Etira 500mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Você não deve utilizar este medicamento se você tem alergia a levetiracetam ou a outros derivados de pirrolidona (exemplo: piracetam), ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Comprimido

Ingerir os comprimidos de Etira com uma quantidade suficiente de líquido (exemplo, um copo com água). A dosagem diária deve ser administrada em duas doses igualmente divididas (a cada 12 horas), aproximadamente no mesmo horário de cada dia.

Etira pode ser ingerido com ou sem alimentos. Após a administração oral, o gosto amargo de levetiracetam poderá ser sentido.

Dosagem

Doses para monoterapia (não combinado com outros medicamentos antiepilépticos) no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos com diagnóstico recente de epilepsia:

• A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia, a qual pode ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg duas vezes ao dia, após duas semanas. Esta dose pode ser aumentada ainda em mais 250 mg duas vezes ao dia, a cada duas semanas, dependendo da sua resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg duas vezes ao dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

Não foram conduzidos estudos clínicos para monoterapia no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em pacientes com menos de 16 anos e diagnóstico recente de epilepsia.

Doses para terapia adjuvante (combinado com outros medicamentos antiepilépticos) no tratamento de:

• Crises focais/parciais com ou sem generalização secundária em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 6 anos e peso igual ou superior a 25 kg, com epilepsia.
• Crises mioclônicas em adultos, adolescentes e crianças com idade superior a 12 anos e peso igual ou acima de 25 kg, com epilepsia mioclônica juvenil.
• Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos, adolescentes e crianças com mais de 6 anos de idade e peso igual ou superior a 25 kg, com epilepsia idiopática generalizada.

Terapia adjuvante em adultos e adolescentes (dos 12 aos 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg

• A dose terapêutica inicial é de 500 mg, duas vezes ao dia. Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento. Dependendo da sua resposta clínica e tolerância, a dose diária pode ser aumentada para até o máximo de 1500 mg, duas vezes ao dia. Estes ajustes de dose podem ser realizados com aumentos ou reduções de 500 mg, duas vezes ao dia, a cada duas a quatro semanas. Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

Terapia adjuvante em crianças (dos 6 aos 11 anos) e adolescentes (dos 12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 kg

• A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg, duas vezes ao dia. Dependendo da sua resposta clínica e tolerância, a dose pode ser aumentada até 30 mg/kg, duas vezes ao dia. Estes ajustes de dose não podem ser realizados com aumentos ou decréscimos maiores que 10 mg/kg duas vezes ao dia, a cada duas semanas. A menor dose eficaz deve ser usada. O médico deverá orientar sobre ajuste de dose.

O médico irá prescrever a forma farmacêutica, apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com seu peso, idade e dosagem.

Etira comprimidos não é adaptado para administração em bebês e crianças com menos de 6 anos. Para estas populações, Etira (levetiracetam) solução oral é mais apropriado.

Além disso, as concentrações disponíveis de Etira em comprimidos não são apropriadas para o tratamento inicial de crianças com peso inferior a 25 kg, para pacientes com dificuldade de deglutir comprimidos e para administração de doses menores de 250 mg. Nestas situações deve ser utilizado Etira (levetiracetam) solução oral.

Ajuste de dose para populações especiais

Nos casos em que o ajuste de dose for necessário, o médico indicará a dose de levetiracetam adequada.

Idosos

O ajuste de dose é recomendado em pacientes idosos com função renal reduzida.

Insuficiência renal (dos rins)

Uma vez que o levetiracetam é eliminado pelos rins, a dose diária de levetiracetam deve ser individualizada de acordo com a sua função renal. Para crianças com comprometimento da função renal, esta recomendação se baseia em um estudo realizado em pacientes adultos com insuficiência renal.

Seu médico irá determinar como está sua função renal para verificar se é necessário ajustar sua dose.

Insuficiência hepática (do fígado)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática, de leve a moderada. Em pacientes com insuficiência hepática grave, o ajuste de dose é recomendado.

Duração do tratamento

O tratamento com Etira deve ser continuado durante o tempo que o seu médico indicar.

Interrupção do tratamento

No caso de interrupção do tratamento, tal como para outros medicamentos antiepilépticos, Etira deverá ser descontinuado gradualmente. Seu médico irá lhe orientar sobre a interrupção gradual de Etira.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução oral 

A solução oral pode ser administrada diretamente ou diluída em água. Etira pode ser ingerido com ou sem alimentos. Após a administração oral, o gosto amargo de levetiracetam poderá ser sentido. A dosagem diária deve ser administrada em duas doses igualmente divididas (a cada 12 horas), aproximadamente no mesmo horário de cada dia.

Instruções de utilização

1. Abra o frasco, rodando a tampa no sentido anti-horário (figura 1).
   
2. - Separe o adaptador da seringa (figura 2). Insira o adaptador no gargalo do frasco (figura 3). Assegure-se de que está bem fixo.
   
3. Pegue a seringa e coloque-a na abertura do adaptador (figura 4). Inverta o frasco (figura 5).
   
4. Encha a seringa com uma pequena quantidade de solução, puxando o êmbolo para baixo (figura 5A).
   
5. Em seguida empurre o êmbolo para cima para remover qualquer eventual bolha (figura 5B). Finalmente, puxe o êmbolo para baixo até atingir a marca da graduação correspondente à quantidade em mililitros (mL), prescrita pelo seu médico (figura 5C).
   
6. Volte a colocar o frasco com o gargalo para cima (figura 6A). Remova a seringa do adaptador (figura 6B).
   
7. Despeje o conteúdo da seringa em um copo com água ou no copo/mamadeira do bebê, empurrando o êmbolo até o fundo da seringa (figura 7).
   
8. Beba o conteúdo total do copo/mamadeira do bebê.
9. Feche o frasco com a tampa de rosca plástica.
10. Lave a seringa apenas com água (figura 8).
    

Dosagem

Doses para Monoterapia (não combinado com outros medicamentos antiepilépticos) no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em pacientes a partir dos 16 anos com diagnóstico recente de epilepsia

A dose inicial recomendada é de 250 mg (2,5 mL), duas vezes ao dia, a qual pode ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 500 mg (5 mL), duas vezes ao dia, após duas semanas. Esta dose pode ser aumentada ainda em mais 250 mg (2,5 mL), duas vezes ao dia, dependendo da sua resposta clínica. A dose máxima é de 1500 mg (15 mL), duas vezes ao dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

Não foram conduzidos estudos clínicos para monoterapia no tratamento de crises focais/parciais, com ou sem generalização secundária em pacientes com menos de 16 anos e diagnóstico recente de epilepsia.

Doses para Terapia adjuvante (utilizado com outros medicamentos antiepilépticos) no tratamento de:

• Crises focais/parciais em adultos, crianças e bebês com idade superior a 1 mês com epilepsia;
• Crises mioclônicas em adultos e adolescentes com idade superior a 12 anos com epilepsia mioclônica juvenil;
• Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos e crianças com mais de 6 anos de idade com epilepsia idiopática generalizada.

