Exjade 250mg, caixa com 28 comprimidos dispersíveis

Você não deve tomar Exjade^®:

• Se for alérgico (hipersensível) ao deferasirox ou a qualquer um dos outros ingredientes da fórmula;
  • Se você acha que pode ser alérgico, consulte o seu médico para aconselhamento;
• Se tiver problemas graves nos rins;
• Se tiver síndrome mielodisplásica (SMD) em estágio avançado ou câncer avançado.

Se isto se aplica a você, não tome Exjade^® e avise seu médico.

Sempre tome Exjade^® seguindo a orientação de seu médico. Se tiver qualquer dúvida consulte seu médico ou farmacêutico.

• Jogue o(s) comprimido(s) em um copo de água, ou suco de laranja ou maça (100 – 200 mL);
  
• Agite até que o comprimido(s) esteja completamente dissolvido. O líquido dentro do copo ficará turvo;
  
• Beba todo o conteúdo do copo. Então, adicione um pouco de água ou suco no resíduo que restou no copo e beba também.
  

Não dissolva os comprimidos em bebidas gaseificadas ou leite.

Não mastigue, parta ou esmague os comprimidos.

Não engula os comprimidos inteiros.

Quando tomar Exjade^®

• Tome Exjade^® uma vez ao dia, todos os dias, aproximadamente no mesmo horário;
• Tome os comprimidos com o estômago vazio;
• Então espere pelo menos 30 minutos antes de ingerir qualquer alimento.

Tomar Exjade^® no mesmo horário todos os dias irá ajudá-lo a lembrar quando tomar seus comprimidos.

Quanto tomar de Exjade^®

A dose de Exjade^® está relacionada ao peso corpóreo para todos os pacientes. Seu médico irá calcular e informar quantos comprimidos você deve tomar por dia.

A dose diária normal de Exjade^® no início do tratamento é de 20 mg por quilo de peso corpóreo.

Uma dose inicial maior ou menor pode ser recomendada por seu médico baseada nas necessidades individuais do tratamento.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá aumentar ou diminuir a dose.

A dose diária máxima recomendada é de 40 mg por quilo de peso corpóreo.

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Exjade^® pode ser usado por pessoas com 65 anos de idade ou mais com a mesma dose para outros adultos.

Pacientes idosos podem ter mais eventos adversos do que pacientes mais jovens. Eles devem ser monitorados cautelosamente para reações adversas que podem requerer o ajuste de dose.

Crianças e adolescentes (com 2 a 17 anos de idade)

Exjade^® pode ser usado em adolescentes e crianças com 2 anos de idade ou mais. O médico deverá ajustar a dose de acordo com o crescimento do paciente.

Por quanto tempo devo tomar Exjade^®

Continue tomando Exjade^® todos os dias durante todo o período que o seu médico indicar. Este é um tratamento a longo prazo, durando, possivelmente, meses ou anos. Seu médico irá monitorar regularmente suas condições para verificar se o tratamento está fazendo o efeito desejado.

Se você parar de tomar Exjade^®

Não pare de tomar Exjade^® a menos que seu médico solicite. Se você parar de tomar Exjade^®, o excesso de ferro não será mais removido de seu organismo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a no dia e assim que você se lembrar. Tome a próxima dose como de costume. Não tome uma dose dobrada no dia seguinte para completar os comprimidos que faltaram.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Elas podem diferir das informações gerais desta bula.

Se alguns destes casos se aplicar a você, avise seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar Exjade^®:

• Se você tem problema no fígado ou nos rins;
• Se você estiver tomando ou tenha recentemente tomado analgésicos, anti-inflamatórios ou bisfosfonatos orais;
• Se você estiver tomando ou tenha recentemente tomado anticoagulantes;
• Se você teve um resultado de nível baixo de plaquetas ou glóbulos brancos no seu exame de sangue;

Avise seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde imediatamente se você apresentar algum destes sintomas durante o tratamento com Exjade^®:

