (progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após a menopausa com um
tratamento efetivo dos sintomas do climatério (como fogachos, sudorese, alterações no sono e humor, nervosismo, ressecamento vaginal). O gestodeno aparentemente tem um índice substancialmente mais elevado de seletividade (relação entre a atividade progestogênica e a atividade androgênica) do que alguns progestógenos já utilizados na terapia de reposição hormonal (por exemplo, levonorgestrel, noretisterona).

A adição sequencial do gestodeno previne o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e provoca sangramento semelhante ao menstrual a cada 28 dias em média, com intensidade e duração geralmente menor ou igual à menstruação normal, o qual dura entre 4 e 6 dias.

Estudos com esta associação mostraram que a administração de Estradiol + Gestodeno diminui o colesterol total e triglicérides, assim como também as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).

Farmacocinética

Gestodeno

Absorção:

Após administração oral, o gestodeno é rápida e completamente absorvido. A biodisponibilidade do gestodeno é de aproximadamente 100%. O alimento não afeta a biodisponibilidade do gestodeno após a administração de Estradiol + Gestodeno.

Após uma única administração oral, concentrações máximas de gestodeno de aproximadamente 1,3 ng/ml podem ser esperadas dentro de menos de 1 hora após a ingestão de Estradiol + Gestodeno. Depois disto, os níveis séricos de gestodeno diminuem em pelo menos 2 fases com uma meia-vida terminal de aproximadamente 23 horas.

Distribuição:

O gestodeno liga-se em grande proporção à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas cerca de 1% da concentração sérica total do gestodeno está presente como esteroide livre, 75 - 80% ligam-se especificamente à SHBG. Ocorre alteração na concentração de SHBG durante o tratamento com Estradiol + Gestodeno.

Em paralelo, os níveis séricos de gestodeno também mudam, indicando não-linearidade devido a alteração tempo-dependente da farmacocinética do gestodeno após administrações orais repetidas. O volume aparente de distribuição do gestodeno é de aproximadamente 0,7 l/kg.

Metabolismo:

O gestodeno é completamente metabolizado em metabólitos geralmente mais polares.

Não foram descritos quaisquer metabólitos ativos.

Excreção:

A taxa de depuração sérica total é de 0,8 ml/min/kg.

O gestodeno não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de aproximadamente 6:4. A meia-vida de eliminação renal dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais apresentam um leve aumento ocasionado pelo estradiol. Após a ingestão diária, os níveis séricos do gestodeno aumentam em aproximadamente 2 vezes. Os níveis médios no estado de equilíbrio variam entre 0,4 (Cmín) e 1,1 ng/ml (2 h após a ingestão de Estradiol + Gestodeno).

Os valores de C_máx são aproximadamente 1,5 vezes maiores que os valores observados após 2 horas da ingestão. As concentrações médias de gestodeno, após administração oral repetida, são estimadas em 0,7 ng/ml para Estradiol + Gestodeno e, para a associação de estradiol 2 mg / estradiol 2 mg + gestodeno 0,05 mg, a concentração medida foi de 1,4 ng/ml, o que indica aumento dos níveis séricos proporcional à dose administrada.

Estradiol

Absorção:

O estradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. É amplamente metabolizado durante absorção e metabolismo hepático de primeira passagem e, apenas cerca de 5% do estradiol torna-se biodisponível. Alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol após administração oral de Estradiol + Gestodeno.

Após administração oral de Estradiol + Gestodeno, observa-se, dentro de um intervalo de administração de 24 horas, apenas uma mudança gradual nos níveis séricos de estradiol.

Esta condição não-usual do nível sérico do estradiol é causado pela conversão posterior de grandes quantidades de sulfato de estrona em estradiol, na via sérica da estrona, e também pela recirculação êntero-hepática dos estrogênios conjugados eliminados. Após administração oral, a meia-vida terminal do estradiol pode apenas ser estimada e varia entre 10 e 25 horas. Esta é similar a meia-vida terminal de estrona no soro, mas significativamente maior que a meia-vida calculada para o estradiol após administração intravenosa.

Distribuição:

O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica a SHBG. Apenas cerca de 1 – 2 % do estradiol circulante está presente na forma de esteroide livre, 40 – 45 % está ligado à SHBG. O estradiol administrado por via oral induz a formação de SHBG, a qual influencia a distribuição com relação às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada a SHBG e diminuição da fração ligada à
albumina e da fração livre, indicando uma não-linearidade da farmacocinética do estradiol após a ingestão de Estradiol + Gestodeno. O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo:

O estradiol é quase que completamente metabolizado através da via conhecida do estrogênio endógeno, formando também os metabólitos farmacologicamente menos ativos estrona e, em menor quantidade, estriol. Os principais metabólitos do estradiol no soro são a estrona e o sulfato de estrona, com concentrações de aproximadamente 6 vezes e, no mínimo, 150 vezes mais elevadas, respectivamente.

Excreção:

A depuração sérica total de estradiol após administração intravenosa única apresenta alta variabilidade na faixa entre 10 – 30 ml/min/kg, indicando rápida eliminação do estradiol.

O estradiol e seus metabólitos são predominantemente excretados pela urina com meiavida de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:

Após administrações orais repetidas, o estradiol acumula-se no soro em aproximadamente 2 vezes. Dentro do intervalo de administração de 24 horas, os níveis séricos médios do estradiol no estado de equilíbrio variam entre 26 pg/ml (Cmín) e 50 pg/ml (Cmáx) após ingestão de Estradiol + Gestodeno.

A concentração média de estradiol, após administração oral repetida é estimada em 27 pg/mL.

Dados pré-clinicos de segurança

A estimativa do risco em humanos foi baseada em informações toxicológicas disponíveis para os componentes individuais da preparação, o 17β-estradiol e o gestodeno.

Nenhum efeito que possa indicar um risco inesperado em humanos foi observado durante estudos de tolerabilidade sistêmica após administração repetida.

Nem estudos de toxicidade por doses repetidas em longo prazo para avaliação de uma possível atividade tumorigênica do gestodeno, nem as informações clínicas e experimentais com estradiol indicaram um potencial tumorigênico de relevância clínica para Estradiol + Gestodeno. Entretanto, deve-se ter em mente que os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormônio-dependentes.

Não foram realizadas investigações da toxicologia na reprodução com a combinação do estradiol com gestodeno. Com base nos dados de toxicidade reprodutiva do gestodeno em combinação com etinilestradiol, nenhum risco específico na reprodução deve ser assumido para o Estradiol + Gestodeno durante seu uso na terapia de reposição hormonal.

Estudos in vitro e in vivo realizados com gestodeno não indicaram genotoxicidade, incluindo potencial mutagênico. Estudos publicados para o estradiol indicaram resultados conflitantes em relação a um possível potencial de dano cromossomal. Entretanto, considerando o uso terapêutico do estradiol na terapia de reposição, nenhum risco mutagênico relevante para humanos deve ser assumido.

Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.