Terapia adjuvante em adultos e adolescentes (12 aos 17 anos) com peso igual ou superior a 50 kg:

• A dose terapêutica inicial é de 500 mg, duas vezes ao dia (5 mL duas vezes ao dia). Esta dose pode ser iniciada no primeiro dia de tratamento. Dependendo da sua resposta clínica e tolerância, a dose diária pode ser aumentada para até 1500 mg, duas vezes ao dia (15 mL, duas vezes ao dia). Estes ajustes de dose podem ser realizados com aumentos de 500 mg, duas vezes ao dia (5 mL, duas vezes ao dia), a cada duas a quatro semanas. Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

Terapia adjuvante em bebês (a partir dos 6 meses até 23 meses), crianças (2 aos 11 anos) e adolescentes (12 aos 17 anos) com peso inferior a 50 kg:

• A dose terapêutica inicial é de 10 mg/kg peso (0,1 mL/kg peso), duas vezes ao dia. Dependendo da sua resposta clínica e tolerância, a dose pode ser aumentada para até 30 mg/kg peso (0,3 mL/kg peso), duas vezes ao dia. Estes ajustes de dose não podem ser realizados com aumentos ou decréscimos maiores que 10 mg/kg peso (0,1 mL/kg peso), duas vezes ao dia, a cada duas semanas. A menor dose eficaz deve ser usada.

Para crianças com peso corpóreo igual ou maior que 50 kg a dosagem é a mesma de adultos.

O médico deverá orientar sobre ajustes de dose.

Recomendações de dose para bebês a partir de 6 meses, crianças e adolescentes, com peso inferior a 50 kg:

Peso	Dose inicial: 0,1 mL/kg duas vezes ao dia	Dose máxima: 0,3 mL/kg duas vezes ao dia
6 kg(1)	0,6 mL duas vezes ao dia	1,8 mL duas vezes ao dia
10 kg(1)	1,0 mL duas vezes ao dia	3,0 mL duas vezes ao dia
15 kg(1)	1,5 mL duas vezes ao dia	4,5 mL duas vezes ao dia
20 kg(1)	2,0 mL duas vezes ao dia	6,0 mL duas vezes ao dia
25 kg	2,5 mL duas vezes ao dia	7,5 mL duas vezes ao dia
Superior a 50 kg(2)	5,0 mL duas vezes ao dia	15 mL duas vezes ao dia

⁽¹⁾Crianças com 25 kg ou menos devem preferencialmente iniciar o tratamento com Etira solução oral.
⁽²⁾Para crianças com peso corpóreo igual ou maior que 50 kg a dosagem é a mesma de adultos.

Terapia adjuvante em bebês (a partir de 1 mês e menos de 6 meses de idade)

• A dose terapêutica inicial é de 7 mg/kg (0,07 mL/kg), duas vezes ao dia. Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose pode ser aumentada até o máximo de 21 mg/kg (0,21 mL/kg), duas vezes ao dia. Estes ajustes de dose não podem ser realizados com aumentos ou decréscimos maiores que 7 mg/kg (0,07 mL/kg), duas vezes ao dia, a cada duas semanas. A menor dose eficaz deve ser usada. O médico deverá orientar sobre ajustes de dose.

Para bebês, o tratamento deve ser iniciado com Etira solução oral.

Recomendações de dose para bebês a partir de 1 mês e menos de 6 meses:

Peso	Dose inicial (solução oral): 0,07 mL/kg duas vezes ao dia	Dose máxima (solução oral): 0,21 mL/kg duas vezes ao dia
4 kg	0,3 mL duas vezes ao dia	0,85 mL duas vezes ao dia
5 kg	0,35 mL duas vezes ao dia	1,05 mL duas vezes ao dia
7 kg	0,5 mL duas vezes ao dia	1,5 mL duas vezes ao dia

O médico irá prescrever a forma farmacêutica, apresentação e concentração mais apropriadas para você.

Ajuste de dose para populações especiais

Nos casos em que o ajuste de dose for necessário, o médico indicará a dose de levetiracetam adequada.

Idosos

O ajuste de dose é recomendado em pacientes idosos com função renal comprometida.

Insuficiência renal (dos rins)

Uma vez que o levetiracetam é eliminado pelos rins, a dose diária de levetiracetam deve ser individualizada de acordo com a sua função renal. Para crianças com comprometimento da função renal, esta recomendação se baseia em um estudo realizado em pacientes adultos com insuficiência renal.

Seu médico irá determinar como está sua função renal para verificar se é necessário ajustar sua dose.

Insuficiência hepática (do fígado)

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada.

Em pacientes com insuficiência hepática grave, o ajuste de dose é recomendado.

Duração do tratamento

O tratamento com Etira deve ser continuado durante o tempo que o seu médico indicar.

Interrupção do tratamento

No caso de interrupção do tratamento, tal como para outros medicamentos antiepilépticos, Etira deverá ser descontinuado gradualmente. Seu médico irá orientar sobre a interrupção gradual de Etira.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Contate o seu médico se você se esqueceu de tomar uma ou mais doses.

Não tome uma dose em dobro para compensar uma dose que você se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou do cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico antes de tomar Etira:

• Se você tiver doença renal ou hepática, ou se for idoso, siga as instruções do seu médico. Ele poderá decidir se a sua dose deve ser ajustada;
• Se você detectar umaumento na gravidade das crises(por exemplo, aumento do número), contate o seu médico;
• Um pequeno número de pessoas que iniciaram tratamento com antiepilépticos como levetiracetam teve pensamentos de autoagressão ou suicídio. Se você tiver algum sintoma de depressão ou ideias suicidas, contate de imediato o seu médico;
• Se você tiver transtornos psiquiátricos e mudanças de comportamento como agressividade, agitação, raiva, ansiedade, apatia, depressão, hostilidade, irritabilidade e transtornos psicóticos.

No caso de interrupção do tratamento, tal como para outros medicamentos antiepilépticos, Etira deverá ser descontinuado gradualmente para evitar o aumento das crises. Consulte seu médico sobre como proceder.

Casos de diminuição na contagem de células sanguíneas:

• Neutropenia (redução de neutrófilos), agranulocitose (redução acentuada de granulócitos), leucopenia (redução de glóbulos brancos), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas) e pancitopenia (número reduzidode todas as células do sangue). Foram descritos em associação com a administração de levetiracetam. Contagens completas de células sanguíneas são recomendadas em pacientes apresentando fraqueza, febre, infecções recorrentes ou distúrbios de coagulação.

Pode ser observado o agravamento das crises epilépticas, especialmente ao iniciar o tratamento ou no aumento da dose.

Exclusivo Solução oral: Em pacientes com epilepsia associada à mutação no gene SCN8A foi relatado a falta de eficácia ou o agravamento de crises epilépticas.

Gravidez e Amamentação

Etira não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja clinicamente necessário. O risco potencial de malformações hereditárias não pode ser completamente excluído. O tratamento com múltiplos medicamentos antiepilépticos está associado com um maior risco de malformações hereditárias em comparação com a monoterapia e, portanto, esta pode ser considerada.