• Se você vomitar sangue e/ou tiver fezes escuras;
• Se você tiver azia frequente ou dor abdominal (úlceras) particularmente após comer ou tomar Exjade^®;
• Se você observar uma diminuição importante na quantidade de urina (sinal de problema nos rins);
• Se você tiver uma erupção cutânea grave ou dificuldade de respirar e tontura ou inchaço, principalmente da face e da garganta (sinais de reação alérgica grave);
• Se você sentir uma combinação de qualquer um dos seguintes sintomas: erupção cutânea, vermelhidão da pele, surgimento de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele, febre alta, sintomas de gripe e gânglios linfáticos aumentados (sinais de reações graves de pele);
• Se você sentir uma combinação de sonolência, dor abdominal no lado direito superior, notar amarelamento da pele ou olhos ou piora deste sinal (amarelamento da pele ou olhos) e urina escura (sinais de problemas hepáticos);
• Se você tiver problemas de visão e audição.

Monitorando seu tratamento com Exjade^®

Seu médico deverá solicitar exames regulares (de sangue, urina ou Ressonância Magnética) antes e durante o tratamento para monitorar a quantidade de ferro em seu organismo. Este monitoramento poderá ser feito pela determinação do nível de ferritina, teor de ferro hepático e/ou cardíaco, avaliando assim, se o Exjade^® está funcionando adequadamente.

Os exames irão monitorar também sua função renal (nível sanguíneo de creatinina, presença de proteína na urina) e a função do fígado (nível sanguíneo de transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina). Seu médico levará estes exames em consideração na decisão da dose mais apropriada de Exjade^® para você.

Sua visão e audição serão testadas antes de iniciar o tratamento com Exjade^® e anualmente durante o tratamento, como medida de precaução.

Se você tem dúvidas sobre como Exjade^® funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou um profissional de saúde.

Importante informação sobre alguns componentes de Exjade^®

Exjade^® contem lactose (açúcar do leite). Se você tem intolerância grave à lactose informe ao seu médico antes de usar Exjade^®.

Gravidez

O efeito de Exjade^® na fertilidade humana não é conhecido.

O uso de Exjade^® não é recomendado durante a gravidez, a menos que claramente necessário. Se você estiver grávida ou acha que pode estar, avise seu médico antes de tomar Exjade^®. Seu médico irá discutir com você se você poderá tomar Exjade^® durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Exjade^®. Avise seu médico se você estiver amamentando.

Mulheres com potencial reprodutivo

Exjade^® pode diminuir o efeito dos contraceptivos orais ou adesivos, portanto você pode ter risco de engravidar se estiver usando contraceptivos orais ou adesivos. Você deve utilizar um contraceptivo adicional ou de outro tipo.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Se você se sentir tonto após tomar Exjade^®, não dirija ou opere máquinas até se sentir normal novamente.

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Exjade^® podem apresentar reações adversas, porém nem todos as apresentam.

Pare de tomar Exjade^® e procure ajuda médica imediatamente se você ou sua criança apresentar algum dos seguintes sintomas:

Sintomas que podem ser sinais de uma reação alérgica:

• Dificuldade de respirar ou engolir;
• Inchaço na face, lábios, língua ou garganta;
• Coceira de pele severa, com erupção cutânea vermelha ou protuberâncias.

Algumas reações adversas que podem ser sérias

Se você apresentar alguma destas reações adversas, pare de tomar o medicamento e avise seu médico imediatamente.

Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Vomitar sangue e/ou apresentar fezes escuras;
• Azia frequente, dor abdominal ou estomacal particularmente após comer ou tomar Exjade^® (sinais de úlcera);
• Se você observar uma diminuição importante na quantidade de urina (sinal de problema nos rins);
• Combinação de sonolência, dor abdominal no lado direito superior, notar amarelamento da pele ou dos olhos ou piora deste sinal (amarelamento da pele ou dos olhos) e urina escura (sinais de problemas hepáticos);
• Perda parcial da visão;
• Dor súbita nas costas ou dor no lado direito do abdome (sinais de cálculos biliares);
• Dor de estômago superior grave (pancreatite).

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reações cutâneas graves que podem incluir: erupção cutânea, vermelhidão da pele, inchaço nos lábios, olhos ou boca, escamação da pele, febre alta, sintomas de gripe e gânglios linfáticos aumentados (sinais de reações graves de pele).

Frequência Desconhecida

• Fissura no estômago ou na parede intestinal, que pode ser dolorosa e provocar náuseas.