Estudos em animais revelaram efeitos indesejáveis na reprodução.

Como acontece com outros medicamentos antiepilépticos, alterações no organismo durante a gravidez podem afetar a concentração do levetiracetam. Houve relatos de diminuição de concentração do levetiracetam durante a gravidez. Esta diminuição é maior durante o terceiro trimestre. A descontinuação do tratamento com antiepilépticos pode resultar em piora da doença, que pode ser prejudicial à mãe e ao bebê. Mulheres em tratamento com Etira devem ser monitoradas pelo médico.

Se estiver grávida, ou achar que está grávida, informe ao seu médico.

O levetiracetam é eliminado no leite materno, por isso, a amamentação não é recomendada durante o tratamento. Entretanto, se o tratamento com Etira for necessário durante a amamentação, você e seu médico deverão decidir se o uso de Etira e a amamentação devem continuar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Etira pode reduzir a sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, dado que levetiracetam pode fazê-lo sentir-se sonolento ou apresentar outros sintomas relacionados ao sistema nervoso central, no início do tratamento ou após um aumento da dose. Desta forma, recomenda-se cautela aos pacientes na execução destas atividades.

Comprimido

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Astenia (fraqueza) e sonolência;
• Dor de cabeça;
• Nasofaringite (inflamação aguda ou crônica da mucosa nasal da nasofaringe);
• Aumento da pressão arterial diastólica em crianças;
• Vomito;
• Redução da densidade mineral óssea.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anorexia* (perda de apetite), aumento de peso;
• Comportamento anormal, agressividade, depressão, hostilidade, insônia e alteração de humor;
• Astenia, fadiga, edema periférico;
• Amnésia (perda de memória), coordenação anormal/ataxia (impedimento dos movimentos coordenados), confusão, tontura, distúrbio de cognição, tremor, parestesia (formigamento/dormência) e vertigem (sensação de estar rodando);
• Diplopia (visão dupla), visão borrada, conjuntivite;
• Artralgia (dor nas articulações), dor no pescoço;
• Infecção;
• Tosse, congestão nasal, faringite, rinite;
• Diarreia, gastrenterite, perda de apetite, náusea, dor abdominal.

*O risco de anorexia é mais alto quando o topiramato é administrado com levetiracetam.

Reações adversas com frequências não conhecidas

• Pancitopenia (número reduzido de todas as células do sangue e plaquetas), com supressão da medula óssea em alguns casos;
• Agranulocitose (redução acentuada de granulócitos, um tipo de glóbulo branco);
• Leucopenia (redução de glóbulos brancos);
• Neutropenia (redução de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco);
• Reação ao medicamento com eosinofilia (redução do número de eosinófilos, um tipo de glóbulo branco) e sintomas sistêmicos, reações anafiláticas;
• Hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue);
• Suicídio, tentativa de suicídio e ideação suicida, distúrbios psicóticos, alterações do comportamento, alucinação, ira, ansiedade, confusão, ataque de pânico;
• Coreoatetose (associação de movimentos involuntários contínuos, uniformes e lentos e rápidos), discinesia (movimentos repetitivos involuntários), letargia, alteração na maneira de andar;
• Teste anormal da função hepática, falência hepática, hepatite;
• Alopecia (perda de cabelo), síndrome de Stevens-Johnson (erupção extensa com bolhas e descamação da pele), necrólise epidérmica tóxica (forma mais grave da síndrome de Stevens-Johnson), eritema multiforme (erupção cutânea, que pode formar bolhas e assemelha-se a alvos pequenos) e angioedema;
• Fraqueza muscular, rabdomiólise (destruição de fibras musculares) e aumento da enzima creatinofosfoquinase no sangue;
• Pancreatite (inflamação do pâncreas);
• Dano renal agudo.

A prevalência de rabdomiólise e aumento da enzima creatinofosfoquinase no sangue é significativamente mais alta em pacientes japoneses em relação aos pacientes não japoneses.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações adversas indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução oral

Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça, sonolência;
• Nasofaringite (inflamação aguda ou crônica da mucosa nasal da nasofaringe).

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento:

• Astenia (fraqueza);
• Fadiga (sensação de cansaço);
• Anorexia* (perda de apetite);
• Depressão, hostilidade, agressividade, insônia, nervosismo, irritabilidade;
• Convulsão, desordem do equilíbrio, tontura, tremor;
• Vertigem (sensação de estar rodando);
• Tosse;
• Dor abdominal, diarreia, dispepsia (indigestão), vômito, náusea;
• Rash (erupção na pele).

*O risco de anorexia é mais alto quando o topiramato é administrado com levetiracetam.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizaram este medicamento)

• Trombocitopenia (redução do número de plaquetas);
• Aumento de peso;
• Instabilidade emocional/mudança de humor e agitação;
• Amnésia (perda de memória), coordenação anormal/ataxia cerebelar (impedimento dos movimentos coordenados), distúrbio de atenção (perda de concentração) e prejuízo de memória;
• Diplopia (visão dupla) e visão borrada;
• Eczema (inflamação na pele) e prurido (coceira na pele);
• Mialgia (dor no músculo);
• Ferimento.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizaram este medicamento)

• Infecção;
• Distúrbios de personalidade e pensamento anormal;
• Hipercinesia (hiperatividade).

Reações adversas com frequência desconhecida

• Pancitopenia (número reduzido de todas as células do sangue), com supressão da medula óssea em alguns casos;
• Agranulocitose (redução acentuada de granulócitos, um tipo de glóbulo branco);
• Leucopenia (redução de glóbulos brancos);
• Neutropenia (redução de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco);
• Prolongamento do intervalo QT (medido no eletrocardiograma);
• Reação ao medicamento com eosinofilia (redução do número de eosinófilos, um tipo de glóbulo branco), sintomas sistêmicos e reações anafiláticas;
• Hiponatremia (baixa concentração de sódio no sangue);
• Perda de peso;
• Suicídio, tentativa de suicídio e ideação suicida, distúrbios psicóticos, alterações do comportamento, alucinação, ira, delírio, ansiedade, confusão e ataque de pânico;
• Parestesia (sensação de formigamento), coreoatetose (associação de movimentos involuntários contínuos, uniformes, lentos ou rápidos), discinesia (movimentos repetitivos involuntários), letargia e alteração na maneira de andar, agravamento das crises epilépticas;
• Teste anormal da função hepática, falência hepática e hepatite;
• Alopecia (perda de cabelo), síndrome de Stevens-Johnson (erupção extensa com bolhas e descamação da pele), necrólise epidérmica tóxica (forma mais grave da síndrome de Stevens-Johnson), eritema multiforme (erupção cutânea, que pode formar bolhas e assemelha-se a alvos pequenos) e angioedema;
• Fraqueza muscular, rabdomiólise (destruição de fibras musculares) e aumento da enzima creatinofosfoquinase no sangue;
• Pancreatite (inflamação do pâncreas);
• Dano renal agudo.

A prevalência de rabdomiólise e aumento da enzima creatinofosfoquinase no sangue é significativamente mais alta em pacientes japoneses em relação aos pacientes não japoneses.

Casos raros de prolongamento do intervalo QT (medido no eletrocardiograma) foram observados na vigilância pós-comercialização.

Evidências também sugerem uma possível predisposição da população japonesa à síndrome neuroléptica maligna (SNM).

Casos raros de desenvolvimento de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) em pacientes com histórico subjacente de TOC ou transtornos psiquiátricos foram observados na vigilância pós- comercialização.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações adversas indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos

• 500 mg: embalagens com 15, 30 e 60 comprimidos.
• 1000 mg: embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Solução oral 100 mg/mL

• Frasco de vidro âmbar com 100 mL + seringa dosadora.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 1 mês.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cada comprimido de Etira 500 mg contém:

500 mg de levetiracetam.

Excipientes: macrogol, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido de Etira 1000 mg contém:

1000 mg de levetiracetam.

Excipientes: macrogol, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, talco e dióxido de titânio.

Cada 1 mL de solução oral de Etira contém:

100 mg de levetiracetam.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, metilparabeno, propilparabeno, glicirrizinato de amônio, glicerol, sucralose, acessulfamo potássico, aroma de uva e água purificada.

Os efeitos secundários possíveis de uma superdose com Etira são:

• Sonolência, agitação, agressão, diminuição do nível de consciência, depressão da respiração e coma.

Contate o seu médico se você tomou mais comprimidos do que deveria.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Com outros medicamentos antiepilépticos

Não foi observada interação de levetiracetam com fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, gabapentina, primidona, topiramato e lamotrigina.

Com probenecida

O efeito de levetiracetam sobre a eliminação da probenecida não foi estudado. O efeito de levetiracetam sobre medicamentos normalmente eliminados pelos rins, como anti-inflamatórios não esteroidais (exemplo, diclofenaco e ibuprofeno), sulfonamidas (exemplo, sulfassalazina e sulfametoxazol) e metotrexato não é conhecido.

Com contraceptivos orais

Não foi observada interação entre levetiracetam e contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel).

Com digoxina e varfarina

Não foi observada interação de levetiracetam com digoxina e varfarina.

Com antiácidos

Não há dados a respeito da influência de antiácidos sobre a absorção de levetiracetam.

Com laxantes

Foram observados relatos isolados de diminuição de eficácia quando o laxante macrogol foi administrado junto com levetiracetam oral. Assim, a administração oral de macrogol não deve ser realizada dentro de 1 hora (antes ou após) da administração de levetiracetam.

Com alimentos e álcool

Os alimentos não alteram significativamente o nível de levetiracetam no sangue. Levetiracetam pode ser ingerido com ou sem alimentos. Como medida de precaução, não ingira bebidas alcoólicas durante o tratamento com levetiracetam.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

A extensão de absorção do Levetiracetam não sofreu qualquer alteração com a ingestão de alimentos, mas a taxa de absorção diminuiu ligeiramente. 

Não estão disponíveis dados sobre a interação do Levetiracetam com o álcool.

Resultados de Eficácia

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Crises focais / parciais em adultos e adolescentes a partir de 16 anos com epilepsia

Monoterapia

O estudo duplo cego, com grupo paralelo, de não inferioridade, para monoterapia foi realizado comparando-se o Levetiracetam (LEV) e carbamazepina (CBZ) de liberação controlada em pacientes de 16 anos de idade ou acima com diagnóstico de epilepsia de início recente. As crises foram parciais não provocadas (tipo IA, IB ou IC com clara origem focal) ou crises tônicoclônicas generalizadas (sem clara origem focal), categorizadas de acordo com a Classificação Internacional das Crises e Epilepsias da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE). O estudo foi realizado em 85 centros de 13 países (Europa e África do Sul). 

Ao final do período de triagem de 1 semana, pacientes elegíveis foram estratificados pelo tipo de crise (IA/IB/IC ou IC/IIE sem clara origem focal) e randomicamente atribuídos para receber CBZ CR (n=291) ou LEV (n=285), por até 121 semanas dependendo da resposta. Conservadoramente, uma formulação de liberação controlada (CR) de carbamazepina foi utilizada para minimizar os eventos adversos. 

O tratamento foi iniciado com uma titulação de 2 semanas tanto com carbamazepina CR 200 mg/dia ou Levetiracetam 500 mg/dia, seguido por uma estabilização de 1 semana nos níveis da dose alvo (carbamazepina CR 400 mg/dia ou Levetiracetam 1000 mg/dia). 

Os pacientes que não apresentaram crises durante o período de avaliação de 26 semanas permaneceram com esta dose neste período e nas 26 semanas seguintes como terapia de manutenção. Se um paciente tivesse uma crise durante o período de avaliação, um escalonamento (feito ao longo de 2 semanas com estabilização de 1 semana) para a dose de nível 2 deveria ser feita (carbamazepina CR 800 mg/dia ou Levetiracetam 2000 mg/dia). De modo similar, os pacientes que tiveram uma crise durante o período de avaliação da dose de nível 2 puderam passar por outro escalonamento de dose para carbamazepina 1200 mg/dia ou Levetiracetam 3000 mg/dia. Nos níveis de dose 2 e 3, o período de avaliação foi constituído por 26 semanas, seguido por um período de manutenção de 26 semanas. 

Quinhentos e setenta e nove (579) pacientes foram randomizados. Aproximadamente metade dos pacientes de cada grupo de tratamento completou o estudo (53,6% dos pacientes randomizados com CBZ e 54% dos pacientes randomizados com LEV). A distribuição pela categoria do tipo de crise foi similar em ambos os grupos de tratamento, com cerca de 86,7% dos pacientes classificados por terem experimentado crises parciais com clara origem focal. A maioria dos pacientes permaneceram no nível de dose 1 (81,7% dos pacientes randomizados com CBZ e 73,4% dos pacientes randomizados com LEV na população PP – população avaliada por protocolo). 

Um desfecho primário definido prospectivamente foi a proporção de pacientes da população PP há 6 meses livres de crises na última dose avaliada. 

Cento e setenta e três (73%) dos pacientes PP no braço LEV estavam livres de crises por pelo menos 6 meses na última dose avaliada, comparado com 171 pacientes (72,8%) no braço CBZ. A diferença absoluta ajustada entre LEV e CBZ (IC 95% bicaudal) obtida de um modelo de regressão logística incluindo um fator para uma categoria de crise como a última avaliada (IA/IB/IC versus IC/IIE) foi igual a 0,2% (-7,8%; 8,2%). O limite inferior do intervalo de confiança (-7,8%) foi acima do limite de não inferioridade determinado pelo protocolo (-15%) para esta análise de eficácia primária e, portanto, LEV pode ser considerado não inferior a CBZ na proporção de sujeitos livres de crises por pelo menos 6 meses na primeira dose avaliada na população PP. Considerando outro desfecho clinicamente significante, 56,6% e 58,5% dos pacientes de LEV e CBZ, respectivamente, ficaram livres de crises por 1 ano. 