Outras possíveis Reações Adversas

Outras reações adversas incluem as listadas a seguir. Se alguma destas reações se agravarem, contate seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Teste sanguíneo do rim anormal (aumento de creatinina).

Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais, tais como náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, distensão abdominal, constipação, indigestão;
• Erupção cutânea (rash);
• Dor de cabeça;
• Teste sanguíneo hepático anormal (aumento de transaminase);
• Coceira;
• Proteína na urina.

Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tontura;
• Febre;
• Visão “borrada” ou turva;
• Distúrbios na audição;
• Dor de garganta;
• Inchaço de braços e pernas;
• Mudança na cor da pele;
• Ansiedade;
• Distúrbios do sono;
• Cansaço.

Frequência desconhecida (frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Queda de cabelo;
• Diminuição do número de células envolvidas na coagulação do sangue (trombocitopenia), no número de glóbulos vermelhos (anemia agravada) e no número de glóbulos brancos (neutropenia).

Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula, informe seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos para suspensão 125 mg, 250 mg e 500 mg

Embalagens contendo 28 comprimidos para suspensão.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de idade.

Cada comprimido para suspensão de 125 mg contém:

125 mg de deferasirox.

Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Cada comprimido para suspensão de 250 mg contém:

250 mg de deferasirox.

Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Cada comprimido para suspensão de 500 mg contém:

500 mg de deferasirox.

Excipientes: lactose monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio.

Se você tomou mais Exjade^® do que recomendado, ou se alguém tomou seus comprimidos acidentalmente, procure imediatamente seu médico ou hospital. Você deve mostrar ao médico a embalagem dos comprimidos ingeridos. Um tratamento médico urgente pode ser necessário. Você pode sentir efeitos como dor abdominal, diarreia, náusea e vômito, e problemas renais ou hepáticos que podem ser sérios.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Os antiácidos (medicamentos usados para tratar azia ou queimação) contendo alumínio não devem ser tomados no mesmo horário do dia com Exjade^®.

Informe seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles que não tenham sido prescritos por seu médico.

Isto inclui, em particular:

• Midazolam (usado para aliviar a ansiedade e/ou problemas para dormir).
• Ciclosporina (medicação usada em transplantes para prevenir rejeição do enxerto ou para outras condições, como artrite reumatoide ou dermatite atópica).
• Sinvastatina (medicação usada para diminuir o colesterol).
• Contraceptivos hormonais (medicação usada para evitar a gravidez).
• Certos analgésicos ou anti-inflamatórios (como aspirina, ibuprofeno, corticosteroides).
• Bisfosfonatos orais (medicação usada para tratar osteoporose).
• Anticoagulantes (medicação usada para prevenir ou tratar trombose).
• Repaglinida (medicação usada para tratar diabetes).
• Rifampicina (medicação usada para tratar tuberculose).
• Fenitoína, fenobarbital (medicação usada para tratar epilepsia).
• Ritonavir (medicação usada para tratar infecção por HIV).
• Paclitaxel (medicação usada para tratar câncer).
• Teofilina (medicação usada para tratar doenças respiratórias como a asma).
• Bussulfano (tratamento usado antes do transplante de medula óssea).

Seu médico poderá verificar o nível de alguns destes medicamentos no seu sangue. Seu médico irá considerar esses exames para decidir a dose mais adequada desses medicamentos para você.

Interações com alimentos e bebidas

Exjade^® deve ser tomado com estômago vazio pelo menos 30 minutos antes da refeição, preferencialmente no mesmo horário todos os dias.

Não dissolver os comprimidos em bebidas gaseificadas ou leite.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

A biodisponibilidade do deferasirox comprimidos para suspensão foi aumentada para uma extensão variável quando tomada ao longo da refeição. Embora a biodisponibilidade tenha sido quase dobrada quando Deferasirox foi ingerido com refeições contendo alto teor de gordura, este aumento também variou de forma importante com outros teores de gordura e horários de ingestão de Deferasirox com relação às refeições. Como nos estudos pivotais, Deferasirox foi administrado em pacientes com estômago vazio, recomenda-se que Deferasirox deva ser tomado com o estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes da refeição, e de preferência no mesmo horário todos os dias.