Terapia adjuvante

A eficácia de Levetiracetam como terapia adjuvante (adicionada a outras drogas antiepilépticas) em adultos foi estabelecida em três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo cego, placebo controlado, em pacientes que tiveram crises parciais refratárias com ou sem generalização secundária. A formulação em comprimidos foi utilizada em todos esses estudos. Nesses estudos, 904 pacientes foram randomizados com placebo, 1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg/dia. Os pacientes inscritos no Estudo 1 ou no Estudo 2 tiveram crises parciais refratárias por pelo menos 2 anos e usaram 2 ou mais fármacos antiepilépticos (FAEs) clássicos. Os pacientes incluídos no Estudo 3 tiveram crises refratárias por pelo menos 1 ano e utilizaram pelo menos um FAE clássico. No período do estudo, pacientes estavam utilizando um regime de dose estável de pelo menos um e poderiam utilizar no máximo dois FAEs. Durante o período basal, pacientes tiveram pelo menos duas crises parciais durante cada período de 4 semanas. 

Estudo 1:

O Estudo 1 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, grupo paralelo conduzido em 41 centros nos Estados Unidos comparando Levetiracetam 1000 mg/dia (N=98), Levetiracetam 3000 mg/dia (N=101) e placebo (N=95) administrado em doses igualmente divididas duas vezes ao dia. Após um período basal prospectivo de 12 semanas, pacientes foram randomizados para um dos três grupos de tratamento descritos acima. Um tratamento de 18 semanas consistiu em um período de 6 semanas seguidos por um período de avaliação de dose fixa de 12 semanas, durante as quais regimes de FAEs se mantiveram constantes.

A medida primária de eficácia foi uma comparação entre grupos da redução percentual da frequência das crises parciais semanais em comparação ao placebo ao longo de todo o período de avaliação (considerando as últimas 2 semanas de titulação + 12 semanas do período de avaliação). Variáveis secundárias de resultado incluíram a taxa de respondedores (incidência de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises parciais). Os resultados da análise do Estudo 1 estão disponíveis na Tabela 1. 

Tabela 1: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises parciais no Estudo 1

-	Placebo (Na=95)	Levetiracetam 1000 mg/dia (Na=98)	Levetiracetam 3000 mg/dia (Na=101)
na	93	94	98
Percentual de redução na frequência de crise parcial contra o placebo	-	20,9%*	27,7%*

* P≤0,001.
^a N = nº total de pacientes na população com intenção de tratar (ITT), n = nº de pacientes durante o período de avaliação.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal na frequência de crises parciais ao longo do período de avaliação (considerando as 2 últimas semanas da titulação + 12 semanas do período de avaliação) nos 3 grupos de estudo (eixo x) está representada na figura 1: 

*P<0,001 versus placebo (regressão logística).

Estudo 2:

O Estudo 2 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, cruzado, conduzido em 62 centros na Europa comparando Levetiracetam 1000 mg/dia (N=106), Levetiracetam 2000 mg/dia (N=106) e placebo (N=112) administrado em doses divididas igualmente duas vezes ao dia. 

O primeiro período do estudo (Período A) foi desenhado para ser analisado como um estudo de grupo paralelo. Após um período de base prospectivo de até 12 semanas, os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento descritos acima. Um período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de titulação de 4 semanas, seguidos por um período de avaliação de dose fixa de 12 semanas, durante as quais regimes concomitantes de FAE foram mantidos constantes. O desfecho primário de eficácia foi uma comparação entre a redução percentual na frequência de crises parciais semanais em relação ao placebo durante o período de avaliação. As variáveis secundárias dos resultados incluíram a taxa de resposta (incidência de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crise parcial). Os resultados das análises do Período A estão disponíveis na Tabela 2. 

Tabela 2: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises parciais no Estudo 2: Período A

-	Placebo (Na=112)	Levetiracetam 1000 mg/dia (Na=106)	Levetiracetam 2000 mg/dia (Na=106)
na	106	101	95
Percentual de redução na frequência de crise parcial contra o placebo	-	16,4%*	17,7%**

*P=0,006, **P=0,003.
^a N = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); n = nº de pacientes na população com intenção de tratar (ITT) durante o período de avaliação.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal na frequência de crises parciais ao longo do período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos 3 grupos de estudo (eixo x) está representada na figura 2:

*P=0,019, **P<0,001 versus placebo (regressão logística).

Estudo 3:

O Estudo 3 foi um estudo duplo cego, placebo controlado, grupo paralelo, conduzido em 47 centros na Europa comparando Levetiracetam 3000 mg/dia (N=181) e placebo (N=105) administrados em pacientes com crises parciais refratárias, com ou sem generalização secundária, recebendo somente um FAE concomitante. A droga em estudo foi administrada em duas doses divididas. 

Após um período de base de 12 semanas, os pacientes foram randomizados em um dos dois grupos de tratamento descritos acima. O período de tratamento de 16 semanas consistiu em um período de titulação de 4 semanas, seguido por um período de avaliação de 12 semanas com dose fixa de Levetiracetam administrado como terapia adjuvante (add-on) e um período de 2 semanas para seleção de respondedores, durante o qual doses concomitantes de FAEs foram mantidas constantes. O desfecho primário de eficácia foi a comparação entre grupos da redução percentual da frequência de crises semanais em relação ao placebo ao longo de todo o período randomizado de avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com dose fixa de Levetiracetam administrado como terapia adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores). As variáveis de desfecho secundário incluíram a taxa de respondedores (incidência de pacientes com uma redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises parciais). A Tabela 3 possui os resultados da análise do Estudo 3. 

Tabela 3: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises parciais no Estudo 3

-	Placebo (Na=105)	Levetiracetam 3000 mg/dia (Na=181)
na	102	171
Percentual de redução na frequência de crise parcial contra o placebo	-	22,2%*

* P<0,001.
^a N= nº total de pacientes na população com intenção de tratar (ITT); n= nº de pacientes no período de avaliação add-on.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal na frequência de crises parciais ao longo do período de avaliação add-on (considerando 12 semanas de avaliação com dose fixa de Levetiracetam administrado como terapia adjuvante + 2 semanas do período de seleção de respondedores) nos 2 grupos de estudo (eixo x) está representada na figura 3:

* P<0,001 versus placebo (regressão logística)​​​​​​.

Em uma análise agrupada destes três estudos, a porcentagem de pacientes que alcançaram 50% ou mais de redução a partir do basal na frequência de crises parciais por semana em uma dose estável (12/14 semanas) foi de 27,7%, 31,6% e 41,3% para pacientes com 1000, 2000 ou 3000 mg de Levetiracetam respectivamente, e 12,6% para pacientes recebendo placebo. 

Crises focais/parciais em pacientes pediátricos com epilepsia

População pediátrica (4 a 16 anos de idade) 

A eficácia de Levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes pediátricos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 60 centros na América do Norte, em crianças de 4 a 16 anos de idade com crises parciais não controladas por fármacos antiepilépticos (FAEs) padrão. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1-2 FAEs, que ainda vivenciaram pelo menos 4 crises parciais durante as 4 semanas antes da triagem, assim como pelo menos 4 crises parciais em cada um dos dois períodos de 4 semanas do período basal, foram randomizados para receber Levetiracetam ou placebo.