Resultados de Eficácia

---

Um estudo de fase III controlado, aberto e randomizado com comparador ativo para comparar Deferasirox e Desferal® (desferroxamina) foi conduzido em pacientes com beta-talassemia e hemossiderose transfusional. Pacientes com idade maior ou igual a 2 anos foram randomizados à razão de 1:1 para receber Deferasirox oral nas doses iniciais de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg uma vez ao dia ou Desferal® (desferroxamina) subcutâneo nas doses iniciais de 20 a 60 mg/kg por pelo menos 5 dias por semana, baseados na concentração de ferro hepático (CHF) inicial (2 a 3, > 3 a 7, > 7 a 14 e > 14 mg de Fe/g de peso seco). Foi permitido que pacientes randomizados para desferroxamina que tiveram valores de CHF < 7 mg de Fe/g de peso seco continuassem em sua dose prévia de desferroxamina, mesmo que a dose fosse maior do que aquela estabelecida no protocolo.

A CHF foi avaliada no início da terapia e após 12 meses por biopsia hepática ou não invasivamente por susceptometria biomagnética. A taxa de sucesso, o desfecho primário de eficácia, foi definido com uma redução na CHF de > 3 mg de Fe/g de peso seco para valores iniciais > 10 mg de Fe/g de peso seco, redução de valores iniciais entre 7 e < 10 para < 7 mg de Fe/g de peso seco, ou manutenção ou redução para valores iniciais de < 7 mg de Fe/g de peso seco. Deferasirox seria declarado como não inferior à desferroxamina se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% (two-sided) da diferença nas taxas de sucesso fosse acima de -15%.

No total, 586 pacientes foram randomizados. As características demográficas foram bem balanceadas. Entre os pacientes, 51% tinham < 16 anos de idade. As taxas globais de sucesso foram de 52,9% para Deferasirox e 66,4% para desferroxamina com uma diferença de -13,5 nas taxas de sucesso e um IC de 95% de [-21,6 a -5,4]. A não inferioridade à desferroxamina não foi atingida porque o limite inferior do IC foi abaixo de -15%. Isto foi atribuído ao desequilíbrio da dose estabelecida no protocolo em relação à dose real nas duas coortes de doses mais baixas do braço da desferroxamina (Tabela 1). No entanto, a não inferioridade foi demonstrada no grupo de pacientes com níveis iniciais de CHF > 7 mg de Fe/g de peso seco que foram alocados para grupos de doses maiores (doses de Deferasirox de 20 ou 30 mg/kg e doses de desferroxamina > 35 mg/kg). As taxas de sucesso com Deferasirox e desferroxamina foram de 58,6% e 58,9%, respectivamente, e o limite inferior do IC de 95% (-10,2%) foi acima do limite de não inferioridade de -15%.

Em pacientes com CHF > 7 mg de Fe/g de peso seco que foram tratados com Deferasirox 20 a 30 mg/kg por dia foi observada uma redução estatisticamente significativa na CHF inicial (-5,3 ± 8,0 mg de Fe/g de peso seco, p < 0,001, teste t) que não foi estatisticamente diferente da desferroxamina (-4,3 ± 5,8 mg de Fe/g de peso seco, p = 0,367). Os efeitos doses-dependentes na ferritina sérica e na razão de ferro excretado/recebido nas doses de Deferasirox de 5 a 30 mg/kg também foram observados (Tabela 1).

Tabela 1 - Razão de ferro excretado/recebido e mudança nos níveis de ferritina sérica no início e com 1 ano de tratamento no estudo de eficácia primária

Dose recomendada no protocolo (mg/kg/dia)		Dose média real prescrita (mg/kg/dia)		Proporção de ferro excretado/recebido		Níveis de ferritina sérica (µg/L). Mudança média a partir da inicial ± SD
Deferasirox	Desferroxamina	Deferasirox	Desferroxamina	Média Deferasirox ± SD (n)	Média Desferroxamina ± SD (n)	Média Deferasirox ± SD (n)	Média Desferroxamina ± SD (n)
5	20 - 30	6,2 ± 1,6	33,9 ± 9,9	0,58 ± 0,328 (15)	0,95 ± 0,101 (13)	+1189 ± 700 (15)	+211 ± 459 (13)
10	25 - 35	10,2 ± 1,2	36,7 ± 9,2	0,67 ± 0,365 (68)	0,98 ± 0,217 (75)	+833 ± 817 (73)	+32 ± 585 (77)
20	35 - 50	19,4 ± 1,7	42,4 ± 6,6	1,02 ± 0,398 (77)	1,13 ± 0,241 (87)	-36 ± 721 (80)	-364 ± 614 (89)
30	> 50	28,2 ± 3,5	51,6 ± 5,8	1,67 ± 0,716 (108)	1,44 ± 0,596 (98)	-926 ± 1416 (115)	-1003 ± 1428 (101)