A população inscrita incluiu 198 pacientes (Levetiracetam = 101, placebo = 97) com crises refratárias parciais, com ou sem generalização secundária. O estudo consistiu em um período basal de 8 semanas e um período de titulação de 4 semanas seguido por um período de avaliação de 10 semanas. O doseamento teve início com uma dose de 20 mg/kg/dia em duas doses divididas. Durante o período de tratamento, as doses de Levetiracetam foram ajustadas em incrementos de 20 mg/kg/dia, com intervalos de 2 semanas para a dose alvo de 60 mg/kg/dia. O desfecho primário de eficácia foi a comparação entre grupos do percentual de redução na frequência de crises parciais semanais em relação ao placebo durante todo o período randomizado de 14 semanas (titulação + período de avaliação). As variáveis de desfecho secundário incluíram a taxa de respondedores (incidência de pacientes com redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência de crises parciais por semana). Na tabela 4 estão disponibilizados os resultados deste estudo. 

Tabela 4: Redução na média contra placebo na frequência semanal de crises parciais

-	Placebo (n=97)	Levetiracetam (n=101)
Percentual de redução na frequência de crise parcial contra o placebo	-	26,8%*

* P=0,0002.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaramuma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal na frequência de crises parciais ao longo de todo o período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) dentro dos dois grupos de tratamento (eixo x) é apresentada na figura 4:

* P=0,0002 versus placebo.

Com a continuidade do tratamento de longo prazo, 11,4% dos pacientes ficaram livres de crises por pelo menos 6 meses e 7,2% ficaram livres de crises por pelo menos 1 ano. 

Exclusivo Solução Oral

Pacientes pediátricos (1 mês a 4 anos de idade):

A eficácia de Levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes pediátricos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo controlado, conduzido em crianças de 1 mês a menos de 4 anos de idade com crises focais/parciais não controladas por fármacos antiepilépticos (FAEs) padrão. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1-2 FAEs, que vivenciaram pelo menos 2 crises focais/parciais durante vídeo eletroencefalografia (EEG) basal de 48 horas foram randomizados para receber Levetiracetam ou placebo. A população inscrita incluiu 116 pacientes (Levetiracetam = 60, placebo = 56) com crises refratárias focais/parciais, com ou sem generalização secundária. A randomização foi estratificada por média de idade, conforme descrito a seguir: 1 mês a menos de 6 meses de idade (n=4 tratados com Levetiracetam), 6 meses a menos de 1 ano de idade (n=8 tratados com Levetiracetam), 1 ano a menos de 2 anos de idade (n=20 tratados com Levetiracetam) e 2 anos a menos de 4 anos de idade (n=28 tratados com Levetiracetam). O estudo consistiu em um período de 5 dias que incluiu um dia de titulação seguido de um período de manutenção de 4 dias. As doses foram determinadas por idade e peso conforme descrito a seguir: crianças com 1 mês a menos de 6 meses foram randomizadas com uma dose alvo de 40 mg/kg/dia e crianças de 6 meses a menos de 4 anos de idade foram randomizadas com uma dose alvo de 50 mg/kg/dia. O desfecho primário de eficácia foi a taxa de respondedores (porcentagem de pacientes com redução maior ou igual a 50% a partir do basal na frequência média de crises focais/parciais diárias) avaliada por um leitor central cego utilizando EEG em vídeo de 48 horas. Um total de 109 pacientes foi incluído na análise de eficácia. Uma diferença estatisticamente significante entre droga e placebo foi observada (vide Figura 5). O efeito do tratamento associado com Levetiracetam foi consistente entre os grupos de idade.

* Estatisticamente significante versus placebo.

Crises mioclônicas em pacientes ≥ 12 anos de idade 

A eficácia de Levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes de 12 anos de idade ou mais com epilepsia mioclônica juvenil foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 37 centros de 14 países. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1 FAE que vivenciaram uma ou mais crises mioclônicas por dia por pelo menos 8 dias durante o período basal de 8 semanas foram randomizados tanto para Levetiracetam quanto para placebo. A população inscrita incluiu 120 pacientes (Levetiracetam = 60, placebo = 60) com epilepsia idiopática generalizada, que incluiu epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia tipo ausência juvenil ou epilepsia com crises tônico-clônicas generalizadas ao despertar. A maioria era de pacientes com epilepsia mioclônica juvenil.

Pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo de 3000 mg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia por 12 semanas (período de avaliação). A droga de estudo foi administrada em duas doses. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de pacientes com uma redução de pelo menos 50% no número de dias por semana com uma ou mais crises mioclônicas durante o período de tratamento (titulação + período de avaliação) quando comparado com o basal.

Variáveis de desfecho secundário incluíram ausência de crise (crises mioclônicas) e taxa de resposta na frequência de crise mioclônica por semana durante o período de tratamento. A tabela 5 apresenta os resultados deste estudo para o desfecho primário de eficácia. 

Tabela 5: Taxa de resposta (redução maior ou igual a 50% a partir do basal) em dias de crise mioclônica por semana

-	Placebo (n=60)	Levetiracetam (n=60)
Percentual de respostas	23,3%	58,3%*

* P=0,0002.

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 28,6% dos pacientes ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 6 meses e 21% ficaram livres das crises mioclônicas por pelo menos 1 ano.

Crises tônico-clônicas primárias generalizadas em pacientes ≥ 6 anos de idade 

A eficácia de Levetiracetam como terapia adjuvante (juntamente com outras drogas antiepilépticas) em pacientes de 6 anos de idade ou mais com epilepsia idiopática generalizada com crises tônico-clônicas primárias generalizadas (PGTC) foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, conduzido em 50 centros de 8 países. Pacientes elegíveis com uma dose estável de 1 ou 2 FAEs que vivenciaram pelo menos 3 crises PGTC durante o período basal combinado (pelo menos uma convulsão PGTC durante 4 semanas antes do período basal prospectivo e pelo menos uma crise PGTC durante as 4 semanas do período basal prospectivo) foram randomizados para Levetiracetam ou para placebo. O período basal combinado de 8 semanas é referido como “linha basal” no restante desta seção.

A população incluída foi de 164 pacientes (Levetiracetam = 80, placebo = 84) com epilepsia idiopática generalizada (predominantemente epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia ausência juvenil, epilepsia ausência infantil ou crises generalizadas tônico-clônicas ao despertar). Cada uma dessas síndromes de epilepsia idiopática generalizada foi bem representada nesta população de pacientes. Os pacientes foram titulados por 4 semanas com uma dose alvo de 3000 mg/dia para adultos ou uma dose alvo pediátrica de 60 mg/kg/dia e tratados com uma dose estável de 3000 mg/dia (ou 60 mg/kg/dia para crianças) por 20 semanas (período de avaliação). A droga de estudo foi administrada em duas doses igualmente divididas/dia.

O desfecho primário de eficácia foi a redução percentual a partir do basal na frequência das crises PGTC semanais para os grupos de tratamento com Levetiracetam e placebo durante o período de tratamento (titulação + período de avaliação). Houve uma diminuição estatisticamente significativa a partir do basal da frequência de PGTC nos pacientes tratados com Levetiracetam em comparação aos pacientes tratados com placebo. A significância estatística versus placebo indica um valor p de <0,05.

Tabela 6: Redução percentual média na frequência de crises PGTC por semana:

-	Placebo (n=84)	Levetiracetam (n=78)
Efeito do tratamento na redução percentual da frequência de crises PGTC	-	28,3%*

* P=0,004.

A porcentagem de pacientes (eixo y) que alcançaram uma redução maior ou igual a 50% nas taxas de crises semanais a partir do basal na frequência de crises PGTC durante todo o período de tratamento randomizado (titulação + período de avaliação) nos dois grupos de tratamento (eixo x) é apresentada na figura 6:

*Estatisticamente significante versus placebo.

Com a continuidade do tratamento a longo prazo, 47,4% dos pacientes ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos 6 meses e 31,5% ficaram livres das crises tônico-clônicas por pelo menos 1 ano.

Referências:

Clinical study report N01061: A multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, positive controlled trial comparing the efficacy and safety of levetiracetam (1000 to 3000 mg/day oral b.i.d.) to carbamazepine (400 to 1200 mg/day oral b.i.d.), used as monotherapy for up to a maximum of 121 weeks in subjects (≥ 16 years) newly or recently diagnosed as suffering from epilepsy, and experiencing partial or generalized tonic-clonic seizures.
Clinical study report N132: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (500 and 1500 mg b.i.d., tablets) add-on treatment in epileptic patients with partial onset seizures: a 38- week double-blind placebo-controlled parallel multicentre trial.
Clinical study report N051: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (500 and 1000 mg b.i.d., tablets) add-on treatment in refractory epileptic patients with partial onset seizures : a 32-week double-blind placebo-controlled crossover multicenter trial.
Clinical study report N138: Evaluation of the efficacy and tolerability of ucb L059 (1500 mg b.i.d., 500 mg tablets) monotherapy in epileptic patients with complex partial onset seizures, having experienced improved seizure control under add-on treatment.
Clinical study report N159: Evaluation of The Efficacy and Tolerability of Levetiracetam Add-On Treatment in Refractory Pediatric Patients With Partial Onset Seizures: A 28-Week Double- Blind, Placebo-Controlled Multi-Center Trial (4 years to <16 years)
Clinical study report N166 :A double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of levetiracetam (LEV) (oral tablets of 500 mg b.i.d.), at a dose of 3000 mg/day as adjunctive treatment in adolescents (≥ 12 years) and adults (≤ 65 years) suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures.
Clinical study report N01057: A double-blind, multicenter, randomized, placebocontrolled study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive treatment with 3000 mg/day (pediatric target dose of 60 mg/kg/day) oral levetiracetam (LEV) (166, 250, and 500 mg tablets), in adult and pediatric subjects (4-65 years) suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Levetiracetam, é um derivado da pirrolidona (enantiômero-S de α-etil-2-oxo1-pirrolidina acetamida), quimicamente não relacionada com substâncias ativas antiepilépticas existentes. 

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do Levetiracetam ainda não é elucidado completamente, mas parece ser diferente dos mecanismos antiepilépticos já existentes. Experiências in vitro e in vivo sugerem que o Levetiracetam não altera as características básicas da célula nem a neurotransmissão normal. Estudos in vitro mostram que o Levetiracetam afeta os níveis de Ca²⁺ intraneuronais, pela inibição parcial das correntes de Ca²⁺ das reservas intraneuronais. Adicionalmente, reverte parcialmente as reduções nas correntes de entrada do GABA e da glicina, induzidas pelo zinco e pelas βcarbolinas. Além disto, em estudos in vitro demonstrou-se que o Levetiracetam se liga a um local específico no tecido cerebral dos roedores. Este local de ligação é a proteína 2A da vesícula sináptica, que se pensa estar envolvida na fusão das vesículas e na exocitose dos neurotransmissores.

O Levetiracetam e análogos relacionados mostram uma ordem de grandeza de afinidade para a ligação com proteína 2A da vesícula sináptica, que se correlaciona com a potência da sua proteção anticonvulsivante, no modelo audiogênico de epilepsia em camundongo. Este resultado sugere que a interação entre o Levetiracetam e a proteína 2A da vesícula sináptica parece contribuir para o mecanismo de ação antiepiléptica do fármaco. 

Efeitos farmacodinâmicos

Levetiracetam induz proteção contra a crise em um grande número de modelos animais de crises parciais e primárias generalizadas sem apresentar um efeito pró-convulsivante. O metabólito primário é inativo. No homem, uma atividade em ambas as condições de epilepsia parcial e generalizada (descarga epileptiforme/resposta fotoparoxística) confirmou o perfil farmacológico pré-clínico de largo espectro. 

Propriedades farmacocinéticas

O Levetiracetam é um composto altamente solúvel e permeável. O perfil farmacocinético é linear com uma baixa variabilidade intra e inter-individual. Não há alteração da depuração após administração repetida. Não há evidência de qualquer variabilidade relevante relacionada com o sexo, raça ou ritmo circadiano. O perfil farmacocinético é comparável em voluntários saudáveis e em pacientes com epilepsia. 

Devido à sua absorção completa e linear, os níveis plasmáticos podem ser deduzidos a partir da dose oral de Levetiracetam expressa em mg/kg de peso corporal. Deste modo, não é necessária a monitorização dos níveis plasmáticos de Levetiracetam. 

Foi demonstrada uma correlação significativa entre as concentrações na saliva e no plasma, em adultos e crianças (a relação entre concentrações na saliva/plasma variou de 1 a 1,7 para a formulação dos comprimidos orais e 4 horas após administração para a formulação da solução oral). 

Absorção

O Levetiracetam é rapidamente absorvido após administração por via oral. A biodisponibilidade oral absoluta é próxima a 100%. 

Os picos das concentrações plasmáticas (C_máx) são atingidos 1,3 horas após a administração. O estado de equilíbrio é atingido 2 dias após um esquema de administração de duas vezes por dia. Os picos das concentrações (C_máx) são habitualmente de 31 e 43 µg/mL, após uma dose única de 1000 mg e de uma dose repetida de 1000 mg duas vezes por dia, respectivamente.

A extensão de absorção é independente da dose e não é alterada pelos alimentos. 

Distribuição

Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos em humanos. 

Nem o Levetiracetam, nem o metabólito primário se ligam significativamente às proteínas plasmáticas (<10%). 

O volume de distribuição do Levetiracetam é aproximadamente de 0,5 a 0,7 L/kg, um valor próximo do volume de água corporal total.