Um segundo estudo de fase II, aberto e não comparativo, de eficácia e segurança de Deferasirox administrado por um ano para pacientes com anemias crônicas e hemossiderose transfusional não tratáveis com desferroxamina também foi conduzido. Os pacientes receberam 5, 10, 20 ou 30 mg/kg por dia de Deferasirox baseados na CHF inicial. O objetivo principal foi demonstrar uma taxa de sucesso significativamente maior do que 50% com Deferasirox.

Um total de 184 pacientes foram tratados neste estudo: 85 pacientes com beta-talassemia e 99 pacientes com outras anemias congênitas ou adquiridas (síndromes mielodisplásicas, n = 47; síndrome de Blackfan-Diamond, n = 30; outras, n = 22). Entre os pacientes, 19% tinham < 16 anos e 16% tinham > 65. Trinta e sete pacientes não receberam terapia prévia de quelação. Na população total, a taxa de sucesso (50,5%) não foi estatisticamente maior do que 50%. Isto foi atribuído ao fato que as doses de 5 e 10 mg/kg foram insuficientes para a taxa de ferro que estava sendo recebido por transfusões sanguíneas. No entanto, em pacientes com CHF > 7 mg de Fe/g de peso seco para os quais a CHF inicial e ao final do estudo estavam disponíveis e que receberam Deferasirox 20 a 30 mg/kg por dia, a taxa de sucesso foi 58,5% [p = 0,022 (50,3; 66,6)] e houve uma redução estatisticamente significativa na CHF absoluta do início ao final do estudo (- 5,5 ± 7,4 mg de Fe/g de peso seco, p < 0,001, teste t). Houve também um efeito dose-dependente na ferritina sérica e na razão de ferro excretado/recebido nas doses de 5 a 30 mg/kg por dia.

Um terceiro estudo foi conduzido em pacientes com doença falciforme e hemossiderose transfusional. Este estudo foi um estudo de fase II, aberto, randomizado, de segurança e eficácia de Deferasirox comparado à desferroxamina, administrados por um ano. Os pacientes foram randomizados para Deferasirox nas doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg por dia ou desferroxamina subcutânea nas doses de 20 a 60 mg/kg por dia por 5 dias por semana de acordo com a CHF inicial.

Um total de 195 pacientes foram tratados no estudo:

• 132 com Deferasirox e 63 com desferroxamina. 44% dos pacientes tinham < 16 anos e 91% eram negros. No final do estudo, a mudança média na CHF na população per protocolo-1 (PP1), que consistiu de pacientes que tiveram pelo menos uma avaliação de CHF após o início do estudo, foi -1,3 mg de Fe/g de peso seco para pacientes recebendo Deferasirox (n = 113) e -0,7 mg de Fe/g de peso seco para pacientes recebendo desferroxamina (n = 54).

Um subestudo cardíaco foi conduzido como parte de um estudo de fase IV. O subestudo cardíaco foi de um ano, de braço único, aberto e prospectivo, e incluíram duas coortes de pacientes beta-talassêmicos com sobrecarga de ferro grave com valores de fração de ejeção de ventrículo esquerdo (LVEF) > 56%. Foram estudados 114 pacientes com valores iniciais de T2* > 5 a < 20 ms, indicando siderose miocárdica (coorte de tratamento) e 78 pacientes com T2*cardíaco > 20 ms, indicando depósito de ferro cardíaco sem significância clínica (coorte de prevenção). Na coorte de tratamento, a dose inicial de deferasirox foi 30 mg/kg/dia, com escalonamento até o máximo de 40 mg/kg/dia. Na coorte de prevenção, a dose inicial foi 20-30 mg/kg/dia, com escalonamento até o máximo de 40 mg/kg/dia. O objetivo principal do subestudo cardíaco foi a mudança no T2* em um ano. Na coorte de tratamento, o T2* (média geométrica ± coeficiente de variação) aumentou significativamente do valor inicial de 11,2 ms ± 40,5% para 12,9 ms ± 49,5%, representando uma melhora significativa de 16% (p < 0,0001). Na coorte de tratamento, foi observada melhora no T2* em 69,5% dos pacientes e estabilização de T2* em 14,3% dos pacientes. A LVEF permaneceu estável e dentro da variação normal: 67,4 ± 5,7% a 67,1 ± 6,0%. Na coorte de prevenção, o T2* cardíaco permaneceu dentro da faixa normal e não mudou do valor inicial de 32,0 ms ± 25,6% a 32,5 ms ± 25,1% (+2%; p = 0,565), indicando que o tratamento diário com deferasirox pode prevenir sobrecarga de ferro cardíaca em pacientes com beta-talassemia com história de exposição transfusional alta e regular, e com transfusões em andamento.

Pacientes na coorte de tratamento do estudo de 1 ano tiveram a opção de participar em duas extensões de 1 ano. Durante o período de 3 anos de tratamento, houve melhora estatisticamente significativa (p < 0,0001), progressiva e clinicamente relevante na média geométrica do T2* cardíaco a partir do inicial no geral, no subgrupo com sobrecarga de ferro grave, o qual está associado a alto risco de insuficiência cardíaca (T2* > 5 a < 10 ms), e no subgrupo com sobrecarga de ferro leve a moderada (T2* 10 a < 20 ms) (Tabela 2). Usando a taxa da média geométrica, o aumento de T2* foi de 43% acima do inicial em todos os pacientes, 37% acima do inicial no subgrupo de T2* > 5 a < 10 ms, e 46% acima do inicial no subgrupo de T2* 10 a < 20 ms). O tratamento contínuo com Deferasirox por até 3 anos em doses > 30 mg/kg/dia reduziu efetivamente o ferro cardíaco em pacientes com talassemia maior com siderose miocárdica, como mostrado pelo número de pacientes que tiveram seus T2* normalizados ou melhorados a uma categoria associada a menor risco de insuficiência cardíaca (Tabela 3).

Tabela 2 – Média Geométrica de T2* (ms) no início e no final dos anos 1, 2 e 3

Subgrupo inicial de T2* cardíaco	Início (Ano 0)	Fim do estudo inicial (Ano 1)	Fim da E1 (Ano 2)	Fim da E2 (Ano 3)
Geral	11,20 (n = 105)	1312,9 (n = 105) (p < 0,0001)	14,79 (n = 95) (p < 0,0001)	17,12 (n = 68) (p < 0,0001)
T2* > 5 a < 10 ms	7,39 (n = 41)	8,15 (n = 41)	8,71 (n = 35)	10,53 (n = 24)
T2* 10 a < 20 ms	14,62 (n = 64)	17,39 (n = 64)	20,13 (n = 60)	22,32 (n = 44)

E1 = Final da primeira extensão de 1 ano.
E2 = Final da segunda extensão de 1 ano.

Tabela 3 – Tabela de transição do T2* cardíaco inicial até o fim da E2 (ano 3)

Subgrupo inicial de T2* cardíaco	Início n (%)	< 5 ms n (%)	5 - < 10 ms n (%)	10 - < 20 ms n (%)	≥ 20 ms n (%)	Faltantes n (%)
> 5 - < 10 ms (n = 39)	39 (100,0)	1 (2,6)	18 (46,2)	15 (38,5)	1 (2,6)	4 (10,3)
10 - < 20 ms (n = 62)	62 (100,0)	-	4 (6,5)	16 (25,8)	40 (64,5)	2 (3,2)
Todos os pacientes	101 (100,0)	1 (1,0)	22 (21,8)	31 (30,7)	41 (40,6)	6 (5,9)

(n = 101).