Biotransformação

O Levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos. A principal via metabólica (24% da dose) é uma hidrólise enzimática do grupo acetamida. A produção do metabólito primário, ucb L057, não é suportado pelas isoformas do citocromo hepático P450. A hidrólise do grupo acetamida foi determinável em um vasto número de tecidos incluindo as células sanguíneas. O metabólito ucb L057 é farmacologicamente inativo. 

Dois metabólitos menores também foram identificados. Um deles foi obtido por hidroxilação do anel pirrolidona (1,6% da dose) e o outro pela abertura do anel pirrolidona (0,9% da dose). Outros componentes não identificados foram responsáveis por apenas 0,6% da dose. 

Não foi evidenciada qualquer interconversão enantiomérica in vivo para o Levetiracetam ou para o seu metabólito primário.

O Levetiracetam e seu metabólito primário tem mostrado, in vitro, não inibir as isoformas principais do citocromo hepático humano P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2D6, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), a glucuronil transferase (UGT1A1 e UGT1A6) e as atividades da epóxido-hidroxilase. Além disso, o Levetiracetam não afeta a glucuronidação in vitro do ácido valpróico.

Em hepatócitos humanos em cultura, o Levetiracetam teve efeito mínimo ou ausência de efeito sobre a conjugação do etinilestradiol ou CYP1A½. O Levetiracetam provocou indução moderada sobre CYP2B6 e CYP3A4 em altas concentrações (680 µg/mL), porém, em concentrações aproximadas do C_máx seguindo-se duas doses diárias de 1500 mg, os efeitos não foram considerados biologicamente relevantes. Deste modo, a interação de Levetiracetam com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável.

Eliminação

A meia-vida plasmática em adultos foi 7 ±1 hora e não se alterou com a dose, a via de administração ou com a administração repetida. A depuração corporal total média foi 0,96 mL/min/kg. 

A principal via de excreção é a via urinária, sendo responsável por 95% da dose (aproximadamente 93% da dose foi excretada no intervalo de 48 horas). A excreção via fecal foi responsável por apenas 0,3% da dose. 

A excreção urinária cumulativa do Levetiracetam e do seu metabólito primário foi responsável por 66% e 24% da dose, respectivamente durante as primeiras 48 horas. 

A depuração renal do Levetiracetam e do ubc L057 é de 0,6 e 4,2 mL/min/kg, respectivamente, indicando que o Levetiracetam é excretado por filtração glomerular com subsequente reabsorção tubular e que o metabólito primário é igualmente excretado por secreção tubular ativa, em adição à filtração glomerular. A eliminação do Levetiracetam está correlacionada com a depuração da creatinina. 

Idosos

Nos idosos, a meia-vida é aumentada em cerca de 40% (10 a 11 horas). Isto está relacionado com a diminuição da função renal nestes indivíduos.

População pediátrica

Crianças (4 aos 12 anos):

Após uma administração oral de dose única (20 mg/dia) a crianças epiléticas, a meia-vida do Levetiracetam foi de 6 horas. A depuração corporal aparente foi de 1,43 mL/min/kg. 

Após uma administração de doses orais repetidas (20 a 60 mg/dia) a crianças epiléticas (4 a 12 anos), o Levetiracetam foi rapidamente absorvido. O pico da concentração plasmática foi observado 0,5 a 1 hora após a administração.

Foram observados aumentos lineares e proporcionais à dose para o pico da concentração plasmática e para a área sob a curva. A meia-vida de eliminação foi de, aproximadamente, 5 horas. A depuração corporal aparente foi de 1,1 mL/min/kg. 

Na análise farmacocinética populacional efetuada em pacientes com idades entre 1 mês e 16 anos após administração oral, o peso corporal teve uma correlação significativa com a depuração aparente (a depuração aumentou com o aumento do peso corporal) e com o volume de distribuição aparente. A idade também teve influência em ambos os parâmetros. Este efeito foi mais pronunciado nas crianças mais novas, diminuindo com o aumento da idade, até se tornar negligenciável por volta dos 4 anos de idade. 

Nas análises farmacocinéticas populacionais verificou-se um aumento de cerca de 20% na depuração aparente do Levetiracetam quando este foi coadministrado com fármaco antiepiléptico (FAE) indutor enzimático.

Exclusivo Solução Oral:

Bebês e crianças (1 mês aos 4 anos)

Após uma administração oral de dose única (20 mg/dia) de uma solução oral a 100 mg/mL a crianças epiléticas (1 mês a 4 anos), o Levetiracetam foi rapidamente absorvido e os picos das concentrações plasmáticas foram observados aproximadamente 1 hora após a administração. Os resultados farmacocinéticos indicam que a meia-vida foi mais curta (5,3 h) que nos adultos (7,2 h) e a depuração aparente foi mais rápida (1,5 mL/min/kg) que nos adultos (0,96 mL/kg/min).

Na análise farmacocinética populacional efetuada em doentes com idades entre 1 mês e 16 anos, após administração oral o peso corporal teve uma correlação significativa com a depuração aparente (a depuração aumentou com o aumento do peso corporal) e com o volume de distribuição aparente. A idade também teve influência em ambos os parâmetros. Este efeito foi mais pronunciado nas crianças mais novas, diminuindo com o aumento da idade, até se tornar negligenciável por volta dos 4 anos de idade.

Nas análises farmacocinéticas populacionais verificou-se um aumento de cerca de 20% na depuração aparente do Levetiracetam quando este foi coadministrado com fármaco antiepiléptico (AE) indutor enzimático.

Comprometimento renal

A depuração corporal aparente de Levetiracetam e do seu metabólito primário está correlacionada com a depuração da creatinina. Recomenda-se, além disso, o ajuste da dose diária de manutenção de Levetiracetam, com base na depuração de creatinina em pacientes com comprometimento renal moderado e grave.

Nos indivíduos adultos em fase anúrica terminal, a meia-vida foi aproximadamente 25 e 3,1 horas, durante períodos inter-diálise e intra-diálise, respectivamente. 

A remoção fracional do Levetiracetam foi de 51%, durante uma sessão comum de dialálise de 4 horas. 

Comprometimento hepático

Em indivíduos com comprometimento hepático leve (Child-Pugh A) e moderado (Child-Pugh B), a farmacocinética de Levetiracetam permaneceu inalterada. Na maioria dos indivíduos com comprometimento hepático grave (Child-Pugh C), a depuração corpórea total foi de 50% comparado a pacientes normais, mas a diminuição da depuração renal foi responsável pela maior parte da diminuição.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Exclusivo Solução oral: Após aberto, válido por 5 meses e 16 dias.

Características físicas e organolépticas

Comprimido

• Etira 500 mg são comprimidos revestidos amarelos, oblongos, biconvexos e com vinco em ambas as faces.
• Etira 1000 mg são comprimidos revestidos brancos, oblongos, biconvexos e lisos em ambas as faces.

Solução oral

• Solução límpida, incolor, com odor e sabor de uva.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS
Comprimido	1.0573.0515
Solução oral	1.0573.0526

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP 30.138

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Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo – SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira.

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Guarulhos - SP

Exclusivo Comprimido
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Guarulhos - SP
Ou
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Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.