Referências Bibliográficas

1. Report CICL670A0107, A randomized, comparative, open-label phase III trial on efficacy and safety of long-term treatment with ICL670 (5 to 40 mg/kg/day) in comparison with deferoxamine (20 to 60 mg/kg/day) in β-thalassemia patients with transfusional hemosiderosis, 5, 5.3.5.1, 5100.
2. Report CICL670A0108, A multi-center, open-label, non-comparative, phase II trial on efficacy and safety of ICL670 (5 - 40 mg/kg/day) given for at least 1 year to patients with chronic anemias and transfusional hemosiderosis unable to be treated with deferoxamine, 5, 5.3.5.2, 2878.
3. Report CICL670A0109 interim report, A randomized, multicenter, open label, phase Il study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and the effects on liver iron concentration of repeated doses of 10 mg/kg/day of ICL670 relative to deferoxamine in sickle cell disease patients with transfusional hemosiderosis, 5, 5.3.5.1, 14165.
4. Report CICL670A0109 – A randomized, multicenter, open label, phase Il study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and the effects on liver iron concentration of repeated doses of 10 mg/kg/day of ICL670 relative to deferoxamine in sickle cell disease patients with transfusional hemosiderosis. 21 Dec 05.
5. Clinical Expert Statement on Deferasirox (deferasirox) - Cardiac Data (cardiac sub-study – CICL670A2409). Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA. 27 Apr 09.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: agente quelante de ferro.
Código ATC: V03AC03.

Mecanismo de ação

O deferasirox é um quelante ativo oral que é altamente seletivo para ferro (III). É um agente tridentado que se liga ao ferro com alta afinidade na proporção 2:1. O deferasirox promove excreção de ferro, principalmente nas fezes. O deferasirox tem uma baixa afinidade por zinco e cobre, não alterando os níveis séricos destes metais.

Farmacodinâmica

Em um estudo de balanço metabólico de ferro em pacientes adultos talassêmicos com sobrecarga de ferro, Deferasirox em doses diárias de 10, 20 e 40 mg/kg induziu média de excreção líquida de 0,119; 0,329 e 0,445 mg de Fe/kg de peso corpóreo por dia, respectivamente.

Deferasirox foi investigado em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais) com sobrecarga crônica de ferro devido à transfusões sanguíneas. As condições clínicas que requeriam transfusão foram beta-talassemia, anemia falciforme e outras anemias congênitas e adquiridas (síndromes mielodisplásticas, síndrome de Blackfan-Diamond, anemia aplástica e outras anemias raras).

O tratamento diário com Deferasirox nas doses de 20 e 30 mg/kg por um ano em pacientes adultos e pediátricos politransfundidos com beta-talassemia levou a reduções em indicadores de ferro corpóreo total; a concentração de ferro hepático foi reduzida em aproximadamente -0,4 e -8,9 mg de Fe/g de tecido hepático (peso seco da biópsia) em média, respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida em aproximadamente -36 e -926 micrograma/L em média, respectivamente. Nestas mesmas doses, as razões de excreção de ferro: consumo de ferro foram de 1,02 (indicando balanço líquido de ferro) e 1,67 (indicando remoção líquida de ferro), respectivamente. Deferasirox induziu respostas similares em pacientes com sobrecarga de ferro devido a outras anemias. Doses diárias de 10 mg/kg por um ano mantiveram os níveis de ferro hepático e de ferritina sérica e induziram o balanço líquido de ferro em pacientes recebendo transfusões eventuais ou transfusão de troca de hemácias. A ferritina sérica avaliada mensalmente refletiu as mudanças na concentração de ferro hepático, indicando que tendências na ferritina sérica podem ser usadas para monitorar a resposta à terapia.

Em pacientes com acúmulo cardíaco de ferro (MRI T2* < 20 ms), o tratamento com Deferasirox mostrou remover o ferro cardíaco, demonstrado por melhora progressiva nos valores de T2* durante 3 anos de observação. Em pacientes sem acúmulo cardíaco, Deferasirox mostrou prevenir o acúmulo cardíaco de ferro de modo clinicamente relevante (manutenção de T2* > 20 ms) durante 1 ano de observação, embora houvesse significante exposição a transfusões sanguíneas.

Farmacocinética

Absorção

O deferasirox é absorvido após administração oral com um tempo mediano para a concentração plasmática máxima (tmáx) de aproximadamente 1,5 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta (AUC) do deferasirox de Deferasiroxcomprimidos é de aproximadamente 70% comparada a uma dose intravenosa. A exposição total (AUC) foi aproximadamente dobrada quando administrado junto com um desjejum gorduroso (conteúdo de gordura > 50% das calorias), e por aproximadamente 50% quando administrado junto com um desjejum convencional. A biodisponibilidade (AUC) do deferasirox foi moderadamente elevada (aproximadamente 13 a 25%) quando administrado 30 minutos antes das refeições com conteúdo normal ou alto de gordura. A exposição total (AUC) do deferasirox após administração dos comprimidos para suspensão em suco de laranja ou maçã foi equivalente à exposição total (AUC) obtida após administração dos comprimidos de deferasirox dispersos na água (razões relativas de AUC foram de 103% e 90%, respectivamente).

Distribuição

O deferasirox tem alta afinidade por proteínas plasmáticas (99%), quase exclusivamente pela albumina sérica, e tem um pequeno volume de distribuição, de aproximadamente 14 L em adultos.

Biotransformação

A glucuronidação é a principal via de metabolização do deferasirox, com subsequente excreção biliar. Parece ocorrer desconjugação de glucuronidatos no intestino e subsequente reabsorção (ciclo entero-hepático). O deferasirox é glucuronizado principalmente por UGT1A1 e, em um menor grau, por UGT1A3. O metabolismo oxidativo via CYP450 parece ter importância menor no metabolismo do deferasirox em humanos (8%). Não foi observada inibição do metabolismo in vitro do deferasirox por hidroxiureia. O deferasirox sofre reciclagem entero-hepática. Em estudo com voluntários sadios, a administração de colestiramina após uma dose única de deferasirox resultou em diminuição de 45% na exposição (AUC) de deferasirox.

Eliminação

O deferasirox e seus metabólitos são excretados principalmente nas fezes (84% da dose). A excreção renal do deferasirox e de seus metabólitos é mínima (8% da dose). A média da meia-vida de eliminação (t1/2) variou de 8 a 16 horas.

Linearidade/não linearidade

A Cmáx e a AUC0-24h do deferasirox aumentam de forma linear com doses abaixo das condições em estado de equilíbrio.

A exposição em múltiplas dosagens aumentou linearmente a Cmáx com um fator de acúmulo de 1,3 a 2,3.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A exposição total em adolescentes (12 a < 17 anos) e crianças (2 a < 12 anos) ao deferasirox após doses únicas ou múltiplas, foi menor do que em pacientes adultos. Em crianças menores de 6 anos, a exposição à droga é aproximadamente 50% menor do que em adultos. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não são esperadas consequências clínicas.

Sexo

Mulheres têm um clearance (depuração) discretamente menor (aproximadamente 17,5%) para deferasirox comparadas aos homens. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não são esperadas consequências clínicas.

Pacientes idosos

A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).

Insuficiência renal e hepática

A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. A AUC média de deferasirox em 6 indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) aumentou 16% em relação àquela encontrada em 6 indivíduos com função hepática normal, enquanto que a AUC média de deferasirox em 6 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) aumentou 76% em relação ao encontrado em 6 indivíduos com função hepática normal. A Cmáx média de deferasirox em indivíduos com disfunção hepática leve ou moderada aumentou 22% em relação ao encontrado em indivíduos com função hepática normal. O impacto da insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) foi avaliado em apenas um indivíduo.

A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por níveis de transaminases hepáticas até 5 vezes o limite superior para a idade.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para pacientes com sobrecarga de ferro, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico. Os principais achados foram toxicidade renal e opacidade do cristalino (catarata). Achados similares foram observados em animais neonatos e jovens. A toxicidade renal é considerada principalmente devido à privação de ferro em animais que não tinham, previamente, sobrecarga de ferro.

Você deve guardar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

• Comprimido de 125 mg: comprimido para suspensão, branco a amarelado, redondo, plano, sem revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face e J125 em outra);
• Comprimido de 250 mg: comprimido para suspensão, branco a amarelado, redondo, plano, sem revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face e J250 em outra);
• Comprimido de 500 mg: comprimido para suspensão, branco a amarelado, redondo, plano, sem revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face e J500 em outra).

Características organolépticas

• Sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0068.1040

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG,
Stein, Suíça
Ou
Sandoz S.R.L,
Targu Mures, Romênia (vide cartucho)

^® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.